Από το 1912, με τη λήξη των Βαλκανικών Πολέμων και την ενσωμάτωση της περιοχής στο σύγχρονο Ελληνικό Κράτος, η Θεσσαλονίκη αποτελεί τη δεύτερη μεγαλύτερη πόλη της Ελλάδας. Ο πληθυσμός του πολεοδομικού συγκροτήματος υπολογίζεται σήμερα στους 788.952 κατοίκους (2011)

Τον 2ο π.Χ. αιώνα η πόλη κατακτήθηκε από τους Ρωμαίους, όπως και ο υπόλοιπος ελλαδικός χώρος και αποτέλεσε έδρα του ρωμαϊκού θέματος της Μακεδονίας. Η στρατηγική θέση της πόλης διαφαίνεται καταρχήν, όταν επιλέχτηκε ως Αυτοκρατορική πρωτεύουσα στα χρόνια της βασιλείας του Γαλέριου , όταν και κτίστηκε το αυτοκρατορικό παλάτι.

Η ίδρυση της πόλης στην ελληνιστική εποχή συμπίπτει με μια κρίσιμη φάση στην ιστορία του Μακεδονικού Βασιλείου, που ξεκινά από τον πρόωρο θάνατο του Μεγάλου Αλεξάνδρου και με την διεκδίκηση του θρόνου του Μακεδόνα βασιλιά από τους επιγόνους του. Ο στρατηγός Κάσσανδρος για να μπορέσει να διεκδικήσει το θρόνο της Μακεδονίας, παντρεύτηκε την ετεροθαλή αδελφή του Μεγάλου Αλεξάνδρου, την Θεσσαλονίκη, προς τιμήν της οποίας ίδρυσε την πόλη συνενώνοντας 26 πολίχνες, που βρίσκονταν γύρω από το Θερμαϊκό κόλπο.

Μετά την οθωμανική κατάκτησή της από τους Οθωμανούς το 1432, παραμένει στην Οθωμανική αυτοκρατορία για περίπου πέντε αιώνες. Με την εκδίωξη των Εβραίων από την Ιβηρική Χερσόνησο, και τη Βόρεια Ευρώπη, η Θεσσαλονίκη αποκτά την δική της εβραϊκή κοινότητα. Η εγκατάσταση αυτή των Εβραίων στη Θεσσαλονίκη, ανέδειξε την πόλη ως τη σημαντικότερη παγκόσμια εβραϊκή μητρόπολη μέχρι τουλάχιστον τις αρχές του 20ού αιώνα.

Ο Μεγάλος Σεισμός της Θεσσαλονίκης σημειώθηκε την Τρίτη 20 Ιουνίου 1978 και ώρα 23:03, με επίκεντρο 35 χιλιόμετρα ανατολικά-βορειοανατολικά της πόλης της Θεσσαλονίκης και συγκεκριμένα στο χωριό Προφήτης που βρίσκεται ανάμεσα στις λίμνες Κορώνεια και Βόλβη.

Ο σεισμός ήταν μεγέθους 6,6 βαθμών της κλίμακας Ρίχτερ, είχε εστιακό βάθος 16 χιλιόμετρα, διάρκεια 15 δευτερολέπτων και έγινε αισθητός σε όλη τη Βόρεια Ελλάδα, τη Γιουγκοσλαβία και τη Βουλγαρία. Υπήρξε ο πρώτος που έπληξε μεγάλο αστικό κέντρο στην Ελλάδα και θεωρείται η μεγαλύτερη σεισμική δραστηριότητα στη γύρω περιοχή από το 1932, όταν και σημειώθηκε ο σεισμός της Ιερισσού στη Χαλκιδική.

1957 Διαμορφώνεται και επεκτείνεται η νέα παραλία 1957 Διαμορφώνεται και επεκτείνεται η νέα παραλία. Ξηλώνονται οι γραμμές του τραμ και δρομολογούνται λεωφορεία. 1960 Εγκαινιάζει τη λειτουργία του ο πρώτος πειραματικός τηλεοπτικός σταθμός στη Διεθνή Έκθεση Θεσσαλονίκης. Αρχίζει το Φεστιβάλ Κινηματογράφου. 1961 Ιδρύεται το Κρατικό Θέατρο Βορείου Ελλάδος, με πρώτο διευθυντή τον σκηνοθέτη Σωκράτη Καραντινό.

1963 Ανοίγει τις πύλες του το Αρχαιολογικό Μουσείο Θεσσαλονίκης. 1978 Στις 20 Ιουνίου ισχυρός σεισμός 6,5 βαθμών της κλίμακας Ρίχτερ συγκλονίζει την πόλη, προκαλώντας 45 θύματα και μεγάλες καταστροφές σε σπίτια και μνημεία. 2006 Ξεκινούν τα έργα για τη δημιουργία του δικτύου Μετρό της Θεσσαλονίκης. 2008 Ανάπλαση νέας παραλίας με ανασχεδιασμό του θαλασσίου μετώπου της πόλης από τον Λευκό Πύργο έως το Μέγαρο Μουσικής, την λεγόμενη Νέα Παραλία της Θεσσαλονίκης.

Tο φαινόμενο της αντιπαροχής στην Θεσσαλονίκη Κατά τις δεκαετίες του 1960 και του 1970 το ποσοστό που αναλογούσε στους οικοπεδούχους ήταν γύρω στο 20% με 30%. Στη δεκαετία του 1980 αντιστοιχούσε στο 30% με 40%. Σήμερα είναι γύρω στο 50% και σε ορισμένες ακραίες περιπτώσεις 60%. Στη Θεσσαλονίκη δεν λείπουν και οι περιπτώσεις που η αντιπαροχή μπορεί να εκτοξευτεί σε υψηλότερα επίπεδα. Το φαινόμενο αυτό ψηφίστηκε από τον Κωνσταντίνο Καραμανλή.

Πανεπιστημιούπολη Tην προσπάθεια για ίδρυση πανεπιστημίου στη Θεσσαλονίκη είχε ξεκινήσει ο Ελευθέριος Bενιζέλος , σε μία εποχή που η Βόρεια Ελλάδα μόλις είχε απελευθερωθεί και η τόνωση των «Νέων Χωρών», όπως αποκαλούνταν τότε οι νεοαπελευθερωθείσες περιοχές, προέβαλλε ως εθνική ανάγκη. Ο ιδρυτικός νόμος του πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ψηφίστηκε στις 5 Ιουνίου 1925.

Αργότερα, το 1924, ο πρωθυπουργός Αλέξανδρος Παπαναστασίου αποφάσισε την ίδρυση του πανεπιστημίου και ξεκίνησε τις διαδικασίες που ευδοκίμησαν το καλοκαίρι του 1925.  Από τις πρώτες ημέρες της ψήφισής του ο ιδρυτικός νόμος πέρασε από πολλές περιπέτειες και δοκιμασίες, που συνεχίστηκαν αδιάκοπα στα πρώτα χρόνια της εφαρμογής του λόγω της πολιτικής αναταραχής εκείνης της εποχής. Ωστόσο, το πανεπιστήμιο ξεκίνησε να λειτουργεί από το 1926 με πρώτο πρόεδρο το Γεώργιο Xατζηδάκι και κατόπιν το Χρίστο Tσούντα. Συνολικά περιλαμβάνει 7 σχολές, που συγκροτούνται από 33 τμήματα, 5 μονοτμηματικές σχολές και 4 ανεξάρτητα τμήματα. Λειτουργούν 61 Κλινικές , 295 θεσμοθετημένα  Εργαστήρια και 23 Σπουδαστήρια. Η Κεντρική Βιβλιοθήκη του Α.Π.Θ., μία από τις μεγαλύτερες στα Βαλκάνια, μαζί με τις 45 περιφερειακές βιβλιοθήκες των Τμημάτων και των Σχολών συγκροτούν το σύστημα βιβλιοθηκών του A.Π.Θ.

Η Θεσσαλονίκη στο δεύτερο μισό του 19ου αιώνα όντας το μεγαλύτερο αστικό κέντρο στο χώρο δυτικά της Κωνσταντινούπολης με 120.000 κατοίκους , βρίσκεται σε ιδιαίτερα πλεονεκτική θέση για να εκμεταλευθεί τα αποτελέσματα των μεταρρυθμίσεων που επιχειρούνται από το 1839 και μετά στην Οθωμανική αυτοκρατορία.

Στην Θεσσαλονίκη οι επεμβάσεις αυτές συνοψίζονται στην κατεδάφιση μεγάλου τμήματος των τειχών , στην χάραξη και διάνοιξη οδικών αρτηριών, στην κατασκευή του λιμανιού , στη δημιουργία δικτύων υποδομής και αστικών εξυπηρετήσεων και τέλος , στις επεκτάσεις και τις δυνατότητες επανασχεδιασμού του πολεοδομικού ιστού.

Σύγχρονη όψη της πόλης