Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015 Φαρμακευτική προσέγγιση Γεώργιος Μπούτζιος MD, PhD Ενδοκρινολόγος- Επιμελητής Β΄ Ενδοκρινολογική Μονάδα-

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015 Φαρμακευτική προσέγγιση Γεώργιος Μπούτζιος MD, PhD Ενδοκρινολόγος- Επιμελητής Β΄ Ενδοκρινολογική Μονάδα-"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015 Φαρμακευτική προσέγγιση Γεώργιος Μπούτζιος MD, PhD Ενδοκρινολόγος- Επιμελητής Β΄ Ενδοκρινολογική Μονάδα- Κλινική Παθολογικής Φυσιολογίας ΓΝΑ ΛΑΙΚΟ Masterclass 06 Ιουνίου 2015

2 Νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα (ΝΕΝ) Eξορμούνται από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα – Γαστρεντερικού – Θύμου – Πνευμόνων – Παγκρέατος Πλειονότητα καλά διαφοροποιημένα ΝΕΝ Εκκρίνουν ποικιλία μεταβολικά ενεργών ουσιών Λειτουργικοί ή μη λειτουργικοί όγκοι Σποραδικοί ή οικογενή σύνδρομα

3 ΝΕΝ

4 Προγνωστικοί παράγοντες Εντόπιση (ιστός προέλευσης) Μέγεθος >2εκ. Βαθμός διαφοροποίησης Διήθηση αγγείων Ki 67(%) – δείκτης πολλαπλασιασμού Μιτωτικός δείκτης Παρουσία μεταστάσεων

5 Θεραπευτικές επιλογές Φαρμακευτική θεραπεία: Ανάλογα σωματοστατίνης (SSAs) Ιντερφερόνη-α Βιολογικά στοχευμένοι παράγοντες ΧΜΘ Ραδιοπεπτίδια (PRRT) Απεικονιστική εκτίμηση της θεραπείας βάσει κριτηρίων RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Ελάττωση φορτίου όγκου: Εμβολισμός ηπατικών μεταστάσεων Θερμοκαυτηρίαση (RF) ΧΜΘ Χειρουργική επέμβαση

6 Aνάλογα σωματοστατίνης-ένδειξη Θεραπεία των λειτουργικών νευροενδοκρινικών όγκων που προκαλούν ορμόνο-εξαρτώμενα κλινικά σύνδρομα. Θεραπεία ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινείς όγκους μέσου εντέρου ή αγνώστου πρωτοπαθούς αιτιολογίας.

7 Τα ανάλογα σωματοστατίνης αναστέλλουν την απελευθέρωση ορμονών καθώς και τoν κυτταρικό πολλαπλασιασμό μέσω σύνδεσης με ειδικούς G-πρωτεϊνικούς υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια (sstr2&5). Strosberg JR CCR 2008 Δράσεις ανάλογων σωματοστατίνης

8 Δράσεις ανάλογων σωματοστατίνης στο πεπτικό σύστημα Lamberts SW et al. N Engl J Med.1996

9 5 Έκφραση των υποδοχέων Sstr υποτύπους των ΝΕN 1. Hofland LJ. J Endocrinol Invest. 2003;26 (8 suppl): Ferrante E, Pellegrini C, Bondioni S, et al. Endocr Relat Cancer. 2006;13: Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17: Sstr 2 είναι ο πιο συχνός Τύπος NEN 1 : καρκινοειδή76%80%43%68%77% γαστρίνωμα79%93%36%61%93% Ινσουλίνωμα76%50%38%58%57% Μη λειτουργικοί όγκοι των νησιδίων58%88%42%48%50% Ανασταλτικές δράσεις 2,3 : Έκκριση ορμονών+++ Πολλαπλασιασμό++++ Επαγωγή της απόπτωσης++

10 Αντινεοπλασματική δράση των SSA άμεση δράση sst 2 sst 5 ↑ Απόπτωση ↓ Κυττ. Πολλασιασμό 1. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, et al. Cancer Res. 2006;66: Florio T. Front Biosci. 2008;13: Grozinsky-Glasberg S, Franchi G, Teng M, et al. Neuroendocrinol. 2008;87: Susini C, Buscail L. Ann Oncol. G protein PI3K PDK1 Akt GSK3β p53 ↑ Zac1 mTOR p70S6K sst 2 JNK SHP1 NF- K B G protein SHP1 SHP2 Src PTPŋ MAPK p27 ↓ cGMP ↓ PKG Δέσμευση sstκαι sst 2 5 υποστρέφει την έκφραση MAPK Δ sst τροποποιεί τα 2 P13K/Akt/mTOR μονοπάτια και SHP1 μετάδοση μηνύματος Επιπλέον, οι δράσεις διαμεσολαβούνται μέσω της τροποποίησης της πρωτεϊνικής τυροσινικής φωσφατάσης (PTPase)

11 Εξέλιξη των ανάλογων σωματοστατίνης (SSA) στα ΝΕΤ Ένδειξη OCTREOTIDE + INTERFERON στο καρκινοειδές σύνδρομο Ένδειξη LANREOTIDE στο καρκινοειδές σύνδρομο (Europe) Pasireotide σε μελέτες με Everolimus PASIREOTIDE Σε μελέτες για το καρκινοειδές σύνδρομο OCTREOTIDE Αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου LANREOTIDE Αναστέλλει την ανάπτυξη του όγκου Κλινικές μελέτες Pavel M ENETS 2015 Ενδείξεις

12 Εμπορικά διαθέσιμες φαρμακευτικές μορφές σωματοστατίνης-εντός ενδείξεων (SSA) ΣκεύασμαΤρόπος χορήγησης Δοσολογία Octreotidesc3 x μg/ημέρα Octreotide LARim10/ 20/ 30 mg/μήνα Lanreotide LAim10-20 mg/14 ημέρες Lanreotide Autogelβαθιά sc60/ 90/ 120 mg/μήνα Προ-εγχειρητικά ή παράλληλα με άλλες θεραπείες interventional therapies: Octreotide (50 – 100 µg/ h i.v.) ; Πιθανόν υψηλότερες δόσεις Eirksson et al Neuroendocrinology 2008, Modlin et al, Aliment Pharmacol & Therap 2009, Öberg Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 26 (2012) 833–841

13 Διαφορές Lanreotide /Octreotide Synthetic octapeptide pharmacologically related to somatostatin

14 Συγγένεια δέσμευσης των ανάλογων σωματοστατίνης με τους υποδοχείς sstr Μέση τιμή IC 50 (half maximal inhibitory concentration nmol/l) Bruns C et al, Eur J Endocrinol 2002; Jaquet, et al. 2005, Lamberts et al Eur J Endocrinol 2002, Weckbecker et al Endocrinol 2002 Compoundsstr 1 sstr 2 sstr 3 sstr 4 sstr 5 Somatostatin Octreotide >1000> Lanreotide Pasireotide >

15 Καρκινοειδές σύνδρομο: Η πλειονότητα των ασθενών επιτυγχάνουν πλήρη ή μερικό έλεγχο των συμπτωμάτων με Οκτρεοτίδη LAR Ασθενείς με ανταπόκριση (%) Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5:1502– % Διάρροια n=49 5-HIAA n=57 74% 68% Flushing n=53 5% 25% 57% >50% ανταπόκριση Πλήρης ανταπόκριση

16 Ανάλογα σωματοστατίνης Ανακούφιση συμπτωμάτων σε ασθενείς με GEP-NEΝ Ανταπόκριση συμπτωμάτων (%) Octreotide Octreotide LARLanreotide Lanreotide slow release / autogel Mean: 74.2 Median: 71 Mean: 77.3 Median: 75 mean: 63.0 median: 63 mean: 67.5 Median: 63 Modlin IM, et al. Alimentary Pharmacol Ther. 2010;31: Μελέτες (n)11717 Ασθενείς (n)

17 Placebo-controlled μελέτες με SSA Σε προχωρημένου σταδίου ΝET για την εκτίμηση της αντινεοπλασματικής αποτελεσματικότητας 84 ασθενείς με μέσου εντέρου NET 204 ασθενείς με εντερο-παγκρεατικά NET

18 PROMID & CLARINET Σύγκριση σχεδιασμού των μελετών Μελέτη PROMIDΜελέτη CLARINET SSA δοσολογίαOctreotide LAR 30 mgLanreotide AG 120 mg ΑσθενείςΜέσω εντέρουΈντερο-παγκρεατικοί Λειτουργικότητα+/ -Μη-λειτουργικοί Εκτίμηση ανταπόκρισηςWHORECIST Καταληκτικά σημείαTTP(time to progression)PFS (progression free survival) Disease statusάγνωστοSD (95%) Ki67< 2 % (95%)<2% (68%) <10% (32%) Ηπατικές μεταστάσεις< 10% (77%)<10% (49%) >25% (39%) Pavel M ENETS 2015

19 Octreotide LAR vs Placebo σε NET μέσου εντέρου PROMID Μελέτη (Φάση IIIb) Καταληκτικό σημείο: Time to progression (ΤΤΡ) κατά (WHO) Rinke A, et al. J Clin Oncol. 2009; Arnold et al ASCO Annual Meeting 2013 G1NET 40/43 Octreotide vs Placebo SD 66.7% vs 37.2% στους 12 μήνες G1 NET 41/42

20 Μελέτη CLARINET Lanreotide AG vs Placebo in NF έντερο-παγκρεατικά NET (95% SD prior to therapy; Ki67< 10%) Καταληκτικό σημείο: Progression Free Survival (PFS) (ITT, n=204) Lanreotide Autogel vs. Placebo p= HR=0.47 [95% CI: 0.30, 0.73] 62% 22% Caplin et al NEJM 2014 vs

21 Ανάλογα σωματοστατίνης Αντίκτυπος στη συνολική επιβίωση (overall survival)? p=0.77 P= Μελέτη PROMID Μελέτη CLARINET Controversial issue: W&W vs early treatment onset Rinke et al, JCO 2009 Caplin et al NEJM 2014,

22 Οκτρεοτίδη LAR σε ασθενείς >65 έτη με καρκινοειδές σύνδρομο Shen et al Cancer 2014 Ένα πιθανό όφελος στην συνολική επιβίωση (survival benefit) με τη χρήση οκτρεοτίδης LAR σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένου σταδίου NET&καρκινοειδές σύνδρομο. Αναδρομική ανάλυση Population-Based, (SEER ) 245 ασθενείς έναρξη οκτρεοτίδης εντός 6μήνου από τη διάγνωση 239 ασθενείς άνευ οκτρεοτίδης 5yr survival estiimates for pts with distant metastatic disease

23 Ιντερφερόνη-α Η IFN-α χρησιμοποιείται ως θεραπεία 2 ης γραμμής στο καρκινοειδές σύνδρομο (is given for the same indications as SS- analogs). Συνοδεύεται από περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

24 Pasireotide (Πασιρεοτίδη) Susini & Buscail, Ann Oncol 2006 Pasireotide H Πασιρεοτίδη, ένας νέο multireceptor-targeted ανάλογο σωματοστατίνης. Συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς σωματοστατίνης 4&5, ιδιαίτερα με τους sst 5.

25 Pasireotide για την θεραπεία του ανθεκτικού καρκινοειδούς συνδρόμου Pasireotide έδειξε στην μελέτη φάσης II θετικά αποτελέσματα (n=44 ασθενείς): 27% ανταποκρίθηκαν (flushing, διάρροια) σε ασθενείς δεν είχαν επαρκή έλεγχο των συμπτωμάτων με τη συνήθη δόση οκτρεοτίδης. Μια συγκριτική μελέτη Pasireotide 60 mg LAR vs 40 mg Octreotide LAR ήταν αρνητική. Έλεγχος συμπτωμάτων στους 6 μήνες vs Αρχικά συμπτώματα, δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά. Kvols et al Endocr Rel Cancer 2012 Wolin et al ASCO Ann Meeting 2013 )

26 Η έλευση των στοχευμένων θεραπειών | Sunitinib 1 and Everolimus 2 1. Raymond E et al. NEJM 2011;364:501–13 2. Yao JC et al. NEJM 2011;364:514–23

27 Practice-changing | Βασικές μελέτες 100 Probabi l i ty of PFS (%) Time, months Sunitinib Placebo 11.4 months (95% CI: 7.4–19.8) 5.5 months (95% CI: 3.6–7.4) HR=0.42 (95% CI: 0.26–0.66) P< Probabi l i ty of PFS (%) Time, months RADIANT-3: Median PFS (Central review) Everolimus 11.4 months Placebo 5.4 months Censoring times Hazard ratio 0.34 (95% CI, 0.26–0.44) P<0.001 by one-sided log-rank test SUTENT : Median PFS Sunitinib (VEGF)Everolimus (mTOR) radiologic progression within the previous 12 months

28 Θεραπευτικές ενδείξεις AFINITOR(Everolimus): Ενήλικες με προχωρημένους νευροενδοκρινείς όγκους παγκρεατικής προέλευσης (pNET) που είναι ανεγχείρητοι, τοπικές ή μακρινές μεταστάσεις. Everolimus δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία λειτουργικών καρκινοειδών όγκων. SUTENT (Sunitinib): Παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET) ενδείκνυται για τη θεραπεία των ανεγχείρητων ή μεταστατικών, καλά διαφοροποιημένων παγκρεατικών νευροενδοκρινικών όγκων (pNET) με πρόοδο της νόσου σε ενήλικες.

29 Everolimus Εκλεκτικός αναστολέας mTOR. Kινάση σερίνης-θρεονίνης, που επάγει το ενδοκυττάριο σήμα της διέγερσης μεμβρανικών υποδοχέων από αυξητικούς παράγοντες επιδρώντας: κυτταρικό πολλαπλασιασμό&ανά- πτυξη μεταβολισμό αγγειογένεση

30 mTOR Κεντρικός ρυθμιστής – κυτταρικής αύξησης – μεταβολισμού – πολλαπλασιασμού κυττάρων – αγγειογένεσης Η ενεργοποίησή του παρατηρείται σε pNEN Θεραπευτικές ενδείξεις – Προχωρημένο Ca μαστού – Νεφροκυτταρικό Ca – Παγκρεατικά ΝΕΝ

31 Everolimus: Ανεπιθύμητες ενέργειες Πολύ συχνέςΣυχνέςΑσυνήθειςΣπάνιες Στοματίτιδα 64%ΘρομβοκυτταροπενίαΠανκυτταροπενίαΑμιγής απλασία RBC Εξάνθημα 49%ΟυδετεροπενίαΥπερευαισθησίαARDS Διάρροιες 34%ΥπερτριγλυκεριδαιμίαΕπιπεφυκίτιδαΑγγειοοίδημα Λοιμώξεις 23%ΑϋπνίαΣυμφορική ΚΑΚαθυστέρηση επούλωσης τραυμάτων Κόπωση 31%Οίδημα βλεφάρωνΑιμόπτυση Κεφαλαλγία 19%ΥπέρτασηΠνευμονική εμβολή Πνευμονίτιδα 17%ΒήχαςDVT Επίσταξη 17%ΈμετοιΟΝΑ Αναιμία 17%Κοιλιακό άλγος Υπεργλυκαιμία 13% Δυσπεψία ΥπερλιπιδαιμίαΤρανσαμινασαιμία Περιφερικά οιδήματα Εύθρυπτα νύχια Ήπια τριχόπτωση Παλαμο-πελματιαίο ερύθημα Υπερπυρεξία

32 Sunitinib Πολλαπλός αναστολέας τυροσινικών κινασών (TKIs) Αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την αγγειογένεση

33 Sunitinib Η αντι-αγγειογενετική και αντι-νεοπλασματική δράση περιλαμβάνει: – Αναστολή της μετάδοσης του σήματος των PDGFR και VEGFR. – Αναστολή της αγγειογένεσης σε προ-καρκινικές βλάβες με αποτέλεσμα την αναστολή της αύξησης pNEN. 1 ο ΤΚΙ που διπλασίασε τo PFS στα μεταστατικά NEN Θεραπευτικές ενδείξεις – Ανεγχείρητα ή μεταστατικά GIST – Μεταστατικό Νεφροκυτταρικό Ca – Παγκρεατικά ΝΕΝ

34 Sunitinib-Ανεπιθύμητες ενέργειες Πολύ συχνέςΣυχνέςΑσυνήθειςΣπάνιες Διάρροια 59%ΛοιμώξειςΠανκυτταροπενίαΘρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Έμετοι 34%ΑφυδάτωσηΥπερευαισθησίαΑγγειοοίδημα Κόπωση 32%ΥπογλυκαιμίαΥπερθυρεοειδισμόςΣύνδρομο λύσης όγκου Ουδετεροπενία 29%Περιφερική νευροπάθειαΠαροδικό ΑΕΕTorsade de pointes Παλαμο-πελματιαίο ερύθημα 23% Οίδημα βλεφάρωνΣυμφορική ΚΑΗπατίτιδα Στοματίτιδα 22%Ισχαιμία μυοκαρδίουΚαρδιομυοπάθειαΣύνδρομο Stevens-Johnson Θρομβοπενία 17%Ελάττωση ΚΕΠαράταση QTΤοξική επιδερμική νεκρόλυση Επίσταξη 20%DVTΑιμορραγία όγκουΡαβδομυόλυση ΒήχαςΕξάψειςΠαγκρεατίτιδαΝεφρωσικό σύνδρομο ΔύσπνοιαΡινική συμφόρησηΧολοκυστίτιδα Κεφαλαλγία 18%ΑιμόπτυσηΗπατική ανεπάρκεια ΥπέρτασηΠνευμονική εμβολήΟστεονέκρωση γνάθου Αποχρωματισμός δέρματοςΟισοφαγίτιδαΚαθυστερημένη επούλωση ΑναιμίαΑιμορροϊδοπάθεια↑ CPK ΥποθυρεοειδισμόςΑλωπεκία ΑϋπνίαΟΝΑ

35 Öberg et al Annals of Oncology 2012;23 (Supplement 7):vii124–vii130 Κατευθυντήριες οδηγίες ENETS

36 Συνδυασμός θεραπειών στους NET (τρέχουσες μελέτες) Μη-Παγκρεατικά NET Carcinoid NETTER-1 : 177-Lu- DOTATATE + Octreotide TELESTAR: Telotristat Etiprate + Octreotide or Lanreotide SWOG study: Octreotide + bevacizumab vs Octreotide + Interferon alpha SUNLAND: Sunitinib+Lanreotide vs. Lanreotide Axitinib + Octreotide vs. Placebo + Octreotide COOPERATE-2: Everolimus +/- Pasireotide CALGB Study: Bevacizumab + Everolimus + Octreotide vs. Everolimus + Octreotide Παγκρεατικά NET Pavel M ENETS 2015

37 Άλλοι αναστολείς τυροσινικής κινάσης στην αξιολόγηση προχωρημένων NETs ΟνομασίαΜόρια στόχοιΜελέτες AxitinibPDGFRs, VEGFRs, KITNon- pNET carcinoid PazopanibPDGFRs, VEGFRs1. Μονοθεραπεία, φάση II μεταστατικά GEP-NEN 2. Φάσης ΙΙ, με SSA Advanced NEN SorafenibPDGFRs, VEGFRs, B-RAF, MEK, ERK 1.Φάσης Ι, με Everolimus 2.Φάσης ΙΙ, με Bevacizumab (Spanish study) advanced neuroendocrine tumors Cabozantinib (XL184)VEGF, RET, MET, NTRKB, TIE2, AXL Medullary thyroid cancer Castellano D Eur J Cancer 2013, Chan JA Cancer Chemother Pharmacol 2013, Ahn HK Br J Cancer 2013, Phan AT Lancet Oncol 2015

38 Η πρότυπη θεραπεία εξελίσσεται ραγδαία σε ασθενείς με προχωρημένους καλά διαφοροποιημένους νευροενδοκρινείς όγκους  Ανάλογα σωματοστατίνης: Lanreotide, Octreotide  VEGF-αναστολέας: Sunitinib  mTOR αναστολέας: Everolimus Ανάλογα σωματοστατίνης: Πρόσφατη έγκριση για αντινεοπλασματική δράση.Δεν έχει αποδειχθεί το κέρδος στη συνολική επιβίωση. H τακτική watch& wait μπορεί να συμπεριληφθεί στο θεραπευτικό σχεδιασμό. Μελλοντικές θεραπευτικές προοπτικές: Υψηλές δόσεις SSA, SSA συνδυαστικές θεραπείες καθώς και η χρήση των νεότερων SSA όπως η πασιρεοτίδη. Συνδυαστικές θεραπείες με νεότερους αναστολείς mTOR και άλλους αναστολείς τυροσινικής κινάσης. Συμπεράσματα-Σύνοψη

39 Ευχαριστώ πολύ


Κατέβασμα ppt "TI NEOTEΡΟ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΤΟ 2015 Φαρμακευτική προσέγγιση Γεώργιος Μπούτζιος MD, PhD Ενδοκρινολόγος- Επιμελητής Β΄ Ενδοκρινολογική Μονάδα-"

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google