Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΤ. ΑΣΚΕΠΙΔΗΣ Επιμελητής νεφρολογικής κλινικής Γ. Νοσ. «ΠΑΝΑΓΙΑ» Θεσσαλονίκης.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΤ. ΑΣΚΕΠΙΔΗΣ Επιμελητής νεφρολογικής κλινικής Γ. Νοσ. «ΠΑΝΑΓΙΑ» Θεσσαλονίκης."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΤ. ΑΣΚΕΠΙΔΗΣ Επιμελητής νεφρολογικής κλινικής Γ. Νοσ. «ΠΑΝΑΓΙΑ» Θεσσαλονίκης

2 Διάμεσο Ca 0,075% του συνολικού Ca (0,75 g) Ενδοκυττάριο Ca 0,9% του συνολικού Ca Ca πλάσματος 0,025% του συνολικού Ca (0,25 g) Ολικό ασβέστιο σώματος = 1000 g Οστά 99% του συνολικού Ca (990 g) Κατανομή ασβεστιου(Cα)

3 Συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των αλάτων λόγω ΧΝΑ – Βιοχημικές διαταραχές Ca, P, ΑLP, PTH, βιταμίνης D – Διαταραχές οστικού μεταβολισμού Οστική εναλλαγή, επιμετάλλωση του οστού, όγκο, γραμμική ανάπτυξη, δύναμη – Αγγειακές επασβεστώσεις

4 Επασβεστώσεις Δευτεροπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός Οστική νόσος Βιοχημικές διαταραχές 1. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69: ; 2. Goodman WG. Semin Dial. 2004;17: ; 3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201; 4. Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74: ; 5. Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:

5 Χαρακτηριστικά των Α.Ε. ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ Μεγάλες και μεσαίου μεγέθους αρτηρίες Εστιακή βλάβη Μέρος της διαδικασίας αθηροσκλήρυνσης Σχετίζεται με παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ Όλων των μεγεθών αρτηρίες Διάχυτη βλάβη Επακόλουθο γήρανσης Σχετίζεται με ΣΔ, ΧΝΑ Αμφότερες απαντώνται σε ασθενείς με ΧΝΑ

6 Επασβέστωση της έσω στοιβάδας Αθηροσκλήρυνση Επασβέστωση της μέσης στοιβάδας Αρτηριοσκλήρυνση

7 Κλινική σημασία των Α.Ε. London GM et al, Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:525–531 Αρτηριακές επασβεστώσεις Επασβεστώσεις της έσω στοιβάδας Αθηροσκλήρυνση Στένωση, αποφράξεις Έμφραγμα, ισχαιμία Επασβεστώσεις της μέσης στοιβάδας Αρτηριοσκλήρυνση Δυσκαμψία Συστολική πίεση, ταχύτητα σφυγμικού κύματος και εύρους σφυγμού Μεταβολή της αιμάτωσης των στεφανιαίων αγγείων, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας

8 Νεότερα δεδομένα που αύξησαν το ενδιαφέρον για τις Α.Ε. Σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα Τα λεία μυϊκά κύτταρα μπορούν να μεταστραφούν σε κύτταρα με οστεοβλαστική δραστηριότητα Πρωτεΐνες «κλειδιά» ρυθμίζουν ή εμποδίζουν τις Α.Ε. Συσχέτιση ανάμεσα σε ΧΝΑ, οστική επασβέστωση και αγγειακή επασβέστωση Παρεμβάσεις για αντιμετώπιση της νεφρικής οστεοδυστροφίας, επιταχύνουν την εξέλιξη των Α.Ε.

9 Ηλικία (έτη) Μέση τιμή ασβεστίου στη στεφανιαία αρτηρία Χωρίς Κ/Α Με Κ/Α Αιμ/θαρση Ο κίνδυνος ασβεστοποίησης αυξάνεται στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς

10 Adapted from Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20: N % Diabetes Mellitus 0%30%34%9%38%40%9% Eπασβεστώσεις στεφανιαίων σε HD ασθενείς

11 10,000 1, Adapted from Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342: Calcification Score– by Age Calcification Score– by Duration of Dialysis (Years) N = 39 The stepped dashed line indicates the proportion of patients with evidence of coronary-artery calcification within each interval of approximately 4 years. The curved line reflects estimates derived by logistic- regression analysis. Coronary-artery calcification assessed by electron-beam computed tomography (CT). "Young adult" in the study was defined as <30 years of age. Επασβεστώσεις στεφανιαίων σε νέους HD ασθενείς

12 Θνητότητα και Α.Ε. σε HD ασθενείς AIC = arterial intimal calcification (n = 75) London et al, Nephrol Dial Transplant 2003;18: Cardiovascular Survival NC AMC AIC Time (months) All-Cause Survival NC AMC AIC P < P < 0.01 P < NC = no calcification (n = 73) AMC = arterial medial calcification (n = 54) N = 202

13 Cardiovascular Calcification and Mortality in Dialysis Patients Score ranges from 0 (absence of calcium deposits) to 4 (calcifications present in all arterial segments examined) Arterial sites studied included common carotid, abdominal aorta, iliofemoral axis, and legs N = 110 x 2 = P < 0,0001 comparison between curves Adapted from Blacher et al, Hypertension. 2001;38: Calcification Score Probability of Survival Duration of Follow-up (months)

14 Μηχανισμοί σχηματισμού των Α.Ε. Υπερφωσφαταιμία Υψηλά επίπεδα Ca Αυξημένο Ca x P Matrix Deposition Αυξημένα επίπεδα ουραιμικών παραγόντων Αγγειακό λείο μυϊκό κύτταρο Promoters Cbfa-1 BMP-2 Χαμηλά επίπεδα αναστολέωνFetuin-A Matrix Gla Protein

15 Καρδιαγγειακή νοσηρότητα στη ΧΝΑ Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Κάπνισμα Οικογενειακό ιστορικό Παχυσαρκία Παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου Διαβήτης Αυξημένη πρόσληψη Ca Οξειδωτικό stress Αυξημένα επίπεδα PTH Δείκτες φλεγμονής (CRP, IL-6, TNF) Ανεπάρκεια Fetuin-A Κακή διατροφή Μη-παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου Διαταραχή μεταβολισμού των αλάτων Hackam et al, JAMA. 2003;290: Fruchart et al, Circulation. 2004;109(suppl III):15-19 Busch et al, Kidney Int. 2004;66: Reynolds et al, J Am Soc Nephrol. 2005;16: Mezzano et al, Kidney Int. 2001;60: Kalantar-Zadeh, Semin Dial. 2005;18: Menon et al. Kidney Int. 2005;68:

16 In 132 pts CKD 1–5 followed for 4 years, death rate was associated with CKD stage (p<0.01), BSAP (marker of bone formation; p=0,03) and TRAP-5b (marker of bone resorption; p=0,05) 2 Απέκκριση φωσφόρου και Α.Ε. Data from the Seattle Kidney Study (n=25, eGFR = 41 mL/min, prevalence CAC = 76%) show that CAC (measured by EBCT) and urinary P excretion are significantly correlated1

17 High P levels drive vascular calcification via 2 processes: They can transform vascular smooth muscle cells into active mediators of calcification They drive Ca-P deposition in osseous and extra-osseous sites

18

19 CKD 4 & 5CKD 3CKD 2 Μείωση νεφρικής λειτουργίας και διαταραχές επιπέδων PTH, P, Ca Adapted from Levin et al, Kidney Int. 2007;71: N = 1,814 Calcium < 8.4 mg/dL Phosphorous > 4.6 mg/dL Intact PTH > 65 pg/mL

20 Cox time-dependent model. HD = haemodialysis, CKD = chronic kidney disease, MICS = malnutrition-inflammation-cachexia syndrome N = 58,058 All-Cause Death Hazard Ratio Serum Intact PTH (pg/mL) 400– – – ≥ 700< – – – Unadjusted Corrected Serum Calcium (mg/dL) Serum Phosphorous (mg/dL) – – – ≥ 11.0< – – – – – – 8.99 ≥ 9.0< – – – 5.99 Case-mixCase-mix & MICS Adapted from Kalantar-Zadeh et al, Kidney Int. 2006;70:771–780. Θνητότητα και επίπεδα PTH, Ca, P στη ΧΝΑ

21 PTH και επασβεστώσεις στεφανιαίας Σε μ ί α μελέτη με περίπου 200 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, τα επίπεδα της PTH σχετίστηκαν σημαντικά με τη σοβαρότητα των επασβεστώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας Agatston CAC score >600 Serum iPTH (pg/mL) p=0,01

22 iPTH = intact PTH; GFR = glomerular filtration rate. 1. Levin et al. Kidney Int. 2007;71: N = 1,814 iPTH (pg/mL) 1,25(OH) 2 D 3 (pg/mL) GFR (mL/min) iPTH1,25(OH) 2 D 3 Median Values of Serum 1,25(OH) 2 D 3 and iPTH by GFR 1 CKD 2CKD 3CKD 4 & 5 Επίπεδα PTH και 1,25(ΟΗ) 2 D 3 και νεφρική λειτουργία

23 Βιταμίνη D και ΧΝΑ Η αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα βιτ. D Τα μειωμένα επίπεδα 25βιτ.D και 1,25βιτ.D έχουν αρνητική συσχέτιση με την εμφάνιση απώλειας της ελαστικότητας του τοιχώματος των αρτηριών Σε παιδιά τα επίπεδα 1,25βιτ. D συσχετίζονται με αγγειακές επασβεστώσεις Barreto et al 2009 London et al 2003 Shroff et al 2007

24 FGF23-Klotho Ελέγχει την απέκκριση του Ρ από τους νεφρούς μέσω ρύθμισης του συμμεταφορέα Να-Ρ Τα επίπεδα FGF23 αυξάνουν από τα αρχικά στάδια της ΧΝΑ Υψηλά επίπεδα FGF23 σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα Σε πειραματόζωα η FGF23 επιδρά στον οστικό μεταβολισμό ανεξάρτητα από τα επίπεδα Ρ Sitara et al 2008 Σε πειραματόζωα η Κlotho φαίνεται να εμποδίζει τη πρόσληψη Ρ από τα λ.μ.κ. με ευεργετικά αποτελέσματα στη δημιουργία επασβεστώσεων Ηu et al 2011

25

26 *Normal range for FGF-23 indicated by shaded area; GFR = glomerular filtration rate; eGFR = estimated GFR. Adapted from Gutiérrez et al, Circulation. 2009;119: eGFR (mL/min/1, 73 m 2 ) N = Mean Log FGF-23* > 6060–4544–30 < 30 FGF-23 CKD 2CKD 3CKD 4 & 5 Επίπεδα FGF23 και νεφρική λειτουργία

27 1. Loss of inhibition -MGP -OPN -Fetuin/a 2 -HS- -Mycoprotein -Pyrophosphate -Others 3. Circulating nucleational complexes 4. Cell death 2. Induction of bone formation -Vascular osteoblast/ chondrocyte-like cells Vascular calcification Remodeling bone Apoptotic bodies and necrotic debris Ca/Pi loaded Matrix vesicles -Pi -Lipids -Inflammatory cytokines -Others Hyperphosphatemia Hypercalcemia Ca × Pi - RUNX2 - MSX2 Μηχανισμοί αγγειακών επασβεστώσεων

28 Active Inhibitors CKD Active Inhibitors Active Inducers Normal Active Inducers

29 Επαγωγείς Phosphate Uremic serum Core-binding factor alpha 1 (cbf  1) Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) Interleukin-1  (IL-1  ) and IL-6 Type I collagen Cyclic adenosine monophosphate Oxidative stress Hypercalcemia Αναστολείς Matrix Gla protein (MGP) Osteopontin(ΟΡΝ) Pyrophospate(PPi) Phosphonoformic acid (PFA) Parathyroid hormone–related protein (PTHrp) C-natriuretic protein High-density lipoprotein (HDL) BMP-7 Fetuin-Α Πιθανοί «επαγωγείς» και «αναστολείς» των Α.Ε.

30 MGP Εμποδίζει τον σχηματισμό κρυστάλλων απατίτη Μειώνει δραστηριότητα ΒΜΡ-2 (και ΒΜΡ-4) συνδεόμενη απ’ ευθείας μαζί της Η βιταμίνη Κ είναι ουσιαστικός παράγων που ενέχεται στη παραγωγή της ΒΜΡ-7 Προστατεύει από τη δημιουργία επασβεστώσεων Αυξημένα επίπεδα σε ασθενείς με ΧΝΑ Φαίνεται να ασκεί ανασταλτική δράση στην εξέλιξη της ΧΝΑ Είναι μέλος της οικογένειας των TGF-β

31 FETUIN-A Δυνητικός αναστολέας του σχηματισμού υδροξυαπατίτη Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς τα μειωμένα επίπεδα σχετίζονται με αύξηση των επασβεστώσεων Σε ύπαρξη φλεγμονής μειώνονται τα επίπεδα της Pyrophosphate(PPi) Εμποδίζει τον σχηματισμό υδροξυαπατίτη Έλλειψη του ενζύμου ΕΝΡΡ-1, που ρυθμίζει την σύνθεση του, οδηγεί σε μαζικές επασβεστώσεις Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μειωμένα επίπεδα, σε αντίστροφη σχέση με την έκταση των επασβεστώσεων

32 OPN Δυνητικός αναστολέας ανάπτυξης κρυστάλλων απατίτη Έλλειψη ΟΡΝ οδηγεί σε εμφάνιση έκτοπων επασβεστώσεων Οι ασθενείς με ΧΝΑ παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα ΟΡΝ Σε καταστάσεις φλεγμονής παρουσιάζει αυξημένη δραστηριότητα, που ίσως ευνοεί τη δημιουργία αθηροσκληρυντικών αγγειακών βλαβών

33 OPG/RANKL-RANK Μέλος της οικογένειας των TNF receptor Η OPG εμποδίζει τη σύνδεση του RANKL με τον υποδοχέα RANK Ο RANKL ευοδώνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα Τα επίπεδα OPG είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΝΑ Η σχέση OPG/RANKL ελέγχει τον σχηματισμό των Α.Ε. ;

34 Μέθοδοι διάγνωσης των Α.Ε. Με απλή ακτινογραφία για τον έλεγχο της βαρύτητας των αγγειακών επασβεστώσεων Με αξονική τομογραφία δέσμης ηλεκτρονίων (EBCT) και αξονική τομογραφία πολλαπλών ανιχνευτών (MDCT) – δεν διακρίνουν τον τύπο της επασβέστωσης Με υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους του αρτηριακού έσω-μέσω χιτώνα και της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος

35 EBCT : Το πολύτιμο εργαλείο για την εκτίμηση της Στεφανιαίας Ασβεστοποίησης Η Υπολογιστική Τομογραφία (CT) και το NMR scanning δεν προλαβαίνουν να οπτικοποιήσουν τον καρδιακό παλμό – Ένας ολόκληρος κύκλος διαρκεί λιγότερο από 1 sec – Δε μπορούν να ληφθούν εικόνες των στεφανιαίων αρτηριών σε χρόνο μεγαλύτερο του 1 sec Η ανίχνευση με EBCT λαμβάνει εικόνες σε 250 έως 750 ms Λαμβάνεται μία εικόνα ανά καρδιακό παλμό

36 RCA LADA

37 Αντιμετώπιση των Α.Ε. Έλεγχος μεταβολισμού των οστών Έλεγχος μεταβολισμού των αλάτων Άμεση στόχευση στη διαδικασία εξέλιξης των Α.Ε. Μπορεί η θεραπεία να υποστρέψει τις ήδη υπάρχουσες βλάβες; Έχει επίδραση η θεραπεία στη φυσιολογική ασβεστοποίηση;

38 Θεραπευτική φαρέτρα για την αντιμετώπιση των Α.Ε. Δεσμευτικά φωσφόρου VDR ενεργοποιητές Ασβεστιομιμητικά Διφωσφονικά Άλλα: Στατίνες, sodium thiosulfate

39 Vascular calcification progression in HD patients over 1 yr (TTG) Vascular calcification progression in predialysis patients Δεσμευτικά φωσφόρου και Α.Ε.

40 ΜελέτηΕίδος πληθυσμού ΔιάρκειαΘεραπεία (No. randomized) Αποτελέσματα Chertow et al 2002 (TTG study) New HD12 moSevelamer (99) vs. CaCO 3 or CaOAc (101) ↑CAC and AC with CaCO 3 /CaOAc vs. sevelamer Braun et al 2004Prevalent HD 12 moSevelamer (55) vs. CaCO 3 (59) ↑CAC and AC with CaCO 3 vs. sevelamer Block et al 2005 (RIND study) Incident HD 18 moSevelamer (73) vs. CaCO 3 or CaOAc (75) More rapid and severe CAC with CaCO 3 /CaOAc vs. sevelamer Russo et al 2007Pre-Dialysis24 moPR diet + sevelamer (30) vs. PR diet + CaCO 3 (30) vs. PR diet alone (30) CAC progression rate: PR diet > PR diet + CaCO 3 > PR diet + sevelamer Barretto et al 2008Prevalent HD 12 moSevelamer (52) vs. CaOAc (49) No difference in CAC progression with CaOAc or sevelamer Takei et al 2008Prevalent HD 6 moSevelamer (22) vs. CaCO 3 (20) ↑CAC progression with CaCO 3 vs. sevelamer Qunibi et al 2008 (CARE-2 study) Prevalent HD 12 moSevelamer + statin (100) vs. CaOAc + statin (103) No difference in CAC progression with CaOAc or sevelamer

41 VDR ενεργοποιητές - Ασβεστιομιμητικά Με ποιο μηχανισμό παρεμβαίνουν στην εξέλιξη των αγγειακών επασβεστώσεων: Διαφέρουν τα αποτελέσματα ανάλογα με τον χρησιμοποιούμενο VDR ενεργοποιητή:

42 Ενεργοποίηση των VDR και ευεργετικές δράσεις στη δημιουργία των Α.Ε. ΕπασβέστωσηVDR δράση Επαγωγείς Cbfa1 Type 1 collagen IL-1, IL-6 BMP-2  Αναστολείς MGP Osteopontin Type IV collagen 

43 VDR ενεργοποιητές- Ασβεστιομιμητικά Σε πειραματικά μοντελα χαμηλές δόσεις καλσιτριόλης και παρακαλσιτόλης έχουν ευεργετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε., ενώ πολύ υψηλές δόσεις ευνοούν τον σχηματισμό Α.Ε. Mathew et al 2008 Μελέτες έχουν δείξει ότι οι διάφορες μορφές VDR ενεργοποιητών έχουν διαφορετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε. Mizobuchi et al 2007 Σε πειραματόζωα η χορήγηση ασβεστιομιμητικών φαίνεται να προστατεύει από την εμφάνιση Α.Ε. Lopez et al 2006 Οι δόσεις καλσιτριόλης που απαιτούνται για μείωση της ΡΤΗ οδηγούν σε αύξηση των Α.Ε. Ο΄Νeil et al 2009 Ο συνδυασμός cinacalcet με χαμηλές δόσεις vit. D επιβραδύνει την εξέλιξη των Α.Ε. σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς ADVANCE study 2010

44 NCUC mg/g of wet wt. tissue † ‡ Aortic Ca content Aortic calcification p< by analysis of variance; † p<0.01 vs UC; ‡ p<0.01 vs paricalcitol by post hoc, Scheffe test *The different effects of VDR activators on vascular calcification cannot be accounted for by differences in Ca x P product Mizobuchi M et al. Kidney Int 2007;72:709–15 Control VDR activators and Vascular Calcification in Uremic Rats NC, normal control; UC, uremic control Calci- triol 0.04 μg/kg 1α-OH-D μg/kg Pari- calcitol 0.16 μg/kg Calcitriol 0.04 μg/kg 1  -OH-D μg/kg Paricalcitol 0.16 μg/kg

45 * * ** Uremic Runx2 mRNA/GAPDH mRNA NormalControl Uremic OC mRNA/GAPDH mRNA NormalControl Calci- triol 0.04 μg/kg 1α-OH-D μg/kg Pari- calcitol 0.16 μg/kg Calci- triol 0.04 μg/kg 1α-OH-D μg/kg Pari- calcitol 0.16 μg/kg VDR ενεργοποιητές και οστεοβλαστική δραστηριότητα

46 Έχουν θέση τα διφωσφονικά στην αντιμετώπιση των Α.Ε. ; Σε κάποιες πειραματικές και κλινικές μελέτες έχει φανεί ότι: - Επιβραδύνουν την εξέλιξη των Α.Ε. - Εμποδίζουν τη δράση ενζύμων που ενέχονται στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης - Μειώνουν την ικανότητα των μακροφάγων να αξιοποιούν την LDL στη διαδικασία αθηροσκλήρυνσης Χρειάζονται περισσότερες μελέτες ειδικά για ασθενείς με ΧΝΑ σοβαρού βαθμού

47 Κατακλείδα Πέραν του ελέγχου των επιπέδων Ρ και του Ca, τί στο μέλλον ; - ανασυνδυασμένο αντί- RANKL- αντιγόνο ; - ανασυνδυασμένη ΒΜΡ- 7 ; - ανασυνδυασμένη Fetuin- A ;


Κατέβασμα ppt "ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΤ. ΑΣΚΕΠΙΔΗΣ Επιμελητής νεφρολογικής κλινικής Γ. Νοσ. «ΠΑΝΑΓΙΑ» Θεσσαλονίκης."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google