Αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης, PSA και καρκίνος του προστάτη ΑΣΤΕΡΙΟΣ Χ. ΦΩΤΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΟΥΡΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Β’ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Διευθ.: ΑΘ. ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ

Καλοήθης υπερπλασία προστάτη – καρκίνος προστάτη Καλοήθης υπερπλασία προστάτη – καρκίνος προστάτη Οι συχνότερες παθήσεις των ανδρών με την πρόοδο της ηλικίας Ανδρογόνα – προάγουν τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών και στρωματικών προστατικών κυττάρων Τεστοστερόνη – κυριότερο ανδρογόνο στο αίμα Διϋδροτεστοστερόνη (DHT) – σημαντικότερο ανδρογόνο του προστατικού αδένα

5α-ρεδουκτάση Μεταβολισμός τεστοστερόνης σε Διϋδροτεστοστερόνη (DHT) Androgen-Androgen receptor (AR)

3 ισοένζυμα 5α-ρεδουκτάσης 3 διαφορετικά γονίδια SRD5A1, SRD5A2, και SRD5A3 Τύπος Ι –δέρμα, ήπαρ, εγκέφαλος και προστάτης Τύπος ΙΙ – προστάτης, σπερματοδόχες κύστεις, δέρμα γεννητικών οργάνων Τύπος ΙΙΙ – έκφραση στον καρκίνο του προστάτη – υπό διερεύνηση Roehrborn CG et al,Urology 2002

Φιναστερίδη: Αποκλείει τον τύπο ΙΙ – πτώση επιπέδων DHT στον προστάτη Μικρή ή καθόλου επίδραση στην τεστοστερόνη του ορού ή στα επίπεδα της LH Ντουταστερίδη: Αποκλείει τους τύπους Ι και ΙΙ - ελάττωση επιπέδων DHT κατά 90% Ελάττωση προστατικού όγκου κατά 25.7% Ελάττωση όγκου μεταβατικής ζώνης κατά 20.4% σε 2 έτη

Αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης Αντιμετώπιση καλοήθους υπερπλασίας προστάτη Φιναστερίδη – εμπειρία 20 έτη Ντουταστερίδη – εμπειρία 10 έτη Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε μέτρια ή σοβαρή καλοήθη υπερπλασία προστάτη με LUTS Ελάττωση μεγέθους προστάτη Ελάττωση κινδύνου επίσχεσης ούρων σε 6 μήνες Βελτίωση ροής ούρων Βελτίωση LUTS

Αναστολείς 5α ρεδουκτάσης και PSA Μελέτη χορήγησης 1mg φιναστερίδης σε άνδρες με αλωπεκία Για άνδρες >50 ετών η επίπτωση στην τιμή του PSA ήταν παρόμοια με αυτή των 5 mg Ελάττωση της τιμής κατά 50% Ντουταστερίδη – μεγαλύτερη ελάττωση στα επίπεδα της DHT Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την τελική μείωση του PSA σε μακροχρόνια χορήγηση ντουταστερίδης

Αναστολείς 5α ρεδουκτάσης και PSA PCPT – ελάττωση του PSA κατά 50% μετά από 12 μήνες χορήγηση Σε χορήγηση < 12 μήνες ο συντελεστής ποικίλει και δεν μπορεί να καθοριστεί PCPT - σε χορήγηση >3 έτη προσαρμογή του συντελεστή Χ2,3

Εργαστήρια – αντιδραστήρια Δεν υπάρχει γνωστός και καθιερωμένος συντελεστής υπολογισμού του PSA σε ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης Τιμή του PSA Εργαστήρια – αντιδραστήρια Συμμόρφωση ασθενών σε σχέση με τη χορήγηση του φαρμάκου Μικρός αριθμός δεδομένων σχετικά με τις αλλαγές της τιμής του PSA και τη διάρκεια θεραπείας Δεν έχει πιστοποιηθεί κανένα όριο ή μεταβολή της τιμής του PSA σε άνδρες υπό αγωγή με αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης Άνοδος του PSA σε ασθενή υπό αγωγή με ντουταστερίδη αποτελεί ένδειξη βιοψίας προστάτη Ωστόσο και η σταθερή τιμή του δεν αποκλείει την βιοψία προστάτη επί ενδείξεων Van Leeuwen PJ, Euro Urol, 2011

Καρκίνος προστάτη Ανδρογονοεξαρτώμενος καρκίνος με κύριο παράγοντα διέγερσης την DHT DHT αυξάνει την έκφραση του PSA Διεγείρει τα καρκινικά προστατικά κύτταρα Σε άνδρες με συγγενή έλλειψη 5α-ρεδουκτάσης δεν εμφανίζεται καρκίνος του προστάτη Τύποι Ι και ΙΙ 5α-ρεδουκτάσης διεγείρονται σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη και ορμονοάντοχο καρκίνο του προστάτη Παραλλαγές του γονιδίου SRD5A2 της τύπου ΙΙ πιθανόν συμβάλουν στην ανάπτυξη καρκίνου του προστάτη Uemura M et al, Cancer Sci 2008 Makridakis et al, Lancet 1999

Η θέση των αναστολέων 5α ρεδουκτάσης στην πρόληψη καρκίνου του προστάτη

The National Cancer Institute (NCI) American Society of Clinical Oncology (ASCO) Χημειοπροφύλαξη - chemoprevention Καταστολή ή καθυστέρηση ανάπτυξης καρκίνου ή υποτροπής του με τη χρήση φυσικών, συνθετικών ή βιολογικών ουσιών

Μελέτη PCPT 18,882 άνδρες τυχαιοποιήθηκαν σε φιναστερίδη 5 mg ή placebo για περίοδο 7 ετών Χαμηλού κινδύνου καρκίνος προστάτη - ελάττωση κατά 25% HG-PIN - ελάττωση κατά 21,4% Αύξηση κινδύνου καρκίνων υψηλής κακοήθειας Thompson IM et al,N Engl J Med 2003

Μελέτη REDUCE 4 ετής χορήγηση ντουταστερίδης Ελάττωση καρκίνου προστάτη κατά 22,8% Αύξηση κινδύνου υψηλού βαθμού κακοήθειας καρκίνου προστάτη Gleason score 8-10 - 0.5% vs. 1.0%; p=0.02

Οι αναστολείς της 5α ρεδουκτάσης ελαττώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης χαμηλού βαθμού κακοήθειας καρκίνου του προστάτη Ωστόσο… Προκαλούν καρκίνους υψηλού βαθμού κακοήθειας; Αυξάνουν την δυνατότητα ανίχνευσης προστατικών καρκίνων;

Ευαισθησία της δακτυλικής εξέτασης του προστάτη 5-ARIs Οι αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης μειώνοντας το μέγεθος του προστάτη αυξάνουν Ευαισθησία της δακτυλικής εξέτασης του προστάτη 5-ARIs Ευαισθησία του PSA Thompson IM et al, J Urol 2007 Thompson IM et al Cancer Inst 2006

Finasteride does not increase the risk of Redman MW, Tangen CM, Goodman PJ, Lucia MS, Coltman CA Jr, Thompson IM. Finasteride does not increase the risk of high-grade prostate cancer: a bias-adjusted modeling approach. Cancer Prev Res (Phila) 2008;1:174-81. Επεξεργασία αποτελεσμάτων της PCPT Placebo – 21,1% Φιναστερίδη – 14,7% High-grade προστατικός καρκίνος 4.2% placebo - 4.8% φιναστερίδη High-grade προστατικός καρκίνος σε παρασκευάσματα προστατεκτομής ήταν 8.2% placebo και 6.0% φιναστερίδη Πιθανότητα πρόληψης καρκίνου του προστάτη

Επιθετικό screening σε ασθενείς υπό αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης Σύγκριση των χαρακτηριστικών του καρκίνου του προστάτη σε ασθενείς υπό αγωγή με αναστολείς της 5α ρεδουκτάσης Οι καρκίνοι οι οποίοι διαγιγνώσκονται με βιοψία προστάτη σε ασθενείς υπό αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης είναι Μικρότεροι: 14.3mm vs 9,4mm Το ποσοστό όγκων υψηλού βαθμού κακοήθειας είναι μεγαλύτερο ακόμη και σε όγκους < 1cm Η πιθανότητα εξωκαψικής επέκτασης είναι μικρότερη Ωστόσο ακόμη και οι υψηλού βαθμού κακοήθειας όγκοι είναι χαμηλού κινδύνου αν ανακαλυφθούν έγκαιρα Επιθετικό screening σε ασθενείς υπό αναστολείς 5α-ρεδουκτάσης Lee et al, Journal of Cancer, 2012

Οι ερευνητές του FDA Ελάττωση εμφάνισης καρκίνου προστάτη κατά 25% Στατιστικά σημαντική αύξηση των καρκίνων υψηλού βαθμού κακοήθειας Σε επανεξέταση των παρασκευασμάτων βιοψίας διαπιστώθηκε περαιτέρω αύξηση κατά 0.5-0.7% σε καρκίνους Gleason 8-10 στην ομάδα των αναστολέων 5α- ρεδουκτάσης

Η θέση των αναστολέων 5α-ρεδουκτάσης στην αντιμετώπιση καρκίνου του προστάτη

Αποκλεισμός της ενδοπροστατικής σύνθεσης DHT Ελάσσων ανδρογονικός αποκλεισμός Συνδυασμός φιναστερίδης και φλουταμίδης για αντιμετώπιση βιοχημικής υποτροπής Αποκλεισμός της ενδοπροστατικής σύνθεσης DHT Αποκλεισμός της ενδοκυττάριας δράσης της 73 ασθενείς Μέσο αρχικό PSA 1.35 ng/mL Σε 6 μήνες 62% PSA ναδίρ < 0.2 ng/mL Σε follow up 15 μηνών κανένας ασθενής δε εμφάνισε ορμονοαντοχή Περιορισμένα δεδομένα Απαιτούνται τυχαιοποιημένες μελέτες Harding P et al, J Urol 1998

Μελέτη REDEEM Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χορήγησης ντουταστερίδης σε ασθενείς με χαμηλού κινδύνου προστατικό καρκίνο υπό ενεργή παρακολούθηση 3 έτη 302 ασθενείς με καρκίνο προστάτη Gleason score 5-6, PSA<11ng/mL Βιοψίες προστάτη 18 και μήνες και 3 έτη Fleshner NE et al, Lancet, 2012

Σεξουαλική δυσλειτουργία – Επώδυνες θηλές Επιπλοκές καρδιαγγειακού Μελέτη REDEEM Πρόοδος της νόσου Gleason score >6 Θετικοί πυρήνες βιοψίας >4 Ανάγκη οποιασδήποτε θεραπευτικής παρέμβασης για τον καρκίνο του προστάτη Κανένας θάνατος σχετιζόμενος με καρκίνο προστάτη ή μεταστάσεις Πρόοδος της νόσου Σεξουαλική δυσλειτουργία – Επώδυνες θηλές Επιπλοκές καρδιαγγειακού Ομάδα Ντουταστερίδης 38% 24% 5% Placebo 48% 15%

Μελέτη ARTS Εκτίμηση της δράσης ντουταστερίδης στην πρόοδο του καρκίνου του προστάτη σε βιοχημική υποτροπή μετά από ριζική θεραπεία 294 άνδρες - τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη – 24μηνη θεραπεία Έλεγχος του χρόνου διπλασιασμού του PSA (doubling time) Χρόνος προόδου της νόσου Ποσοστό ασθενών με πρόοδο της νόσου Ντουταστερίδη Αύξηση του χρόνου διπλασιασμού του PSA στην ομάδα ντουταστερίδης Σχετική ελάττωση κινδύνου - 66,1% για τη συνολική περίοδο Καθυστέρηση προόδου της νόσου ( PSA και μη-PSA σχετιζόμενα συμβάματα) Σχετική ελάττωση κινδύνου - 59% για τη συνολική περίοδο Παρόμοια ποσοστά απόσυρσης από τη μελέτη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Schroder F et al, Eur Urol, 2013

Συμπεράσματα Ένδειξη χορήγησης αναστολέων 5α-ρεδουκτάσης αποτελεί η συμπτωματική καλοήθης υπερπλασία προστάτη Άνοδος του PSA μετά αγωγή 6-12μηνών αποτελεί ένδειξη βιοψίας προστάτη χωρίς να είναι απαραίτητη η αναγωγή του με συντελεστή Χ2 Η χορήγηση αναστολέων 5α-ρεδουκτάσης για την πρόληψη ή τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη ή της υποτροπής του δεν ενδείκνυται