Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στο α-κύτταρο και στο γλουκαγόνο Κυριάκος Καζάκος Διαβητολογικό Κέντρο ΑΧΕΠΑ.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στο α-κύτταρο και στο γλουκαγόνο Κυριάκος Καζάκος Διαβητολογικό Κέντρο ΑΧΕΠΑ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στο α-κύτταρο και στο γλουκαγόνο Κυριάκος Καζάκος Διαβητολογικό Κέντρο ΑΧΕΠΑ

2 Παγκρεατικές ορμόνες, ινσουλίνη & γλουκαγόνο ρυθμιστές του μεταβολισμού Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο

3

4 Θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στο α-κύτταρο και στο γλουκαγόνο Σωματοστατίνη και ανάλογα σωματοστατίνης Ανταγωνιστές υποδοχέων του γλουκαγόνου –πεπτίδια –μη πεπτιδικά μικρά μόρια Ολιγονουκλεοτιδικοί αναστολείς των υποδοχέων του γλουκαγόνου Μονοκλωνικά αντιγλουκαγονικά αντισώματα Ινκρετινικοί παράγοντες GLP1 και αναστολείς του DPP-4

5 Σωματοστατίνη και ανάλογα Για την αντιμετώπιση του ΣΔ1 Gerich, Diabetologia 1977 Οκτρεοτίδη για την αντιμετώπιση της κετοξέωσης Bosnak, Diabetes Care 2002 Δεν αποτελεί λογική προσέγγιση στον ΣΔ2 Doyle, Pharmacol Rev. 2003

6 Το γλουκαγόνο που παράγεται από τα α-κύτταρα είναι υπεύθυνo για το 75% της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Net Hepatic Glucose Production (mg/min) Time (min) – START INFUSION * <.01 75%  in HGP vs. baseline HGP= Hepatic Glucose Production *Somatostatin and insulin were delivered to induce selective glucagon deficiency in healthy, non-obese men aged 18–30 Adapted from Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369–374. (n= 8 † )

7 Ανοσοιστοχημική χρώση των 5 τύπων υποδοχέων της σωματοστατίνης ( sst 1-5) σε διαβητικό NOD ποντίκι. sst 1 και 4 ασθενώς χρωμαστισμένα, και έντονη έκφραση των sst 2,3, και 5. Η έκφραση sst 1-4 είναι καθολική στο νησίδιο, ενώ η έκφραση sst 5 περιορίζεται στη περιφέρεια. Scale bar, 50 μm

8 Έκφραση των sst 1-5 στα β,α,δ και PP κύτταρα σε μη διαβητικά και διαβητικά ποντίκια

9 Υποδοχείς σωματοστατίνης 5 τύποι υποδοχέων Μεγάλη ποικιλία υποδοχέων σε διάφορα είδη Μεγάλη αλληλοεπικάλυψη μεταξύ των τύπων των υποδοχέων Προσπάθειες για ανάλογο με ειδική αντιγλουκαγονική δράση

10 Σύνδεση γλουκαγόνου-υποδοχέα Δράση γλουκαγόνου

11 Ανταγωνιστές υποδοχέων του γλουκαγόνου Πεπτίδια ανάλογα του γλουκαγόνου [Na-trinitrophenyl-His, homo-Arg 12] glucagon [des-His 1, Glu 9] glucagon-NH 2 [des-His 1, des-Phe 6, Glu 9] glucagon-NH 2

12 Hyperglycemia of diabetic rats decreased by a glucagon receptor antagonist Johnson, Goebel. Science 1982

13 Δομή του ανταγωνιστή του GR

14 Η επίδραση της IV χορήγησης του GR ανταγωνιστή στη γλυκόζη διαβητικών ποντικών

15 Ανταγωνιστές υποδοχέων του γλουκαγόνου Μη πεπτιδικά μόρια NNC (3-cyano-4-hydroxybenzoic acid [1-(2,3,5,6-tetramenthylbenzyl)-1H-indol-4- ylmenthylene] hydrazide) Σκυρίνη BAY Petersen and Sullivan, Diabetologia 2001

16

17 Σκυρίνη Ανήκει στις δισανθρακινόνες Απομονώθηκε από Penicillium sp Ανταγωνίζεται τη δράση του γλουκαγόνου Παρουσιάζει ειδική δράση για τον υποδοχέα του γλουκαγόνου Δρα σε επίπεδο μετά τον υποδοχέα και αναστέλλει την ενεργοποίηση της αδενυλκυκλάσης Αναστέλλει την γλυκογονόλυση και νεογλυκογένεση

18 Δράση της Σκυρίνης

19 Eπίδραση της Σκυρίνης στην παραγωγή cAMP σε ηπατοκύτταρα ποντικών.

20 Eπίδραση της Σκυρίνης στην ηπατική παραγωγή γλυκόζης

21 Effects of a novel glucagon receptor antagonist (Bay ) on glucagon- stimulated glucose production in humans Peterson, Sullivan. Diabetologia 2001

22 Μεταβολές των επιπέδων του Bay μετά τη χορήγηση 75 και 200mg από το στόμα

23 Πρωτόκολλο μελέτης χορήγησης Bay σε 14 υγιείς εθελοντές

24 Επίδραση 70 mg Bay vs placebo στην ινσουλίνη (Α), το γλουκαγόνο (Β) και τα επίπεδα γλυκόζης (C) κατά τη διάρκεια υπεργλουκαγοναιμίας

25 Επίδραση 200 mg Bay vs placebo στην ινσουλίνη (Α), το γλουκαγόνο (Β) και τα επίπεδα γλυκόζης (C) κατά τη διάρκεια υπεργλουκαγοναιμίας

26 Μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης μετά τη χορήγηση γλουκαγόνου και Bay

27 Ολιγονουκλεοτιδικοί αναστολείς του υποδοχέα του γλουκαγόνου GR Μείωση της έκφρασης των GR στο ήπαρ Μείωση έκφρασης γλυκογονολυτικών και νεογλυκογενετικών ενζύμων στο ήπαρ Αύξηση της έκφρασης του GLP-1

28 Η χορήγηση ολιγονουκλεοτιδικού αναστολεα GR (25mg/kg) μειώνει το GR mRNA και τα επίπεδα γλυκόζης

29 Α. Mείωση του GR mRNA μετά από χορήγηση ολιγονουκλεοτιδικού αναστολέα του GR σε ZDF ποντίκια Β. Διακύμανση των επιπέδων γλυκόζης C. Διακύμανση των επιπέδων ινσουλίνης

30 H χορήγηση ολιγονουκλεοτιδικού αναστολέα του GR μειώνει την ικανότητα σύνδεσης του γλουκαγόνου με τον υποδοχέα της ηπατική μεμβράνης.

31 A.B. H χορήγηση ολιγονουκλεοτιδικού αναστολέα GR (25mg/kg) επηρεάζει την έκφραση των γλυκονεογενετικών και γλυκολυτικών ενζύμων C. Αυξάνει τα επίπεδα του γλυκογόνου στο ήπαρ κατα τη νηστεία

32 A.Αύξηση επιπέδων GLP-I μετά τη χορήγηση ολιγονουκλεοτιδικού αναστολέα GR B.Αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης C.Έκφραση νησιδιακών γονιδίων

33 Μονοκλωνικά αντιγλουκαγονικά αντισώματα Glu-mAb IgG1 αντίσωμα Παράγεται από υβριδική καλλιέργεια BALB/c κύτταρα σπληνός και XG3-AG8- 6.5,3 κύτταρα μυελώματος Ολική ικανότητα σύνδεσης TBC 40nmol/ml Novoclone Glu-001, Novo Nordisk Bagsvaerd Denmark

34 Εξουδετέρωση εξωγενούς Γλουκαγόνου (2.86 ml/kg) με μονοκλωνικά αντισώματα GLU mAb (4 ml/kg)

35 Ινκρετινικοί παράγοντες

36 Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16: Copyright © 1979 Springer-Verlag. Reprinted with permission from Springer-Verlag. Εντερο-ινσουλινικός άξονας

37 GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide 2 GLP-1: Glucagon-Like Peptide–1 1 N-terminal region 1 Image courtesy of Cyril Sarrauste de Menthière, PhD, Institute of Human Genetics, Montpellier, France (www.igh.cnrs.fr).www.igh.cnrs.fr 2 Available at N-terminal region 42-amino acid peptide 30/31-amino acid peptide GLP-1 και GIP

38 L-Cell ( ειλεός) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] K-Cell ( νήστις ) ProGIP GIP [1-42] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 26: To GLP-1 και το GIP συντίθενται και εκκρίνονται στο έντερο μετά από τη λήψη τροφής

39 Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) ΠάγκρεαςΈντερο Glucagon MPGF Glicentin Oxyntomodulin GLP-1 GLP-2 IP-2 GRPPGlucagonIP-1GLP-1IP-2GLP / GlicentinMPGF Oxyntomodulin Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17: HisAlaGluGlyThrPheThrSerAsp LysAla GlnGlyGluLeuTyrSer IleAlaTrpLeuVal Lys GlyArg Gly Val Ser Glu Phe Lys NH 2

40  -Cell ATP cAMP ATP cAMP PKA Insulin Adapted from Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16: Gs Ac GLP-1 Gs Ac GIP α και β κύτταρα Πνεύμονες Εγκέφαλος Ήπαρ Μυικός ιστός Νεφροί Ιστική κατανομή α και β κύτταρα Στόμαχος 12δάκτυλο Λιπώδης ιστός Επινεφρίδια Εγκέφαλος Υπόφυση Ιστική κατανομή Υποδοχείς GLP-1 και GIP

41 Πλειοτροπικές δράσεις του GLP-1 ΚΝΣ Προάγει τον κορεσμό και ελαττώνει την όρεξη ΣΤΟΜΑΧΟΣ Ελαττώνει την κένωση ΗΠΑΡ Αναστέλλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169 α cell Αναστέλλει την έκκριση του γλουκαγόνου Β-cell Διεγείρει την έκκριση και βιοσύνθεση της ινσουλίνης Προάγει τον πολλαπλασιασμό-επιβίωση Αναστέλλει την απόπτωση GLP-1 εκκρίνεται από τα L-κύτταρα

42 Δράση του GLP-1 στο α-κύτταρο Το GLP-1 αναστέλλει την έκκριση του γλουκαγόνου Δράση γλυκοζοεξαρτώμενη Συμβάλλει στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης Δράση άμεση ή έμμεση Σημαντική η δράση αυτή για τα άτομα με ΣΔ1* *Diabetes Care 1997, Greutzfeldt & Nauck

43 Το GLP-1 ελαττώνει την έκκριση του γλουκαγόνου σε υγιή άτομα *GLP-1(7–36 amide) (0.33 pmol/kg/min) or saline infused for 30-min period per glucose level, with 1 hr "washout" between infusions Adapted from Dunning BE, et al. Diabetologia 2005;48: Glucagon (ng/L) Glucose (mmol/L) Stepwise Hyperglycemic Clamp Study (n=8) Placebo GLP-1*

44 *P <.05 Adapted from Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29: Tο φαινόμενο της ινκρετίνης διαταράσσεται στο ΣΔ2 NGTT2DM (n=8)(n=14) IV Glucose Oral Glucose Plasma Glucose (mg/dL) Plasma Glucose (mg/dL) * * * * * * * * C-Peptide (nmol/L) Time (min) C-Peptide (nmol/L) Time (min)

45 *P <.05 † GLP-1(7-36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min for 240 min Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Το GLP-1 αποκαθιστά την έκκριση της ινσουλίνης και του γλουκαγόνου σε άτομα με ΣΔ * * * * * * * * – Time (min) GLP-1 infusion C-peptide (nmol/L) – Time (min) * * * * GLP-1 infusion Glucagon (pmol/L) * * * * * * * – Time (min) GLP-1 infusion Glucose (mg/dL) (n=10) GLP-1 † Saline

46 Data are mean ± SE. * P < 0.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: Το GLP-1 προκαλεί γλυκοζοεξαρτώμενη αναστολή της έκκρισης του γλουκαγόνου στο ΣΔ2

47 *GLP-1(7-36 amide) Adapted from Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40: :0004:0008:0012:0016:00 SnackLunchBreakfast Glucose (mmol/L) Time of Day (hh:mm) Η έγχυση GLP-1 ομαλοποιεί τα επίπεδα της γλυκόζης σε άτομα με ΣΔ2 (n=13) Saline (T2DM) GLP-1 (T2DM)* No diabetes

48 Εξενατίδη = Ινκρετινομιμητικό Amino Acid Sequences: * Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117: Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: E ξενατίδη (Exendin 4) –Συνθετική ουσία της πρωτότυπης που απομονώθηκε στο σίελο της σαύρας Gila Monster (heloderma suspectum) –53% ομοιότητα με το ανθρώπινο GLP-1 –Συνδέεται με τους γνωστούς υποδοχείς GLP-1 στο β-κύτταρο –Ανθεκτική στο DPP-4

49 HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Glu Arg C-16 fatty acid (palmitoyl) Liraglutide (NN2211) ανάλογο GLP-1 μακράς δράσης

50 Το GLP-1 διασπάται ταχύτατα από το DPP-4 A E  DPP-4 H T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G G T ½ = 1–2 minutes *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

51 Αναστολείς του ενζύμου DPP-4 Vildagliptin Sitagliptin

52 Μεταγευματικές μεταβολές του γλουκαγόνου μετά τη χορήγηση vildagliptin

53 Μελέτη OGTT Μιας Δόσης Μία Δόση Σιταγλιπτίνης Κατέστειλε τη Γλυκαγόνη Μετά από OGTT Γλυκαγόνη πλάσματος (pg/ml) Ώρες μετά τη δόση OGTT ~7% και 14% μειώσεις με τη σιταγλιπτίνη 25 mg και 200 mg, αντίστοιχα, vs. placebo (p=0.02 για 25 mg, p<0.001 για 200 mg) Σιταγλιπτίνη 25 mg (n=56) Σιταγλιπτίνη 200 mg (n=56) Placebo (n=56)

54 Συμπεράσματα Η υπεργλυκαιμία στο ΣΔ2 οφείλεται στη διαταραχή της ισορροπίας ινσουλίνης και γλουκαγόνου “bihormonal hypothesis”, Urger, Orci 1977 Οι περισσότερες θεραπευτικές προσπάθειες στοχεύουν στην βελτίωση της έκκρισης ή της δράσης της ινσουλίνης Απαιτείται καλύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας των α-κυττάρων στον ΣΔ Ανταγωνιστές της έκκρισης ή της δράσης του γλουκαγόνου αποτελούν μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις.


Κατέβασμα ppt "Θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν στο α-κύτταρο και στο γλουκαγόνο Κυριάκος Καζάκος Διαβητολογικό Κέντρο ΑΧΕΠΑ."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google