τα τελευταία 40 χρόνια είχε διαφημιστεί ιδιαίτερα η HRT, ως θεραπεία που βελτιώνει την ποιότητα της ζωής (ελαττώνοντας τα συμπτώματα της διακοπής της περιόδου και κυρίως τα αγγειοκινητικά όπως είναι οι θερμές εξάψεις), ελαττώνει τον κίνδυνο οστεοπόρωσης και καταγμάτων καθώς και τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου. Από πολλές ερευνητικές εργασίες, τυχαιοποιημένα πρωτόκολλα και συστηματικές ανασκοπήσεις προέκυψε ότι αυτό δεν συμβαίνει. Αντίθετα μάλιστα αυξάνει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικού ισχαιμικού επεισοδίου και VTE.

Η εμμηνόπαυση ορίζεται κλινικά από την απουσία έμμηνης ρύσης τουλάχιστον για 12 μήνες και αποτελεί την παύση της παραγωγής οιστρογόνων από τις ωοθήκες. Φυσιολογικά η μέση ηλικία εμμηνόπαυσης είναι το 51 ο έτος. Περίπου 1% των γυναικών εμφανίζουν πρώϊμη εμμηνόπαυση πριν από την ηλικία των 40 ετών και 5% μετά την ηλικία των 55 ετών. Η μεταβατική περίοδος πριν και μετά την οριστική παύση της λειτουργίας των ωοθηκών ονομάζεται κλιμακτήριος περίοδος.

Η διακοπή της παραγωγής τους αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών επιπλοκών (αφού χάνεται η προφυλακτική ομπρέλα των οιστρογόνων). Για το λόγο αυτό από πολύ νωρίς είχε αρχίσει η θεραπεία υποκατάστασης των οιστρογόνων προκειμένου να ελαττωθούν τα καρδιοαγγειακά συμβάμματα.

Στη διάρκεια του κλιμακτηρίου οι περισσότερες γυναίκες παραπονούνται για ανωμαλίες στην έμμηνο ρύση και παρουσιάζουν διάφορα ενοχλήματα ή συμπτώματα. Πολλά από αυτά οφείλονται σε αγγειοκινητικές διαταραχές και εμφανίζονται ήδη από την προεμμηνορυσιακή φάση, ενώ άλλα είναι επακόλουθα των ατροφικών διεργασιών του γεννητικού και του ουροποιητικού συστήματος που αναπτύσσονται κατά την προεμμηνοπαυσιακή φάση και επιδεινώνονται στη μετεμμηνοπαυσιακή φάση της ζωής της γυναίκας. Στη συμπτωματολογία εμπλέκονται οι νευροφυτικές διαταραχές. Στα κλασικά συμπτώματα της εμμηνόπαυσης περιλαμβάνονται : Ανάλυση μεγάλων επιδημιολογικών ερευνών δείχνει ότι 84% των γυναικών θα υποφέρει τουλάχιστον από κάποιο από τα παραπάνω σύμπτωμα ενώ 25% των γυναικών θα υποφέρουν από συμπτώματα για περισσότερο από 5 έτη.

Πρώτη αναφορά θρομβωτικόυ επεισοδίου, Lancet 1961 A general practitioner described a case of a 40-year-old nurse who developed bilateral pulmonary embolism 10 days after starting estrogen for endometriosis. “Because enovid may produce uncontrollable vomiting and provoke pulmonary embolism and infarction, I would counsel caution in the use of this widely advertised drug”

Περιγραφή περίπτωσης επιτυχής αμυγδαλεκτομή με ήπια αιμορραγία Μετεγχειρητικό οίδημα των κ. άκρων Δραματική ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας CT έδειξε παρουσία θρόμβου από τη μηριαία φλέβα έως την κ. κοίλη και πάνω από την νεφρική, και τέλος και ΠΕ

οικογένεια Hx + 2 μέλη με VTE Μελέτη θρομβοφιλίας έδειξε –FV Leidennegative –FIIG20210A2 normal copies –ATIII, Protein C&SNormal –Homocysteine, APLNormal Factor VIIIc292% Περιγραφή περίπτωσης

Guidelines for HRT American College of Physicians 1994 Όλες οι γυναίκες πρέπει να θεωρούνται υποψήφιες για HRT Γυναίκες με στεφανιαία νόσο ή με παράγοντα κινδύνου για CAD είναι πολύ πιθανό ότι θα ωφεληθούν από τη HRT

Αγγειοκινητικές διαταραχές Διαταραχές ουροποιογεννητικού συστήματος Πόνοι των οστών και των αρθρώσεων, ζάλη, διαταραχές ύπνου και σεξουαλική δυσλειτουργία Πρόληψη οστεοπόρωσης και σχετικών καταγμάτων Προφύλαξη ατροφίας –επιθηλίου –δέρματος –Συνδετικού ιστού –Μεσοσπονδυλίων δίσκων IMS Updated Recommendations, February 2007

Παρενέργειες της HRT μητρορραγίαμητρορραγία πόνος στο στήθοςπόνος στο στήθος ναυτίαναυτία κράμπεςκράμπες πονοκέφαλοςπονοκέφαλος Κατακράτηση υγρών - πρήξιμοΚατακράτηση υγρών - πρήξιμο Ξηρότητα του κόλπουΞηρότητα του κόλπου κατάθλιψηκατάθλιψη ερεθιστικότηταερεθιστικότητα Αύξηση βάρουςΑύξηση βάρους Τα οιστρογόνα μπορεί να έχουν και αντίθετες επιδράσεις σε ορισμένες γυναίκες με νοητικές ασθένειες και ημικρανίες.Τα οιστρογόνα μπορεί να έχουν και αντίθετες επιδράσεις σε ορισμένες γυναίκες με νοητικές ασθένειες και ημικρανίες. Σε σπάνιες δε περιπτώσεις μπορούν να εκδηλώνονται και με επιδράσεις στη λειτουργία του ήπατος, να αυξάνουν την πίεση ή να πριμοδοτούν ανάπτυξη ινομυωμάτων.Σε σπάνιες δε περιπτώσεις μπορούν να εκδηλώνονται και με επιδράσεις στη λειτουργία του ήπατος, να αυξάνουν την πίεση ή να πριμοδοτούν ανάπτυξη ινομυωμάτων.

Τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων συχνά οδηγούν σε σημαντική μηνο-μητρορραγία Η δυσλειτουργία αυτή του ενδομητρίου παρατηρείται στο 5-10% των εξωτερικών ασθενών Οι περισσότερες των περιπτώσεων σχετίζονται με κύκλους χωρίς ωορρηξία και κυρίως στο 50% αφορά γυναίκες ετών.

Η χορήγηση οιστρογόνων ως ορμονική θεραπεία υποκατάστασης αντενδείκνυται απολύτως σε γυναίκες με ορμονοεξαρτώμενους όγκους (καρκίνος μαστού, καρκίνος ενδομητρίου, μηνιγγίωμα),  με ενεργό θρομβοεμβολική νόσο,  με ενεργό ή χρόνια ηπατική νόσο,

κύησηκύηση μεγάλα ινομυώματαμεγάλα ινομυώματα Ή σε νοσήματα της χοληδόχου ή του ήπατοςΉ σε νοσήματα της χοληδόχου ή του ήπατος πορφυρία, καθώς και σε γυναίκες αδιάγνωστη αιμορραγία από τα γεννητικά όργανα.

Η παχυσαρκία, τα ινομυώματα, η ενδομητρίωση, το προλακτίνωμα, ο υπερθυροειδισμός και η αρτηριακή υπέρταση, σήμερα δεν θεωρούνται πλέον αντενδείξεις για ορμονική θεραπεία υποκατάστασης απλώς συστήνεται συχνότερος έλεγχος. Στην ίδια κατηγορία ανήκουν και γυναίκες που έχουν οικογενειακό ιστορικό γυναικολογικού καρκίνου ή οικογενειακό ιστορικό θρομβοεμβολικής νόσου.

Επιδημιολογικά η φλεβική θρόμβωση έχει μια ετήσια συχνότητα της τάξης του 1-3 / 1000 άτομα. Είναι ασυνήθης σε νεαρές γυναίκες και η συχνότητά της αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας. Κύρια συμπτωματολογία της θρόμβωσης είναι η «εν τω βάθει» θρόμβωση των κάτω άκρων, μπορεί όμως να εκδηλώνεται και σε άλλες πλευρές, όπως άνω άκρα, εγκεφαλικά αγγεία, με θρόμβωση της πυλαίας, των ηπατικών φλεβών, ή ακόμη και των αγγείων του αμφιβληστροειδή. Η πνευμονική εμβολή αποτελεί βαρύτατη επιπλοκή της και μπορεί να αποβεί και μοιραία.

● γυναίκες με προσωπικό ιστορικό θρόμβωσης ●γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης ●γυναίκες με θρομβοφιλία

Hsia J et al. Arch Intern Med 2006; 166:

Incidence of Thrombophila Syndromes GeneralPatients with Thrombophilic Populationa Single VTEFamilies Factor V Leiden 3-7% 20% 50% PTG20210A 1-3% 6% 18% ATIII Deficiency 0.02% 1% 4-8% Protein C Deficiency % 3% 6% Protein S Deficiency N/A 1-2% 3-13%

Female Hormones and Thrombosis Rosendaal FR, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. Feb 2002

Oral Contraceptives and the Risk of Thrombosis Vandenbroucke JP, et al N Engl J Med, Vol. 344, No. 20May 17, 2001

Effect of second- and third-generation oral contraceptives on the protein C system in the absence or presence of the factor V-Leiden mutation: a randomized trial Kemmeran JM, et al Blood.2004;103:

Ερμηνείας της αύξησης των VTE από τα οιστρογόνα Άμεση επίδραση στους παράγοντες πήξης –  των FVII, VIII, X, XII –  της συχνότητας παθολογικής APCR –  της δραστηριότητας της πρωτεΐνης C & S –  της ινωδολυτικής δραστηριότητας –δεν επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων,

 Τα οιστρογόνα εισάγουν υπερπηκτική κατάσταση την παραγωγή των παραγόντων πήξης σε επίπεδο ηπατικής λειτουργίας. Results from the Women’s Health Initiative Study and Pharmacology & Therapeutics Volume 111, Issue 3, Sept 2006,

Venous Thrombosis, Oral Contraceptives and High Factor VIII Levels Leiden Thrombophilia Study 155 premenopausal women compared with DVT vs. 169 controls, aged Odds Ratio (95%CI) No OCP/nl FVIII1 OCP/nl FVIII3.8 ( ) No OCP/High FVIII4.0 ( ) OCP/High FVIII10.3 ( ) Bloemenkamp KW, et al Thrombosis& Hemostasis 82(3) , 1999

Oral Contraceptives, Hormone Replacement Therapy, Thrombophilias and Risk Of Venous Thromboembolism: a Systematic Review Meta analysis of all studies to identify relationships between thrombophilia and OCP/HRT Significant Interactions Found Odds Ratio –Factor V Leiden ( ) –Antithrombin III ( ) –Protein C 6.33 ( ) –Protein S 4.88 ( ) –Factor VIIIc 8.80 ( ) Wu O, et al Thromb Haemost 2005; 94:17-25

 Συνετή συνταγογράφηση  Υπολογισμός των κινδύνων και των ωφελειών  Γυναίκες με ιστορικό VTE  Αποκλείονται της HRT  Γυναίκες με θρομβοφιλία ή οικογενειακό ιστορικό Θρομβοφιλίας  Εξαρτάται από τον τύπο της θρομβοφιλίας  και από την προσωπική επιλογή

Ida Martineli 2009

Ορμονική θεραπεία και κίνδυνοι για VTE Κλινική συμβουλή : τα επιδερμικά οιστρογόνα (+ micronized progestin) έχουν μικρότερο ρίσκο για VTE από ότι το από του στόματος ΗΤ, και ίσως είναι προτεινόμενο για τη μικρού χρονικού διαστήματος ανακούφιση των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης.

Daily Mirror Sky News Daily MailGuardian The Times The Telegraph BBC News Reuters

HRT πιθανές ωφέλειες CVD –HRT βελτιώνει κάποιες πλευρές του μεταβολικού συνδρόμου και ελαττώνει τον κίνδυνο διαβήτη –Όταν αρχίζει γύρω στο χρόνο της εμμηνόπαυσης και εφόσον συνεχίζεται μακροχρονίως ασκεί προστατευτικό ρόλο στην καρδιακή λειτουργία –Σε γυναίκες γύρω στα 60 (με πρόσφατη εμμηνόπαυση) και εφόσον δεν υπάρχουν λόγοι εμφάνισης στεφανιαίας νόσου ελαττώνει τον κίνδυνο θανάτου από καρδιακό επεισόδιο IMS Updated Recommendations, February 2007

HRT πιθανές ωφέλειες ΚΝΣ –Αρχίζοντας την HRT την κατάλληλη στιγμή (γύρω στην εμμηνόπαυση- ή για τις νέες γυναίκες με πρώϊμη εμμηνόπαυση) πιθανώς ελαττώνει τον κίνδυνο του Alzheimer συνδυασμένη HRT μπορεί να ελαττώνει τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου IMS Updated Recommendations, February 2007