ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΟΡΙΣΜΟΣ 1972 Π.Ο.Υ.: Aνεπιθύμητη ενέργεια χαρακτηρίζεται κάθε μεταβολή της νοσολογικής κατάστασης ενός ασθενή, που οφείλεται στη λήψη συνήθους δόσεως ενός φαρμάκου, προς μη επιθυμητή κατεύθυνση, είτε αυτή έχει σχέση με την προϋπάρχουσα νόσο, είτε όχι. Για την ανάταξη μιας ανεπιθύμητης ενέργειας μπορεί να απαιτεί: νέα θεραπευτική αντιμετώπιση, διακοπή της λήψης του συγκεκριμένου φαρμάκου, ή απλώς μείωση της δόσης του επιτρέπει να προβλεφθεί ένας ασυνήθης κίνδυνος για τον ασθενή σε περίπτωση μεταγενέστερης θεραπείας με το ίδιο φάρμακο

Γιατί θα πρέπει να γίνεται συνεχής Ενημέρωση Α.Ε. > 2000000 σοβαρές Α.Ε. ετησίως  100,000 ΘΑΝΑΤΟΙ ετησίως 4η αιτία θανάτου (διαβήτης, AIDS, αυτοκινητικά δυστυχήματα) Ασθενείς που νοσηλεύονται στο σπίτι λόγω Α.Ε.—350,000 ετησίως Αιτία για 1 στα 5 ατυχήματα ή θανάτους ετησίως σε ενδονοσοκομειακούς ασθενείς

Γιατί είναι μεγάλος ο αριθμός των Α.Ε? 23 των επισκέψεων ασθενών σε γιατρό οδηγεί σε συνταγογράφηση Αναλογία 10 συνταγών ανά άτομο Γεωμετρική αύξηση Α.Ε με λήψη 4 ή περισσοτέρων φαρμάκων

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να διακριθούν σε δύο ομάδες: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να διακριθούν σε δύο ομάδες: Τύπου Α: περιλαμβάνει τις γνωστές ενέργειες ενός φαρμάκου, κύριες ή δευτερεύουσες, οι οποίες μπορούν να ερμηνευθούν ως ανεπιθύμητες, όταν εκδηλώνονται μεγεθυσμένες Τύπου Β: ανήκουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν σχέση με την φαρμακολογική δράση μιας ουσίας (όπως οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή ιδιοσυγκρασίας) Είναι προφανές ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες τύπου Α είναι προβλέψιμες, αντίθετα με τις τύπου Β, όπου η δυνατότητα πρόβλεψης είναι περιορισμένη Εκτός από αυτούς τους τύπους, υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν σχέση και με τη διάρκεια της θεραπείας και με τη δόση (φαινόμενα εξάρτησης ή αποστέρησης, που συνοδεύουν την διακοπή λήψης ορισμένων ουσιών)

Διάκριση ανάλογα με τη βαρύτητα Ελαφριές Μέτριες Σοβαρές Θανατηφόρες

Διάκριση ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισης κατά MedDRA <Very common (1/10)> <Common (1/100 to <1/10)> <Uncommon (1/1,000 to <1/100)> <Rare (1/10,000 to <1/1,000)> <Very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data)>

Αίτια πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών Φαρμακευτικά Φαρμακοκινητικά Φαρμακοδυναμικά

Φαρμακοεπαγρύπνιση ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΡΥΠΝΙΣΗ ΕΙΝΑΙ Ο ΕΠΙΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΘΩΣ ΞΑΘ ΤΩΝ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΛΑΧΙΣΤΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΚΑΙ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΑΠΌ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥΣ Κωνσταντίνος Δεμέτζος Ph.D Αν. Καθηγητής, ΕΚΠΑ

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η ταυτόχρονη χορήγηση δύο ή περισσοτέρων φαρμάκων μπορεί να προκαλέσει την αύξηση ή την μείωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, καθώς επίσης να ελαττώσει ή και να αυξήσει την τοξικότητά της Η διατροφή, το κάπνισμα, η κατανάλωση οινοπνευματωδών, ακόμα και οι βιοχημικοί ρυπαντές αποτελούν εξίσου σημαντικούς παράγοντες που θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε μια θεραπευτική αγωγή, καθότι μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τις φαρμακευτικές ουσίες και να αλλοιώσουν το φαρμακολογικό αποτέλεσμα

Παράγοντες επικινδυνότητας για την εμφάνιση κάποιας ανεπιθύμητης αλληλεπίδρασης Η ηλικία. Έχει καταδειχθεί ότι οι δυο ακραίες ηλικίες είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εμφάνιση κάποιας ανεπιθύμητης ενέργειας Το γενετικό υπόστρωμα μπορεί να ευθύνεται για την εκδήλωση μιας μη αναμενόμενης αλληλεπίδρασης σε έναν ορισμένο ασθενή. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου μπορεί να εκδηλωθεί μια τέτοια αντίδραση, είναι μια ιδιοσυγκρασιακή ιδιαιτερότητα που εκδηλώνεται σε κάποιο στάδιο των φαρμακοκινητικών διεργασιών Η πολλαπλή φαρμακολογική δράση μιας ουσίας, η επίδραση δηλαδή ενός φαρμάκου σε περισσότερα του ενός συστήματα του οργανισμού Η παρουσία κάποιου νοσήματος ή κάποιας παθολογικής διαταραχής, όπως για παράδειγμα η νεφρική ανεπάρκεια, η οποία είναι αναμενόμενο να προδιαθέτει την εκδήλωση μιας ανεπιθύμητης αλληλεπίδρασης

Παράγοντες επικινδυνότητας για την εμφάνιση κάποιας ανεπιθύμητης αλληλεπίδρασης Το κάπνισμα, το οποίο ως γνωστόν αυξάνει την δραστηριότητα ορισμένων ενζύμων του ήπατος που συμμετέχουν στον μεταβολισμό διαφόρων φαρμάκων Η δίαιτα. Η λήψη τροφής μπορεί να επηρεάσει την ταχύτητα και την έκταση της απορρόφησης διαφόρων φαρμάκων, ενώ το είδος της τροφής μπορεί να επιδράσει και κατ’ άλλους μηχανισμούς στην φαρμακοκινητική ή την φαρμακοδυναμική των ουσιών αυτών Διάφοροι περιβαλλοντολογικοί παράγοντες μπορούν να αυξήσουν την δραστηριότητα ενζύμων του ήπατος, επιταχύνοντας παράλληλα και το ρυθμό μεταβολισμού διαφόρων φαρμάκων Οι ατομικές ιδιαιτερότητες τέλος, φαίνεται ότι διαδραματίζουν κάποιον ρόλο, αφού πολλές φορές έχουν διαπιστωθεί ανεξήγητες διαφοροποιήσεις στην ανταπόκριση ορισμένων ατόμων σε ορισμένα φάρμακα

Φάρμακα που εμπλέκονται συχνότερα σε αλληλεπιδράσεις Αντιπηκτικά Αντιδιαβητικά Αντιεπηλιπτικά Αντιαρρυθμικά Καρδιοτονωτικοί γλυκοσίδες Φάρμακα του ΚΝΣ Αντιυπερτασικά

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ-ΤΡΟΦΩΝ Τετρακυκλίνη  Γαλακτοκομικά προϊόντα Ουαρφαρίνη  Τροφές που περιέχουν βιτ.Κ Αντιπηκτικά Βαρβιτουρικά Αναστολείς ΜΑΟ  Τυραμίνη Αναστολείς ΜΑΟ Αμφεταμίνες

ΕΜΒΡΥΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ-ΤΕΡΑΤΟΓΕΝΕΣΗ

Κατά το 1ο τρίμηνο ανάπτυξης του εμβρύου λαμβάνουν χώρα: Γονιμοποίηση 1ο ΤΡΙΜΗΝΟ KΥΗΣΗΣ Κατά το 1ο τρίμηνο ανάπτυξης του εμβρύου λαμβάνουν χώρα: Γονιμοποίηση Εμφύτευση Βλαστογένεση Οργανογένεση

1ο ΤΡΙΜΗΝΟ KΥΗΣΗΣ Είναι κρίσιμο διότι: Τα φάρμακα μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των οργάνων και να προκαλέσουν συγγενείς ανωμαλίες Πολύ σοβαρές ανωμαλίες μπορεί να οδηγήσουν σε αποβολή Συχνά επιπλοκές κυήσεως απαιτούν φαρμακοθεραπεία Συνιστάται αλλαγή φαρμάκων στα διάφορα τρίμηνα

Εμβρυική περίοδος Η εμβρυική περίοδος αποτελεί την περίοδο μετά την οργανογένεση και πιο συγκεκριμένα περιλαμβάνει το 2ο και το 3ο τρίμηνο Στην περίοδο αυτή ολοκληρώνεται - η σύγκλειση της υπερώας - η διαφοροποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων (4ο- 5ο μήνα) - η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος (4ος μήνας έως τη γέννηση)

Εμβρυοτοξικότητα –Τεταρτογένεση Σημαντικό γεγονός αποτελεί η θαλιδομίδη το 1961 με τη γέννηση 10.000 προβληματικών νεογνών Η εμφάνιση τερατογόνου δράσης σ’ ένα έμβρυο μπορεί να οφείλεται σε εξωγενείς παράγοντες, σε γενετικούς παράγοντες και σε περιβαλλοντικές επιδράσεις.

1961: Θαλιδομίδη 10.000 νεογνά σε 28 χώρες γεννήθηκαν με σοβαρές ανατομικές ανωμαλίες των άκρων και δυσπλασία άλλων οργάνων

20 χρόνια μετά: Διαιθυλοστιλβοιστρόλη Θήλεα τέκνα μητέρων που εκτέθηκαν στην ουσία, παρουσίασαν, κατά την ενηλικίωση τους πλέον, αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αδενοκαρκινώματος του κόλπου και του τραχήλου της μήτρας, ενώ τα άρρενα ορισμένες αναπαραγωγικές ανωμαλίες.

Ισοτρετινοίνη Αποδείχθηκε ότι ακόμα και αν ληφθεί εκτός της κύησης, πριν την σύλληψη, έχει τερατογόνες επιδράσεις. Για να χορηγηθεί σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να εξασφαλισθεί η αντισύλληψη.

«Ελαττωματικές» γεννήσεις Περιβαλλοντικοί παράγοντες Γενετικοί παράγοντες Λήψη φαρμάκων κατά την κύηση (1-5%) Ακτινοβολίες Έκθεση σε τοξικούς παράγοντες που βρίσκονται στο περιβάλλον εργασίας Μικρόβια και ιοί

«Ελαττωματικές» γεννήσεις Είναι γεγονός ότι η μεγάλη χρήση φαρμάκων από τον άνθρωπο έχει σημαντικό ποσοστό ευθύνης στις «ελαττωματικές» γεννήσεις.Υπολογίζεται ότι 1-5% αυτών των γεννήσεων σχετίζεται με τη λήψη φαρμάκων. Φάρμακα vs Γενετικές και περιβαλλοντικές επιδράσεις: Ο ρόλος αυτών των φαρμάκων, συγκρινόμενος με τις άγνωστες γενετικές και περιβαλλοντολογικές επιδράσεις στο έμβρυο, είναι μικρότερης σημασίας και αξίας, χωρίς όμως με αυτό να αμφισβητείται ο κίνδυνος από τη λήψη τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Εμβρυοτοξικότητα Αφορά τις παραμέτρους που επηρεάζουν το έμβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης Αποτέλεσμα της τοξικής δράσης ενός φαρμάκου ή άλλης χημικής ουσίας Εκδηλώνονται με: Επιβράδυνση της ανάπτυξης Μειωμένη λειτουργικότητα Συγγενείς διαμαρτίες περί τη διάπλαση Θάνατο του εμβρύου

Τερατογένεση Αφορά τις σωματικές διαμαρτίες περί τη διάπλαση, που είναι εμφανείς κατά τη γέννηση Οι πλέον επικίνδυνες για τερατογένεση είναι: οι πρώτες 12 εβδομάδες της κυήσεως κυρίως από την 3η έως 8η εβδομάδα

Συγγενείς ανωμαλίες ή διαμαρτίες περί τη διάπλαση: Μορφολογικές, βιοχημικές ή λειτουργικές διαταραχές που εμφανίζονται πριν ή μετά τη γέννηση Aμέσως μετά τη γέννηση παρατηρούνται διαταραχές από παρέκκλιση ανατομικής δομής συγκριτικά με την κανονική

Παράγοντες που ευθύνονται για διαμαρτίες Γενετικοί παράγοντες (πιθανότητα κώφωσης από ιό ερυθράς σε παιδιά με γενετική προδιάθεση για μείωση της ακοής) Παθήσεις της μητέρας (επιληψία, διαβήτης ευθύνονται για συγγενείς ανωμαλίες στα παιδιά) Διαιτητικοί παράγοντες της μητέρας Λήψη φαρμάκων Έκθεση σε τοξικές ουσίες Κοινωνικοοικονομική κατάσταση της μητέρας

Θάνατος Είναι το χαρακτηριστικότερο εύρημα εμβρυοτοξικότητας Η αύξηση συχνότητας εμβρυϊκών θανάτων σχετίζεται με τερατογόνα που προκαλούν συγγενείς διαμαρτίες ασύμβατες με τη ζωή

Κατευθυντήρια οδηγία Ε. Ο. Κ Κατευθυντήρια οδηγία Ε.Ο.Κ. (1991) για την κατάταξη των κυκλοφορούντων φαρμάκων στις κατηγορίες Κατηγορία Α: Ακίνδυνα Κατηγορία Β: -Β1: Πειραματικώς μη τεκμηριωμένα (ολοκληρωμένες μελέτες) -Β2: Πειραματικώς μη τεκμηριωμένα (μη ολοκληρωμένες μελέτες) -Β3: Υπαρξη τοξικότητας Κατηγορία C: Πιθανή, δυσμενή, αναστρέψιμη φαρμακολογική επίδραση Κατηγορία D: Αυξημένη πιθανότητα εμβρυοτοξικότητας Κατηγορία Χ: Εμβρυοτοξικά φάρμακα * Όλες οι κατηγορίες προέρχονται από παρατηρήσεις στον άνθρωπο, εκτός από την κατηγορία Β, η οποία αφορά παρατηρήσεις από πειράματα με ζώα.

Παραδείγματα τερατογόνων παραγόντων Θαλιδομίδη (X). Ανωμαλίες των άκρων κα άλλες συγγενείς ανωμαλίες. Βαρφαρίνη (D). Σκελετικές ανωμαλίες (καμπυλότητα σπονδυλικής στήλης) και ανωμαλίες των άκρων. Αμινογλυκοσίδες (C) σε υψηλή δόση. VIII κρανιακή νευρική βλάβη ACE αναστολείς (D). Νεφρική δυσπλασία, κρανιακή και πνευμονική υποπλασία. Αντινεοπλασματικά (D). Καθυστέρηση ανάπτυξης, λυκόστομα, ανωμαλίες σε μάτια, νεφρά, καρδιά, άκρα, κρανίο. Ρετινοειδή (X). Καρδιακή ανεπάρκεια, αυτόματη αποβολή, μικρωτία ή γνωστικές διαταρχές. Άλλοι τερατογόνοι παράγοντες όπως: ιονίζουσα ακτινοβολία, λοιμώξεις (ιός, σύφιλη, τοξοπλάσμωση), μεταβολικές διαταραχές (αλκοολισμός, διαβήτης, ανεπάρκεια φυλλικού οξέος, ανεπάρκεια ιωδίου), υπερθερμία, ρευματικές και συγγενείς καρδιοπάθειες.