Το κεντρικό κτήριο του Μουσείου βρίσκεται στην ανατολική Θεσσαλονίκη στη λεωφόρο Βασιλίσσης Όλγας 68. Πρόκειται για έπαυλη των αρχών του 20αι., γνωστή ως «Έπαυλη Μοδιάνο», καθώς κτίσθηκε για κατοικία της οικογένειας του τραπεζίτη Γιακό Μοδιάνο, αλλά και ως « Παλαιό Κυβερνείο», επειδή υπήρξε έδρα  του εκάστοτε Διοικητή Μακεδονίας και αργότερα του Υπουργού Βορείου Ελλάδος.

Η έπαυλη αποτελεί ένα από τα εναπομείναντα δείγματα μεγαλοαστικής κατοικίας σε εκλεκτικιστικό ύφος, που εύποροι  Θεσσαλονικείς διαφόρων εθνοτήτων - Έλληνες, Εβραίοι, Τούρκοι, Αρμένιοι - κατασκεύαζαν στην περιαστική τότε Θεσσαλονίκη, δηλαδή στην ανατολική επέκταση της πόλης∙ η περιοχή αυτή ονομάστηκε συνοικία των «Πύργων» ή  «Εξοχών» από τις παραθαλάσσιες πυργόσχημες επαύλεις με τις  μεγάλες κατάφυτες αυλές.

Η κατασκευή της πραγματοποιήθηκε γύρω στα  1905-1906 σε σχέδια του αρχιτέκτονα  Ελί Μοδιάνο, ο οποίος πρόσθεσε στο εκλεκτικιστικό της ύφος -κυρίως στα κιγκλιδώματα  και τα μεταλλικά θυρόφυλλα της κεντρικής εισόδου -στοιχεία Art Nouveau, του  νέου καλλιτεχνικού ρεύματος που γνώρισε κατά τη διάρκεια των σπουδών του στο Παρίσι στα τέλη του 19ου αιώνα.

Ως κατοικία των Μοδιάνο το κτήριο χρησιμοποιήθηκε ελάχιστα: το 1913, αμέσως μετά την απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης,  αγοράστηκε από το ελληνικό δημόσιο και παραχωρήθηκε στη βασιλική οικογένεια, κατόπιν στο Γενικό Διοικητή Μακεδονίας, για να ξαναγίνει ανάκτορο για τον Γεώργιο Β΄, ο οποίος πρόσθεσε το  1937 το φυλάκιο στην ανατολική όψη. Το 1947 εγκαθίσταται στο κτήριο η νεοϊδρυθείσα Στρατιωτική  Ιατρική Σχολή, στις αρχές του 1960 η Ιερατική Σχολή και στα τέλη ο Υπουργός Βορείου Ελλάδος ως το 1970, που παραχωρείται στο ιδρυθέν την ίδια χρονιά ως ΝΠΔΔ Λαογραφικό και Εθνολογικό Μουσείο Μακεδονίας.. 

Σήμερα, το κτήριο του  ΛΕΜΜ-Θ, κηρυγμένο ήδη από το 1980 ως διατηρητέο μνημείο μαζί με τον αύλειο χώρο του, στεγάζει τις μόνιμες και περιοδικές εκθέσεις του ιδρύματος, τις αίθουσες εκπαιδευτικών προγραμμάτων, βιβλιοθήκη- αναγνωστήριο, το πωλητήριο και τα γραφεία του προσωπικού.

Ο κήπος του Μουσείου, έκτασης 2500 τ. μ Ο κήπος του Μουσείου, έκτασης 2500 τ.μ., ο μισός σχεδόν της αρχικής ιδιοκτησίας της έπαυλης Μοδιάνο, παραμένει ένας από τούς λίγους μεγάλους αύλειους χώρους της περιαστικής Θεσσαλονίκης των αρχών του 20ου αι. Πρόσφατα εγκρίθηκε από το Υπουργείο Πολιτισμού, στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Πολιτισμός», η  χρηματοδότηση για την  ανάπλαση ολόκληρου του αύλειου χώρου και την ανέγερση μικρού κτηρίου σε ξέφωτο της αυλής, όπου παλαιότερα υπήρχε πρόσκτισμα