ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ Τα πρώτα αντισυλληπτικά δισκία κυκλοφόρησαν το 1960 στις ΗΠΑ και το 1961 στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες μόνο για θεραπευτικούς λόγους και κυρίως ως ρυθμιστικά του κύκλου. Στην Ελλάδα κυκλοφόρησαν το 1963 με κύρια ένδειξη τη δυσμηνόρροια, με την επιφύλαξη ότι αναστέλλουν την ωοθυλακιορρηξία, χωρίς να προσδιορίζεται με σαφήνεια η αντισυλληπτική δράση των δισκίων. Η αναγραφή της ένδειξης «αντισυλληπτικά δισκία» επιτράπηκε το 1981 με την ενερμόνηση της ελληνικής φαρμακευτικής νομοθεσίας με αυτήν της Ευρωπαϊκής Ένωσης (τότε ΕΟΚ). Τα πρώτα αντισυλληπτικά δισκία περιείχαν υψηλή δόση οιστρογόνου και προγεσταγόνου 150 μg και 5mg αντίστοιχα. Τα δισκία αυτά συνδέθηκαν με πολλές παρενέργειες, από τις οποίες προείχαν η φλεβοθρόμβωση και ο αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου. Η προβολή των παρενεργειών αυτών από τα ΜΜΕ περί το τέλος της δεκαετίας του 1980 είχε ως αποτέλεσμα την παροδική μεν, αλλά μαζική εγκατάλειψη του χαπιού και κατά συνέπεια την ξαφνική μεγάλη αύξηση των γεννήσεων. Το γεγονός όμως αυτό είχε και τις θετικές του επιπτώσεις, επειδή οδήγησε στη σταδιακή βελτίωση των δισκίων και στη βαθμιαία ελάττωση της περιεκτικότητας σε οιστρογόνο, από τα 150 μg στα 50 μg. Ταυτόχρονα, μειώθηκε και η δόση του προγεσταγόνου με την ανακάλυψη νέων και με ισχυρότερη δράση προγεστερονικών ουσιών. Το 1983 εμφανίζεται το πρώτο χαμηλής δοσολογίας δισκίο με 30 μg οιστρογόνο που συνδέθηκε με σημαντικά μικρότερη συχνότητα παρενεργειών και ιδίως με ελαττωμένο κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης. Το 1988 εισάγεται το δισκίο με 20 μg οιστρογόνου. Σε όλον τον κόσμο κυκλοφορούν περισσότεροι από 70 τύποι αντισυλληπτικών δισκίων. Από αυτά χρησιμοποιούνται περισσότερο τα δισκία που περιέχουν δύο διαφορετικά στεροειδή: ένα οιστρογόνο και ένα προγεσταγόνο σε διάφορους συνδυασμούς. Σε ορισμένες περιπτώσεις, χρησιμοποιούνται δισκία που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο.

Ορμονικα ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Σήμερα βρίσκονται σε χρήση διάφορα οιστρογόνα και προγεστερονοειδή (ανάλογα της προγεστερόνης) χορηγούμενα per os ως αντισυλληπτική αγωγή. Το κυριότερο οιστρογόνο αποτελεί η αιθινυλοιστραδιόλη, ένα ακετυλενικό παράγωγο της οιστραδιόλης. Τα προγεσταγόνα έχουν ως βάση δύο χημικές δομές εκ των οποίων η μία είναι αυτή της 19-νορτεστοστερόνης και η άλλη της οξεικής 17-υδροξυπρογεστερόνης. Α) Παράγωγα της 19-νορτεστοστερόνης. Το πρώτο δραστικό από του στόματος προγεσταγόνο ήταν η νορεθιστερόνη (ή νορεθινοδρέλη). Αυτή αποτέλεσε ένα παράγωγο πρώτης γενιάς, όχι ιδιαίτερα ισχυρό, αλλά με το σοβαρό μειονέκτημα της εκδήλωσης ανδρογονικής δράσης, επηρεάζοντας τις γυναίκες, ενώ στην περίπτωση που αποτύγχανε η αντισύλληψη, εμφανιζόταν αρρενοποίηση του θήλεως εμβρύου. Η λεβονοργεστρέλη (το d-ισομερές της νορεθιστερόνης) αποτελεί ένα παράδειγμα των αναλόγων δεύτερης γενιάς και είναι περισσότερο δραστική. Ωστόσο, και τα πρώτης και τα δεύτερης γενιάς παράγωγα προγεστερόνης μειώνουν το λόγο λιποπρωτεϊνης υψηλής πυκνότητας (HDL) προς λιποπρωτεϊνη χαμηλής πυκνότητας (LDL) και επιτείνουν συνεπώς τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής πάθησης. Στα προγεσταγόνα τρίτης γενιάς περιλαμβάνονται η δεσογεστρέλη, η γεστοδένη και η νοργεστιμάτη, οι οποίες παρουσιάζουν τάση για αύξηση του λόγου HDL: LDL, οφειλόμενη πιθανώς σε κάποια ενδογενή τους οιστρογονική δράση. Β) Παράγωγα της οξεικής 17-υδροξυπρογεστερόνης. Τα παράγωγα αυτά δεν παρουσιάζουν καμία ανδρογονική ή οιστρογονική δράση και χορηγούνται μόνο ως ενέσιμα ή βραδείας απορρόφησης (depot). Το συχνότερα χρησιμοποιούμενο σκεύασμα είναι το Depo-Provera με δραστικό συστατικό την οξεική μεδροξυπρογεστερόνη.

Ορμονικα ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Υπάρχουν δύο βασικοί τύποι φαρμακοτεχνικών μορφών που χρησιμοποιούνται για από του στόματος αντισύλληψη: 1) συνδυασμός οιστρογόνων και προγεσταγόνων (συνδυασμένη από του στόματος αντισυλληπτική αγωγή ή σύνθετα από του στόματος αντισυλληπτικά- COC) 2) Συνεχής θεραπεία μόνο με προγεσταγόνο, χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση οιστρογόνων. Τα σύνθετα από του στόματος αντισυλληπτικά διαιρούνται περαιτέρω σε μονοφασικές μορφές (σταθερή δόση και των δύο συστατικών κατά τη διάρκεια του κύκλου) και σε διφασικές ή τριφασικές μορφές (η δόση του ενός ή των δύο συστατικών μεταβάλλεται μία ή δύο φορές κατά τη διάρκεια του κύκλου). Οι φαρμακοτεχνικές μορφές για από του στόματος χρήση εμφανίζουν ικανοποιητικό βαθμό απορρόφησης. Στα σύνθετα από του στόματος αντισυλληπτικά η φαρμακοκινητική κανενός από τα δύο συστατικά δεν μεταβάλλεται σημαντικά από την παρουσία του άλλου συστατικού.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟΝ ΥΠΟΘΑΛΑΜΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΥΠΟΦΥΣΗ Αναστολή έκκρισης FSH και LH, αναστολή ανάπτυξης ωοθυλακίων (FSH), αναστολή ωοθυλακιορρηξίας (LH), ελάττωση επιπέδων οιστραδιόλης, προγεστερόνης και ανδρογόνων ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟ Ατροφικό και ακατάλληλο για εμφύτευση ενδομήτριο με φθαρτοειδή μετατροπή και ατροφικούς εξαντλημένους αδένες (προγεσταγόνο) ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΤΡΑΧΗΛΙΚΗ ΒΛΕΝΝΑ Ιξώδης και παχύρρευστη βλέννα εχθρική στα σπερματοζωάρια, δυσχερής διείσδυση των σπερματοζωαρίων στον τραχηλικό αυλό

Η ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ (COC-Combined oral contraceptive) Περίπου το 50% των γυναικών στη δεκαετία των 20 χρησιμοποιεί αυτόν τον τρόπο αντισύλληψης στο Ηνωμένο Βασίλειο. Αποτελεί σταθερά την πιο αποτελεσματική αντισυλληπτική μέθοδο και επιτρέπει την διεξαγωγή της σεξουαλικής πράξης χωρίς διακοπή, στερείται όμως το πλεονέκτημα της προστασίας έναντι των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων που παρέχει η χρήση προφυλακτικού. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της COC είναι η καταστολή της ωορρηξίας που επιτελείται με την καταστολή στην απελευθέρωση των γοναδοτροπινών από την υπόφυση μέσω αρνητικού feedback στον υποθάλαμο. Η δράση αυτή αποτρέπει την αύξηση της LH στο μέσο του κύκλου, η οποία φυσιολογικά προάγει την ωοθυλακιορρηξία. Τα σύνθετα από του στόματος αντισυλληπτικά περιέχουν ένα προγεσταγόνο (ένα οποιοδήποτε παράγωγο της 19-νορτεστοστερόνης) μαζί με οιστρογόνο, ενσωματωμένα στην ίδια φαρμακοτεχνική μορφή. Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο οιστρογόνο είναι η αιθινυλοιστραδιόλη. Τα προγεσταγόνα που χρησιμοποιούνται στην COC περιλαμβάνουν την δεσογεστρέλη, την γεστοδένη και τη νοργεστιμάτη. Αυτά τα τρίτης γενιάς προγεσταγόνα παρουσιάζουν μόλις ασθενή αντι- οιστρογονική δράση, έχουν μικρότερη ανδρογόνο δράση από τις προηγούμενες γενιές (νορεθιστερόνη, λεβονοργεστρέλη και εθινοδιόλη) και επιδρούν σε μικρότερο βαθμό στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Ωστόσο, η δεσογεστρέλη και η γεσταδένη έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής.

ΣΥΝΘΕΤΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Στη δεκαετία του 1960 η ημερήσια δόση αιθινυλοιστραδιόλης κυμαινόταν περί τα 150 μg, αλλά οι συνιστώμενες σήμερα αντίστοιχες δόσεις των 20-35 μg περιορίζουν σημαντικά τον κίνδυνο καρδιαγγειακών βλαβών. Οι συνδυασμοί αντισυλληπτικών παραγόντων χορηγούνται για 21 ημέρες και κατόπιν διακόπτονται για τις επόμενες 7 ημέρες, προκειμένου να επιτραπεί αιμορραγία από την μήτρα λόγω διακοπής της αγωγής (μονοφασικό σκεύασμα). Εναλλακτικά, αντί να διακοπεί το χάπι, σε πολλά σκευάσματα περιέχεται placebo (χάπι που δεν περιέχει καμία ορμόνη, ενίοτε περιέχει συμπλήρωμα σιδήρου ή τίποτα) για τις τελευταίες 7 ημέρες. Είναι δυνατή η λήψη ημερησίως του μονοφασικού σκευάσματος για 12 συνεχείς εβδομάδες πριν τελικά την απαραίτητη διακοπή των 7 ημερών, δοσολογικό σχήμα που προτιμάται ιδιαιτέρως αν προκύπτουν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την ελεύθερη χαπιού εβδομάδα. Τα τριφασικά σκευάσματα διατίθενται υπό μορφή χαπιών κατάλληλης φαρμακοτεχνικής μορφής, ώστε η απελευθέρωση των στεροειδών να περνά βαθμιαία από τρία στάδια αύξησης σε μια προσπάθεια αντιγραφής του φυσιολογικού προτύπου κυκλικής έκλυσης στεροειδών και επίτευξης καλύτερου ελέγχου των εμμήνων ρύσεων.

ΣΥΝΘΕΤΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Μονοφασικά χάπια: περιέχουν την ίδια δόση για τις 3 πρώτες εβδομάδες και ακολούθως placebo για τις τελευταίες 7 ημέρες. Τελευταία έχουν σχεδιαστεί μονοφασικά χάπια που προσφέρουν ένα νέο τρόπο χορήγησης με 24 ημέρες ορμονικής θεραπείας και 4 ημέρες placebo. Διφασικά χάπια: περιέχουν μία δόση για 10 ημέρες και ακολούθως μια αυξημένη δόση για τις επόμενες 11 ημέρες. Τριφασικά χάπια: μεταβαλλόμενες δόσεις κάθε 7 ημέρες. Το χάπι θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε μέρα. Τα placebo χάπια είναι τα 7 τελευταία χάπια σε μια συσκευασία 28 ημερών. Επινοήθηκαν κυρίως για να αυξήσουν την συμμόρφωση της γυναίκας στην σωστή λήψη των χαπιών, διότι με την διακοπή των χαπιών τις τελευταίες 7 ημέρες μπορεί να δημιουργηθεί σύγχυση στη γυναίκα για το πότε πρέπει να τα ξαναρχίσει. Κάποιες φαρμακευτικές εταιρείες έχουν προσθέσει συμπλήρωμα σιδήρου στα placebo χάπια.

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ coc 1) Παρεμποδίζει την φυσιολογική αύξηση της FSH και LH πριν την εμφάνιση της εμμήνου ρύσεως και την αιχμή της LH στο μέσο του κύκλου, καθώς και την αύξηση της προγεστερόνης κατά την ωχρινική φάση 2) Αυξάνει την ηπατική σύνθεση πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων της δεσμευτικής των θυρεοειδικών ορμονών σφαιρίνης, της σερουλοπλασμίνης, της τρανσφερρίνης, της ρενίνης και των παραγόντων πήξεως, ενώ η αυξημένη παραγωγή ινωδογόνου μπορεί να προκαλέσει αύξηση της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) 3) Μειωμένη σύνθεση αλβουμίνης και απτοσφαιρίνης 4) Μειωμένη ανοχή υδατανθράκων

ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ COC ΠΟΥ ΔΕΝ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ Ελάττωση συχνότητας πυελικής φλεγμονώδους νόσου Ελάττωση συχνότητας εξωμήτριας εγκυμοσύνης Ελάττωση συχνότητας καλοήθους νόσου των μαστών (ινώδους κυστικής μαστοπάθειας και ινοαδενωμάτων) Ελάττωση συχνότητας καρκίνου των ωοθηκών και του ενδομητρίου Ελάττωση συχνότητας ρευματοειδούς αρθρίτιδας Ελάττωση κινδύνου ανάπτυξης ινομυομάτων Καταστολή λειτουργικών κύστεων ωοθηκών και κύστεων του ωχρού σωματίου Βελτίωση δυσμηνόρροιας και μηνορραγίας Βελτίωση ακμής και υπερτρίχωσης Επιβράδυνση διεργασιών οστεοπόρωσης σε χρόνιες χρήστριες Πιθανή βελτίωση της ενδομητρίωσης

Ανεπιθυμητεσ ενεργειεσ COC Στις υγιείς μη-έγκυες γυναίκες που δεν λαμβάνουν αντισυλληπτική από του στόματος αγωγή, η επίπτωση θρομβοεμβολής είναι περίπου 5 περιπτώσεις ανά 100.000 γυναίκες ανά έτος. Για αυτές που χρησιμοποιούν COC που περιέχει προγεσταγόνο 2ης γενιάς (όπως λεβονοργεστρέλη), η επίπτωση είναι 15 περιπτώσεις ανά 100.000 γυναίκες ανά έτος χρήσης. Μερικές μελέτες έχουν δείξει αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολής σε γυναίκες που χρησιμοποιούν σκευάσματα COC που περιέχουν προγεσταγόνα τρίτης γενιάς, όπως γεστοδένη και δεσογεστρέλη, με αναφερόμενη επίπτωση περίπου 25 περιπτώσεις ανά 100.000 γυναίκες ανά έτος χρήσης. Ωστόσο, καθώς ο συνολικός κίνδυνος εξακολουθεί να είναι μικρός και αρκετά χαμηλότερος από τον αντίστοιχο κίνδυνο κατά την εγκυμοσύνη, και με την προϋπόθεση ότι οι γυναίκες θα ενημερωθούν πλήρως για τους σχετικούς κινδύνους και θα τους αποδεχθούν , η τελική επιλογή της COC θα πρέπει να γίνει από κοινού από τον ιατρό και την ενδιαφερόμενη γυναίκα λαμβάνοντας υπόψη το ατομικό αναμνηστικό της ασθενούς και παρουσία τυχόν αντενδείξεων.

Ανεπιθυμητεσ ενεργειεσ COC Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης είναι συχνή με την COC και είναι κλινικά σημαντική σε περίπου 5% των ασθενών. Όταν διακόπτεται η αγωγή, η αρτηριακή πίεση συνήθως υποχωρεί στα προ της αγωγής επίπεδα. Για τις νορμοτασικές γυναίκες που δεν καπνίζουν και δεν έχουν άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνους, δεν υπάρχει ανώτερο όριο ηλικίας για τη χρήση σκευάσματος COC, ωστόσο είναι συνετό να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση οιστρογόνου, ειδικά για τις γυναίκες 35 ετών και άνω. Η θρόμβωση της μεσεντερίου αρτηρίας και η ισχαιμία του λεπτού εντέρου, καθώς και η θρόμβωση των ηπατικών φλεβών και το σύνδρομο Budd-Chiari είναι σπάνιες, αλλά σοβαρές επιπλοκές που έχουν συνδεθεί με τη χρήση COC. Οι καρδιαγγειακές αυτές επιπλοκές σχετίζονται με την παρουσία οιστρογόνου στην COC. Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί ίκτερος, παρόμοιος με τον χολοστατικό ίκτερο της εγκυμοσύνης, συνήθως στους πρώτους κύκλους της αγωγής. Παρατηρείται ταχεία αποκατάσταση με τη διακοπή του φαρμάκου.

Ανεπιθυμητεσ ενεργειεσ COC Άλλη σημαντική παρενέργεια περιλαμβάνει την αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης. Υπάρχει ένας μικρός αυξημένος κίνδυνος για εμφάνιση καρκίνου του ήπατος. Παρατηρείται μειωμένη συχνότητα εμφάνισης καλοήθων βλαβών του μαστού και κύστεων της ωοθήκης. (ευεργετική δράση) Η COC μπορεί να προδιαθέσει σε εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη. Η εμφάνιση αμμηνόρροιας μετά τη διακοπή του σκευάσματος COC δεν είναι ασυνήθης (περίπου 5% των περιπτώσεων), αλλά σπάνια παρατηρείται για παρατεταμένο χρονικό διάστημα και παρόλο που μπορεί να διαπιστωθεί παροδική μείωση της γονιμότητας, η εμφάνιση μόνιμης στειρότητας είναι πολύ σπάνια.

Ανεπιθυμητεσ ενεργειεσ COC Η χαμηλή δόση του συνδυασμένου αντισυλληπτικού σχήματος με οιστρογόνο και προγεσταγόνο μπορεί να προκαλέσει σημαντική αιμορραγία εκ διαφυγής (breakthrough bleeding), ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες της αγωγής, όπως άλλωστε προκαλεί η αγωγή που περιέχει μόνο προγεσταγόνο. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία, ευαισθησία των μαστών, πονοκέφαλο, υπέρχρωση δέρματος, κατάθλιψη. Σκευάσματα που περιέχουν παλαιότερης γενιάς προγεσταγόνα (με μεγαλύτερη ανδρογόνο δράση) μπορεί να προκαλέσουν αύξηση του βάρους, ακμή και υπερτρίχωση.

ΚΥΡΙΟΤΕΡΕΣ Ανεπιθυμητεσ ενεργειεσ COC Θρομβοεμβολική νόσος Αύξηση αρτηριακής πίεσης Ίκτερος Ημικρανίες-Προδιαθέτει στην εμφάνιση ημικρανιών ή επιδεινώνει ήδη προϋπάρχουσα ημικρανία Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολολιθίασης Συσχετισμός με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος

ΠΡΟΦΙΛ ΚΙΝΔΥΝΟΥ-ΟΦΕΛΟΥΣ ΠΡΟΦΙΛ ΚΙΝΔΥΝΟΥ-ΟΦΕΛΟΥΣ Η αγωγή με COC δεν προκαλεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, αλλά υπάρχει μια αύξηση κατά 2 φορές στην εμφάνιση ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα δεδομένα σχετικά με τον καρκίνο του μαστού υποδηλώνουν ότι μπορεί να υπάρχει ένας μικρός αυξημένος κίνδυνος, αλλά αυτός ο κίνδυνος ελαττώνεται στο μηδέν 10 χρόνια μετά τη διακοπή της αγωγής με COC. Ενδέχεται να παρατηρηθεί πρωιμότερη εμφάνιση του καρκίνου σε περίπτωση προσβολής από καρκίνο του μαστού. Ως προς τον καρκίνο του τραχήλου, παρατηρείται μια μικρή αύξηση του κινδύνου μετά από 5 έτη και μια διπλάσια αύξηση μετά από 10 χρόνια αγωγής. Ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών και καρκίνου του ενδομητρίου μειώνεται στο ήμισυ και αυτό το όφελος παραμένει για 10 έτη ή και περισσότερο.

ΑΠΟΛΥΤΕΣ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ coc Εγκυμοσύνη Θρομβοεμβολή Παρουσία πολλαπλών παραγόντων κινδύνου για αρτηριακή νόσο Ισχαιμική καρδιακή νόσος Σοβαρή υπέρταση Ημικρανία με εστιακά νευρολογικά συμπτώματα Σοβαρή ηπατική νόσος Ωτοσκλήρυνση Καρκίνος μαστού ή γεννητικού σωλήνα Κολπική αιμορραγία που δεν έχει διευκρινιστεί η αιτία της Γαλουχία Πορφυρία

ΣΧΕΤΙΚΕΣ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ COC Μη επιπλεγμένη ημικρανία Χολολιθίαση Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Σακχαρώδης διαβήτης Φλεβικοί κιρσοί Σοβαρή κατάθλιψη Παρατεταμένη ακινησία Δρεπανοκυτταρική νόσος Φλεγμονώδης νόσος εντέρου

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΕ coc Τα οιστρογόνα αυξάνουν τους παράγοντες πήξης και μειώνουν τη δραστικότητα των από του στόματος αντιπηκτικών. Αυτό δεν αποτελεί αντένδειξη για την συνέχιση της χρήσης αντισυλληπτικών σε ασθενείς που πρόκειται να αρχίσουν θεραπεία με βαρφαρίνη (στις οποίες η εγκυμοσύνη δεν είναι επιθυμητή), αλλά συνιστά αιτία για αυξημένη συχνότητα παρακολούθησης του INR. Η αντιϋπερτασική θεραπεία μπορεί να επηρεαστεί δυσμενώς από τα από του στόματος αντισυλληπτικά, γεγονός που οφείλεται εν μέρει στα αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούσας ρενίνης. Επαγωγείς ενζύμων (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοϊνη, νελφιναβίρη, νεβιραπίνη, ριτοναβίρη, St. John’s wort) μειώνουν τα επίπεδα στο πλάσμα του οιστρογόνου που περιέχεται στο αντισυλληπτικό και κατά συνέπεια ελαττώνουν την αποτελεσματικότητα του αντισυλληπτικού χαπιού. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ανεπιθύμητης εγκυμοσύνης λόγω των παραπάνω αλληλεπιδράσεων. Τα στεροειδή που περιέχονται στα από του στόματος αντισυλληπτικά υπόκεινται σε εντεροηπατικό κύκλο και τα συζευγμένα με τα χολικά άλατα στεροειδή διασπώνται από βακτήρια του εντέρου προς τα μητρικά στεροειδή, τα οποία και επαναρροφώνται. Αντιβιοτικά ευρέως φάσματος (π.χ. αμοξυκιλλίνη, τετρακυκλίνη) μεταβάλλουν τα βακτήρια του εντέρου, με αποτέλεσμα να διαταράσσεται ο εντεροηπατικός κύκλος, να αυξάνεται η απέκκριση των οιστρογόνων από τα κόπρανα και κατά συνέπεια να μειώνονται οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των οιστρογόνων που περιέχονται στα αντισυλληπτικά, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή αντισυλληπτική κάλυψη. Αυτό δεν φαίνεται να αποτελεί πρόβλημα για τα αντισυλληπτικά χάπια που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο.