Μιχάλης Χατζηματθαίου Φοιτητής ΙΣΑΠΘ ΑΕΜ:30462 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ,ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΕΝΟΠΟΙΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Μιχάλης Χατζηματθαίου Φοιτητής ΙΣΑΠΘ ΑΕΜ:30462

Η παρουσίαση απευθύνεται σε φοιτητές ιατρικής,σε εξειδικευμένους ιατρούς και γενικά στον απλό κόσμο που θέλει να ενημερωθεί. Σκοπός της παρουσίασης είναι η ενημέρωση για παθοφυσιολογία ,τις μεθόδους θεραπείας της ΟΜΛ καθως και για τις υποτροπιάζουσες ΟΜΛ. Οι εκπαιδεύομενοι μαθαίνουν τις βασικές θεραπευτικές μεθόδους για την ΟΜΛ και την βασική παθοφυσιολογία της.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΟΜΛ Το κακοήθες κύτταρο στην ΟΜΛ είναι η μυελοβλάστη. Η μυελοβλάστη κανονικά ωριμάζει σε λευκό αιμοσφαίριο. Στην ΟΜΛ παρατηρείται συσσώρευση μεταλλάξεων παρεμποδίζοντας την διαφοροποίηση, εγκλωβίζοντας το κύτταρο στην ανώριμη μορφή. Πολλαπλασιασμός αυτών των ανώριμων μορφών αποτελεί την οντότητα της ΟΜΛ. Η διαφοροποίηση μπορεί να διακοπεί σε διάφορα στάδια. Η ποικιλομορφία της ΟΜΛ οφείλεται στ δια φορετικά σημεία στα οποία σταματά η διαφοροποίηση. Χαρακτηριστικά και συμπεριφορά λευχαιμικών κυττάρων εξαρτάται απο σημείο που σταμάτησε η διαφοροποίηση.

Το είδος της χρωμοσωμικής ανωμαλίας που παρατηρείται έχει προγνωστική σημασία Οι χρωμοσωμικές μετατοπίσεις κωδικοποιούν συνήθως παράγοντες μεταγραφής των οποίων μεταβάλλονται οι ιδιότητες και διακόπτεται η διαφοροποίηση. Κλινικά σημεία και συμπτώματα της ΟΜΛ οφείλονται σε ανεξέλεγκτο πολλ/σμο των λευχαιμικών κυττάρων τα οποία εμποδίζουν την ανάπτυξη των φυσιολογικών κυττάρων του μυελού των οστών.Οδηγούν έτσι σε αναιμία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Σπανιότερα παρατηρείται ανάπτυξη χλωρώματος ή όγκων των λευχαιμικών κυττάρων εκτός του μυελού των οστών οδηγώντας σε συμπτώματα ανάλογα της τοποθεσίας αναπτυξής του.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Βασίζεται στην χημειοθεραπεία και έχει 2 φάσεις: α)επαγωγής και β)ενοποίησης. Η θεραπεία επαγωγής αποσκοπεί σε πλήρη ύφεση και μείωση του αριθμού των λευχαιμικών κυττάρων σε μή ανιχνεύσιμα επίπεδα. Στόχος της θεραπείας ενοποίησης είναι η εξάλειψη κάθε υπολειπόμενης μη ανιχνεύσιμης ασθένειας και η επίτευξη μιας θεραπείας. Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων είναι συνήθως απαραίτητη αν αποτύχει η χημειοθεραπεία ή σε υποτροπές ασθενων,μπορεί όμως να χρησιμοποιηθεί σαν πρώτης γραμμής θεραπεία σε υψήλου κινδύνου ασθενείς.

Α)ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΑΓΩΓΗΣ Χρήση κυταραβίνης και μια ανθρακυκλίνη πχ δαουνορουβικίνη, για όλες τις υποκατηγορίες FAB εκτός Μ3. Αυτή η μέθοδος είναι γνωστή ως "7 +3" (ή "3+ 7" ), διότι η κυταραβίνη, παρέχεται ως συνεχής έγχυση IV για επτά συνεχείς ημέρες, ενώ η ανθρακυκλίνη δίνεται για τρεις διαδοχικές ημέρες ως πάτημα IV. Έως 70% των ασθενών θα επιτύχει τη διαγραφή με αυτό το πρωτόκολλο. Εναλλακτικές μεθόδοι χρησιμοποιούν υζηλές δόσεις κυταραβίνης μόνης της ή μαζί με άλλους δοκιμαζόμενους παράγοντες. Η χημειοθεραπεία επαγωγής δεν μπορεί να προσφέρεται για πολύ ηλικιωμένους λόγω των τοξικών επιδράσεών της όπως η μυελοκαταστολή και ο αυξημένος κίνδυνος λοίμωξης.

Το φάρμακο ATRA (all-trans-ρετινοϊκό οξύ) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου χρησιμοποιείται για θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας,Μ3. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί για αποφυγή της διαχυτής ενδοαγγειακής πίεσης, περιπλέκοντας την αντιμετώπιση των ΝΚΠ, όταν τα προμυελοκύτταρα απελευθερώσουν το περιεχομένο των κοκκίων τους στην περιφερική κυκλοφορία. Πλήρης ύφεση επιτυγχάνεται σε περίπου 50% -75% των νεοδιαγνωσθέντων ενηλίκων Η διάρκεια της ύφεσης εξαρτάται από τα προγνωστικά χαρακτηριστικά της αρχικής λευχαιμίας. Εννοείται βέβαια ότι συνεχίζεται η θεραπεία.

Β)ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΟΠΟΙΗΣΗΣ Λευχαιμικά κύτταρα συνεχίζουν να υπάρχουν ακόμα και μετά την πλήρη ύφεση σε ποσά μή ανιχνεύσιμα με τις τρέχουσες διαγνωστικές τεχνίκες. Αυτό καθιστά απαραίτητη την θεραπεία σταθεροποίησης για αποτροπή της υποτροπής. Το συγκεκριμένο είδος θεραπείας αποκατάστασης είναι εξατομικευμένο βάση προγνωστικούς παράγοντες του ασθενούς και τη γενική υγεία. Οι ασθενείς υποβάλλονται συνήθως σε ένα επιπλέον κύκλο 3-5 επισκέψεων εντατικής χημειοθεραπείας, που είναι γνωστή ως χημειοθεραπεία ενοποίησης. η αλλογενής μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων συνιστάται συνήθως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου υποτροπής, αν ο ασθενής είναι σε θέση να ανεχτεί μια μεταμόσχευση και έχει ένα κατάλληλο δότη.

Η καλύτερη θεραπεία αποκατάστασης για τις ενδιάμεσου κινδύνου ΟΜΛ είναι λιγότερο σαφής και εξαρτάται από τη συγκεκριμένη κατάσταση, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας και της γενικής υγείας του ασθενούς, τις προσωπικού αξίες του ασθενούς, και κατά πόσον ένας συμβατός δότης βλαστοκυττάρων είναι διαθέσιμος. Η ανοσοθεραπεία με διυδροχλωρική ισταμίνη(Ceplene) και ιντερλευκίνη-2(Proleukin) χρησιμοποιείται σε ασθενείς ακατάλληλους για μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Η ολοκλήρωση της ενοποίησης έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον απόλυτο κίνδυνο υποτροπής κατά 14%, οδηγώντας σε 50% αύξηση της πιθανότητας να διατηρηθεί η ύφεση.

ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΕΣ ΟΜΛ Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων είναι η μόνη θεραπεία για ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΟΜΛ. Στις ΗΠΑ έχει εγκριθεί η γεμτουζουμαμπη οζογαμισίνη,ένας κυτταροτοξικός παράγοντας που συνδεέται με τα μονοκλωνικά αντισώματα, για ασθενείς άνω των 60 ετών που δεν είναι υποψήφιοι για χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων. Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΟΜΛ που δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, ή που έχουν υποτροπιάσει μετά από μία μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, μπορεί να τους προταθεί θεραπεία σε μια κλινική δοκιμή, όμως είναι περιορισμένες οι συμβατικές θεραπευτικές επιλογές.

Κυτταροτοξικά φάρμακα όπως η κλοφαραβίνη, και άλλες στοχευμένες θεραπείες είναι υπο έρευνα. Για την υποτροπιάζουσα οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL),το τριοξείδιο του αρσενικού έχει δοκιμαστεί σε δοκιμές και έχει εγκριθεί από την Υπηρεσιά Τροφίμων και Φαρμάκων,FDA. Όπως το ATRA,έτσι και το τριοξείδιο του αρσενικού δεν λειτουργεί με τις άλλες υποκατηγορίες της ΟΜΛ.