The Serious Search for an Anti- Aging Pill Φοιτητής: Δίνας Σωτήρης Μάθημα: Βιοτεχνολογία Ακαδ. Έτος: Υπεύθ. Καθηγήτρια: Φράγκου Μαρία ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

ΘΕΜΑ Η Αναζήτηση του Φαρμάκου για την Αντι-γήρανση Mark Lane, Donald Ingram, George Roth: The Serious Search for an Anti-Aging Pill. Scientific American(2002);vol. 287, p

Αντιγήρανση Από τα αρχαία χρόνια ο άνθρωπος αναζητούσε τρόπους να αυξήσει την διάρκεια της ζωής του και να παραμένει ακμαίος με το πέρασμα του χρόνου. Αυτό απασχόλησε και απασχολεί έντονα και την επιστημονική κοινότητα. Δεν έχει δημιουργηθεί ωστόσο κάποιο φάρμακο/σκεύασμα που να συμβάλει αποδεδειγμένα στην αντιγήρανση.

Calorie Restriction (CR) Πολλά υποσχόμενη στην μάχη ενάντια στην γήρανση είναι η μείωση των προσλαμβανόμενων θερμίδων (CR). Έρευνες σε τρωκτικά αλλά και ορισμένα θηλαστικά (πιθήκους) έδειξαν ότι η CR μπορεί τόσο να αυξήσει τον χρόνο ζωής (έως 50%), όσο και να βελτιώσει την υγεία. Μπορεί δηλαδή να καθυστερήσει την έλευση της γήρανσης.

Calorie Restriction Συγκεκριμένα η CR προκαλεί: Αλλαγές στην ανάπτυξη και τον μεταβολισμό (χαμηλότερη θερμοκρασία σώματος, καθυστέρηση σεξουαλικής και σκελετικής ωρίμανσης) Βελτίωση στην υγεία (μικρότερο βάρος, λιγότερο κοιλιακό λίπος) Μείωση παραγόντων κινδύνου για ασθένειες (μείωση επιπέδων γλυκόζης, ινσουλίνης, χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων  διαβήτης και καρδιακές παθήσεις)

Calorie Restriction Επιπλέον στα τρωκτικά (δεν έχει επιβεβαιωθεί σε θηλαστικά) προκαλεί: Αύξηση του μέσου όρου και ανώτατου ορίου ζωής Αύξηση κυτταρικής απόπτωσης (πιθανός ο περιορισμός καρκινικής ανάπτυξης) Καθυστέρηση εμφάνισης επιπτώσεων γήρανσης

Πως; Τα οφέλη πιθανολογείται ότι προέρχονται από την μειωμένη λειτουργία του μηχανισμού παραγωγής ΑΤΡ: Μείωση των παραγόμενων ελεύθερων ριζών Μείωση των επιπέδων ινσουλίνης και κατά συνέπεια των ανεπιθύμητων συνεπειών (συμβολή σε καρδιακές παθήσεις, αύξηση ROS, πολλαπλασιαμός κυττάρων) Είσοδος των κυττάρων σε κατάσταση αυτοσυντήρησης

Το πρόβλημα… Ωστόσο για να επωφεληθούμε στο μέγιστο από την CR πρέπει να περικόψουμε το 30% των καθημερινών προσλαμβανόμενων θερμίδων γεγονός αρκετά δύσκολο. Φυσικά η διατροφή πρέπει να παρέχει της απαραίτητες ενεργειακές ανάγκες στον οργανισμό.

Η λύση! Τα οφέλη όμως της CR φαίνεται ότι μπορούν να μιμηθούν ορισμένες χημικές ουσίες που ονομάζονται CR mimetics. Οι ουσίες αυτές έχουν τις ίδιες επιδράσεις στα κύτταρα χωρίς να χρειάζεται η μείωση πρόσληψης τροφής. Η πιο καλά μελετημένη ουσία είναι το 2-deoxy-D- glykose (2DG).

2DG Η 2DG συνδέεται με ένζυμα τα οποία συμμετέχουν στην επεξεργασία της γλυκόζης αποτρέποντας έτσι την αξιοποίηση της. Με τον τρόπο αυτό έχει παρόμοιες επιδράσεις στον οργανισμό με την CR.

2DG Δυστυχώς μικρή αύξηση της δόσης 2DG ή χρόνια χορήγηση μπορεί να αποβεί τοξική για τους οργανισμούς χωρίς να είναι σαφή τα όρια μεταξύ επωφελούς και επιζήμιας δόσης. Το γεγονός αυτό καθιστά την ουσία ακατάλληλη για τον άνθρωπο παρά τις θετικές επιδράσεις που μπορεί να έχει.

Προοπτικές Παρά την αδυναμία της χρήσης της 2DG σαν ένα CR mimetic υπάρχουν αρκετές ουσίες που φαίνεται ότι μπορούν να χρησιμοποιηθούν αντί αυτής. Δυστυχώς δεν έχουμε καταφέρει ακόμα να το πετύχουμε εξαιτίας των ελειπών μας γνώσεων πάνω στους μηχανισμούς που συνδέονται με την CR. Έτσι ο τομέας των CR mimetics (ή DR mimetics όπως επίσης αναφέρονται) είναι πολλά υποσχόμενος.

Στο σήμερα!

CR mimetics ως θεραπεία Μερικοί CR mimetics θεωρείται ότι μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την θεραπεία του διαβήτη, της παχυσαρκίας και διαφόρων φλεγμονωδών ασθενειών. Οι ουσίες αυτές είναι: Metformin, adipokines (adipose tissue-derived hormonal factors), rapamicynes, neuropeptide Υ (NPY), sirtuin activators (resveratrol) Takuya Chiba et al. Development of Calorie Restriction Mimetics as Therapeutics for Obesity, Diabetes, Inflammatory and Neurodegenerative Diseases, (2010)vol. 11(8) p

14 CR mimetics (2012) Kristen Fortney et al. In Silico Drug Screen in Mouse Liver Identifies Candidate Calorie Restriction Mimetics, Rejuvenation Research. (2012)vol.15(2), p

Fibroblast Growth Factor 21(FGF21) To FGF21 είναι πιθανώς ένας CR mimetic που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί στον άνθρωπο. Φυσιολογικά εκφράζεται σε τρωκτικά μεταξύ μικρών περιόδων ασιτίας. Η έκφρασή του, που έχει τα ίδια ευεργετικά αποτελέσματα με την CR μπορεί να επαχθεί από την την metformin. Andrew Mendelsohn, James Larrick. Fibroblast Growth Factor-21 Is a Promising Dietary Restriction Mimetic, Rejuvenation Research. (2012),vol 15(6): p

Η γλυκόλυση ως στόχος Η αναστολή της γλυκόλυσης παρεμβαίνοντας σε αυτήν μέσω των ενζύμων της αποτελεί στόχο για την ανάπτυξη των CR mimetics. Donald Ingram, George Roth, Glycolytic inhibition as a strategy for developing calorie restriction mimetics, (2011) vol.46, p

CR και καρκίνος Πολύ θετικά είναι τα αποτελέσματα που προκύπτουν από την CR σχετικά με την καρκινογένεση. Συγκεκριμένα, τόσο από έρευνες σε ποντίκια όσο και από ανθρώπινες πληθυσμιακές μελέτες προκύπτει ότι η CR συνδέεται με μικρότερη πιθανότητα καρκινογέννεσης. Stephen Hursting et al.: Calories and carcinogenesis: lessons learned from 30 years of calorie restriction research. Carcinogenesis (2010)vol.31, p.83-89

ΠΗΓΕΣ Mark Lane, Donald Ingram, George Roth, The Serious Search for an Anti-Aging Pill. Scientific American(2002);vol. 287, p raisondetreblog.com Beamon Agarwal, Joseph Baur.Resveratrol and life extension, (2011) vol1215, p Donald Ingram, George Roth, Glycolytic inhibition as a strategy for developing calorie restriction mimetics, (2011) vol.46, p Stephen Hursting et al.Calories and carcinogenesis: lessons learned from 30 years of calorie restriction research.Carcinogenesis (2010)vol.31, p.83-89

ΠΗΓΕΣ Andrew Mendelsohn, James Larrick. Fibroblast Growth Factor-21 Is a Promising Dietary Restriction Mimetic, Rejuvenation Research. (2012),vol 15(6): p Kristen Fortney et al. In Silico Drug Screen in Mouse Liver Identifies Candidate Calorie Restriction Mimetics, Rejuvenation Research. (2012)vol15(2), p Takuya Chiba et al. Development of Calorie Restriction Mimetics as Therapeutics for Obesity, Diabetes, Inflammatory and Neurodegenerative Diseases, (2010)vol. 11(8) p