Πρόληψη της μετακτινικής Ξηροστομίας Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος Επιστημονικός Συνεργάτης του Rinecker Proton Therapy Center, München, Germany

Παγκόσμια επίπτωση των καρκίνων της κεφαλής και του τραχήλου Κάθε χρόνο, παγκοσμίως διαγιγνώσκονται περισσότερα από 500.000 άτομα με κάποιο καρκίνο της Κεφαλής και του Τραχήλου Adesanya MR, Redman RS, Baum BJ, O'Connell BC. Immediate inflammatory responses to adenovirus-mediated gene transfer in rat salivary glands. Hum Gene Ther. 1996 Jun 10;7(9):1085-93.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΩΝ ΤΗΣ ΚΕΦΑΛΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ Οι περισσότεροι από τους πάσχοντες θα δεχθούν κάποια θεραπεία που μπορεί να περιλαμβάνει Χειρουργική θεραπεία Χειρουργική θεραπεία ± Χημειοθεραπεία Ακτινοθεραπεία Ενώ η ακτινοθεραπεία είναι πολύ αποτελεσματική ως επιπρόσθετη θεραπεία του καρκίνου, εν τούτοις όμως μπορεί να βλάψει τους παρακείμενους υγιείς ιστούς

Παρενέργειες Ακτινοθεραπειας Εκτός από φόνο των καρκινικών κυττάρων ενός όγκου, η ιονίζουσα ακτινοβολία προκαλεί βλάβες στους φυσιολογικούς ιστούς που εντοπίζονται πέριξ του όγκου

Τοξικές παρενέργειες της ακτινοθεραπείας Με την ιοντίζουσα ακτινοβολία προσβάλλονται: Βλεννογόνοι Μύες μασήσεως και κατάποσης Σιελογόνοι αδένες Οδόντες Οστά γνάθων- Κροταφογναθικές διαρθρώσεις Διαταραχή της κυτταρικής λειτουργίας

Όψιμες απειλές της ακτινοθεραπείας της Κεφαλής και Τραχήλου Υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης: Τερηδόνας από ακτινοβολία και Οστεονέκρωσης με κίνδυνο εμφάνισής τους καθ’όλη τη διάρκεια της ζωής

Η υπολειτουργία των σιελογόνων αδένων προκαλεί Βλεννογονίτιδα και ξηροστομία, ξηροφωνία Δυσκαταποσία- Διαταραχή της θρέψης Απώλεια της όρεξης Απώλεια βάρους Απώλεια της δραστηριότητας Κατάθλιψη Τάση προς αυτοκτονία Διαταραχή σχέσεων μεταξύ συγγενών και κοινωνίας

Τοξικά αποτελέσματα στους μύες της Κεφαλής και του Τραχήλου Φλεγμονώδεις αντιδράσεις Επώδυνη κατάποση Άγχος της κατάποσης Περιορισμός της σίτισης Ο άρρωστος αισθάνεται δυστυχής και σε απόγνωση Διακόπτει τις φυσιολογικές ανθρώπινες και κοινωνικές σχέσεις

Μηχανισμός της πρόκλησης Βλεννογονίτιδας και Ξηροστομίας Παρά τις εκτεταμένες έρευνας σε ζωικά μοντέλα ο ακριβής μηχανισμός των προκαλουμένων βλαβών στο βλεννογόνο των ανθρώπων παραμένει άγνωστος Wang SL, Gao RT. Gene transfer-mediated functional restoration for irradiated salivary glands. Chin J Dent Res. 2011;14(1):7-13.

Βέβαιη είναι η κυτταρική υπολειτουργία, που οδηγεί σε: Υποσιαλισμό Απώλεια της γεύσης Απώλεια της ευαισθησίας του βλεννογόνου Περιορισμό της μυικής ικανότητας για μεταφορική λειτουργία των βλομών Οστεοακτινονέκρωση-Τερηδόνα Τρισμό Ξηροστομία

Αναστρέψιμα και μη αναστρέψιμα επακόλουθα της ακτινοθεραπείας Η βλεννογονίτιδα και η απώλεια της γεύσης είναι αναστρέψιμες από ενωρίς μετά την ακτινοθεραπεία Ο υποσιαλισμός και η ξηροστομία συνήθως είναι μη αναστρέψιμα (Bruce J. et al, 2009)

H υπολειτουργία των σιελογόνων αδένων μετά από συμβατική ακτινοθεραπεία με φωτόνια Στους περισσότερους ασθενείς η συμβατική ακτινοθεραπεία με φωτόνια προκαλεί δραματική απώλεια των λοβιδιακών κυττάρων που εκκρίνουν σίελο, διότι οι σιελογόνοι αδένες είναι πολύ ευαίσθητοι στην ακτινοβολία. Τελικά προκαλείται σοβαρή υπολειτουργία των σιελογόνων αδένων, ελάττωση της παραγωγής σιέλου και ξηροστομία (Vissink et al. 2003; Nagler and Baum 2003).

Ανεξήγητη η βλάβη των σιελογόνων αδένων μετά από ακτινοθεραπεία Η βλάβη που υφίστανται οι σιελογόνοι αδένες μετά από ακτινοθεραπεία παραμένει αινιγματική, καθώς τα λοβιδιακά κύτταρα είναι καλώς διαφοροποιημένα, διαιρούνται βραδέως, πράγμα που είναι αντίθετο με τον κλασσικό στόχο της ακτινοθεραπείας Shiboski CH, Hodgson TA, Ship JA, et al. Management of salivary hypofunction during and after radiotherapy. Oral Surg. 2007;103(Suppl):S66.e1–19.

Αν διατηρηθεί όμως, μετακτινικά, επαρκής λοβιδιακός ιστός είναι πιθανόν να αντιμετωπιστεί η υπολειτουργία των σιελογόνων αδένων με χολινεργικά φάρμακα Shiboski CH, Hodgson TA, Ship JA, et al. Management of salivary hypofunction during and after radiotherapy. Oral Surg. 2007;103(Suppl):S66.e1–19.

Μετακτινικές Ιστολογικές αλλαγές των σιελογόνων αδένων Δυστυχώς οι περισσότεροι μετακτινικοί ασθενείς έχουν σιελογόνους αδένες που χαρακτηρίζονται από ανεπάρκεια λοβιδιακής μάζας και με επιβίωση και επικράτηση πορικών κυττάρων, που δεν εκκρίνουν υγρό. (Vissink et al. 2003; Nagler and Baum 2003).

Επακόλουθο του μετακτινικού υποσιαλισμού ατόμων που ακτινοβολήθηκαν σε κάποια περιοχή της Κεφαλής και του Τραχήλου είναι η: Ξηροστομία

Επακόλουθα της μετακτινικής ξηροστομίας Διαταραχή της ποιότητας ζωής σε θεραπευμένους από καρκίνο ασθενείς και πρόκληση σοβαρών και μακροχρόνιων στοματικών διαταραχών

Θεραπεία της μετακτινικής ξηροστομίας Δεν υπάρχει αποτελεσματική συμβατική θεραπεία Αν υπάρχει λειτουργικά υπολειπόμενος λοβιδιακός ιστός η σιαλική υπολειτουργία μπορεί να αντιμετωπιστεί με χολινεργικά φάρμακα Τα χολινεργικά φάρμακα έχουν παρενέργειες που αναγκάζουν τους ασθενείς να τα διακόψουν Γονιδιακή θεραπεία σιελογόνων αδένωνY, Baum BJ.: Biochim Biophys Acta. 2011 Nov;1812(11):1515-21. ]

Εναλλακτικές θεραπείες της μετακτινικής ξηροστομίας Ομοιοπαθητική [στοματοπλύσεις με TRAUMEEL S] Βελονισμός (Αν και δεν μπορεί να προλάβει τελείως τις μετακτινικές βλάβες ο βελονισμός, περιορίζει σημαντικά την μετακτινική ξηροστομία Braga Fdo P, Lemos Junior CA, Alves FA, Migliari DA. Acupuncture for the prevention of radiation-induced xerostomia in patients with head and neck cancer. Braz Oral Res. 2011 Apr;25(2):180-5.

Πρόληψη της μετακτινικής ξηροστομίας Χρήση νέων τεχνικών ακτινοθεραπείας Χρήση πωτονίων αντί φωτονίων IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy Image Guided Radiotherapy Μετάθεση σιελογόνων αδένων

Για την ώρα η ασφαλέστερη τεχνική πρόληψης της μετακτινικής ξηροστομίας είναι η ακτινοθεραπεία με πρωτόνια Με την υποκλασματική θεραπεία πρωτονίων χορηγείται η πιθανή σωστή δόση στον όγκο Μόνον το 1/6 της δόσης του όγκου προσπίπτει στους γύρω από τον όγκο ιστούς. Περιορισμός του χρόνου θεραπείας κατά 3-4 εβδομάδες αντί για τη θεραπεία των 8 εβδομάδων της θεραπείας με φωτόνια. Τα πρωτόνια είναι καλύτερα ανεκτά και είναι λιγότερο τοξικά, προστατεύοντας και διατηρώντας τους σιελογόνους αδένες και διατηρώντας την καλή ποιότητα ζωής των ασθενών.

Τι είναι η ακτινοθεραπεία με πρωτόνια Οι ακτίνες Χ και οι ακτίνες πρωτονίων μπορεί να εκτοξευτούν και οι δύο με εξαιρετική ακρίβεια. Παρά τούτο η συχνότητα της ακτίνας πρωτονίων μπορεί να ελεγχθεί με ακρίβεια και να εφαρμοστεί μια θεραπεία τριών διαστάσεων, πράγμα που δεν συμβαίνει με τις ακτίνες Χ Τούτο οφείλεται στη θεμελιώδη διαφορά μεταξύ των φυσικών ιδιοτήτων των ηλεκτρομαγνητικών κυμάτων (ακτίνες-Χ) και των επιταχυνομένων σωματιδίων (πρωτόνια) και είναι θεραπεία τριών διαστάσεων

Διαφορές δοσολογίας βάθους μεταξύ των ακτίνων –Χ και των πρωτονίων Διαφορές δοσολογίας βάθους μεταξύ των ακτίνων –Χ και των πρωτονίων Το προφίλ των Ακτίνων - Χ Μεγαλύτερη δόση μπροστά από τον όγκο Ο όγκος παίρνει μόνο το 76% της δόσης Οι ιστοί πίσω από τον όγκο δέχονται σημαντική ακτινοβολία

Διαφορές δοσολογίας βάθους μεταξύ των ακτίνων –Χ και των πρωτονίων Διαφορές δοσολογίας βάθους μεταξύ των ακτίνων –Χ και των πρωτονίων Προφίλ των πρωτονίων Μόνο το 1/6 της δόσης πριν από τον όγκο 100% εναπόθεση της δόσης μέσα στον όγκο Καμία δόση πίσω από τον όγκο

Τα πρωτόνια είναι λιγότερο τοξικά Η ακτινοθεραπεία γίνεται σε τρεις διαστάσεις Μόνο το 1/6 της δόσης του όγκου πηγαίνει στους ιστούς γύρω από τον όγκο και έτσι τα ευαίσθητα όργανα μπορούν να προστατευτούν

Οι όγκοι συχνά χρειάζονται υψηλότερη δόση ακτινοβολίας από τους φυσιολογικούς ιστούς που τους περιβάλλουν. Οι φυσιολογικοί όμως ιστοί δεν ανέχονται αυτή τη δοσολογία. Οι όγκοι λοιπόν χρειάζονται υψηλή τοπική δόση ακτινοβολίας. Στην πράξη όμως αυτό δεν επιτυγχάνεται, διότι η δόση περιορίζεται, προκειμένου να προστατευτούν οι πέριξ του όγκου ιστοί και να περιοριστούν οι παρενέργειες. Συνεπεία τούτου ο όγκος δεν μπορεί να καταστραφεί και η υποτροπή είναι αναπόφευκτη.

Nεότερη τεχνική IMRT (Intensity Modulated Radio Therapy) Nεότερη τεχνική IMRT (Intensity Modulated Radio Therapy). Tροποποιεί συνεχώς την περίμετρο και την ένταση των ακτίνων –Χ και ο κύλινδρος των ακτίνων –Χ περιστρέφεται ενώ ακτινοβολείται ο όγκος Αν και επιτυγχάνεται ένα καλό αποτέλεσμα αλληλεπικάλυψης το θεμελιώδες πρόβλημα παραμένει: Το IMRT δεν μπορεί να ξεπεράσει τους φυσικούς περιορισμούς των ακτίνων –Χ Το IMRT δεν περιορίζει ουσιαστικά την έκθεση των υγιών ιστών από την ακτινοβολία. Η μη ευνοϊκή αναλογία της χρήσιμης προς την επικίνδυνη ακτινοβολία δεν τροποποιείται

Ιδιότητες των ακτίνων πρωτονίων Σε αντίθεση με τις ακτίνες-Χ η ακτινοβολία πρωτονίων αποθηκεύει μια μικρότερη δόση μπροστά από τον όγκο. Ο ιστός πίσω από τον όγκο δεν εκτίθεται σε οποιαδήποτε ακτινοβολία. Αυτό το φυσικό φαινόμενο καθιστά πιθανό τον καθορισμό του βάθους της κορυφής Bragg μέσω της τροποποίησης της ταχύτητας του σωματιδίου και εστίασης της ακτινοβολίας τρισδιάστατα μέσα στον όγκο, βελτιώνοντας σημαντικά την αναλογία της “καλής” προς την “κακή” ακτινοβολία

Στο τέλος του διεισδυτικού βάθους στην κορυφή Bragg, τα πρωτόνια διατρυπώντας τον ιστό απελευθερώνουν όμοιες ποσότητες ενέργειας στα μόρια, όπως κάνουν και τα φωτόνια (ακτίνες-Χ) , τουλάχιστον όσον αφορά την παρουσία υδρογόνου στο κυτταρικό νερό. Και στις δύο περιπτώσεις, αυτό προκαλεί τα μόρια να απωλέσουν ηλεκτρόνια. Ο ιστός στη συνέχεια “ξεχνάει” την αιτία απώλειας ηλεκτρονίου (είτε είναι φωτόνια, είτε είναι πρωτόνια) και τον επακόλουθο ιονισμό. Ο ιονισμός, είναι όμοιος και για τους δύο τύπους της ακτινοβολίας, αλλά είναι πιο αποτελεσματικός στην περίπτωση των πρωτονίων, δρώντας ως κυτταρική τοξίνη όπως απεικονίζεται στην εικόνα .

Χρησιμοποιώντας ακτίνες πρωτονίων αντί ακτίνων Χ το ιατρικό προσωπικό μπορεί να αυξήσει τη θεραπευτική δόση των ακτίνων πρωτονίων, η οποία περιορίζεται στην περίπτωση των ακτίνων Χ, λόγω των παρενεργειών τους, ενώ ταυτόχρονα περιορίζεται η δόση που εναποτίθεται στους ιστούς. Στην κλινική πράξη, η ελεγχόμενη ακτινοβολία πρωτονίων, που είναι τρισδιάστατη μάλλον, παρά δισδιάστατη, ένεκα της πλάγιας δεσμίδωσης περιορίζει την ακτινοβολία που εναποτίθεται στους υγιείς ιστούς χονδρικά σε ποσοστό 43%-78%, ανάλογα με τη γεωμετρία του όγκου.

Συγκρίσεις κατανομής δόσης στον ίδιο ασθενή Συγκρίσεις κατανομής δόσης στον ίδιο ασθενή. Στην αριστερή εικόνα διακρίνεται η συμβατική ακτινοβολία φωτονίων που πραγματικά παίρνει ο ασθενής. Στη δεξιά εικόνα φαίνεται η έκταση της πιθανής έκθεσης του ασθενούς στην ακτινοβολία πρωτονίων. Η λεπτή εσωτερική γραμμή μέσα στην κάθε εικόνα δείχνει τα όρια του όγκου, που βρίσκονται υπό στόχευση, ενώ τα άλλα χρώματα αντιστοιχούν στη δόση που απελευθερώνεται τοπικά. X-rays Protons

Υποτροπιάζων όγκος του ρινοφάρυγγα Υποτροπιάζων όγκος του ρινοφάρυγγα. Η συμβατική ακτινοθεραπεία με ακτίνες Χ στην αριστερή εικόνα δείχνει την απαράδεκτη έκθεση στην ακτινοβολία των πέριξ του όγκου υγιών ιστών. Σ’αυτή την περίπτωση οι σιελογόνοι αδένες παθαίνουν σοβαρή βλάβη. Στην αριστερή εικόνα διακρίνεται η ακτινοβόληση του ίδιου όγκου με πρωτόνια, κατά την οποία δεν βλάπτονται οι σιελογόνοι αδένες Protons X-rays

Ακτινοβόληση όγκου του ρινοφάρυγγα με φωτόνια (ακτίνες Χ)

Ακτινοβόληση όγκου ρινοφάρυγγα με πρωτόνια

Ακτινοβόληση εγκεφαλικής μετάστασης με φωτόνια (ακτίνες Χ)

Ακτινοβόληση εγκεφαλικής μετάστασης με πρωτόνια

Κλινικά οφέλη της θεραπείας με πρωτόνια Βελτιώνει την πιθανότητα θεραπείας Λιγότερες σοβαρές παρενέργειες. Περισσότερες θεραπευτικές δυνατότητες Περιορισμός του χρόνου θεραπείας Αποφυγή της ξηροστομίας και της δυσκαταποσίας Διατήρηση της καλής ποιότητας του ασθενούς

Πηγή της ακτινοβολίας πρωτονίων (superconducting cyclotron, 250 Mev protons)

O θάλαμος ακτινοθεραπείας πρωτονίων με τη συσκευή στόχευσης (gantry) στο Rinecker Proton Therapy Center στο Μόναχο της Γερμανίας

Κατά την ακτινοβόληση με πρωτόνια ο ασθενής ακινητοποιείται σε εξατομικευμένο στρώμα, όπου με ειδικό τρόπο ακινητοποιείται πλήρως ο ασθενής. Ο κώνος της ακτινοβολίας μπορεί να περιστραφεί κατά 360 μοίρες γύρο από τον ασθενή

www.rptc.de