Συντονιστής: Δημητριάδης Γεώργιος Ομιλητής: Κοσμίδης Αθανάσιος (ειδ/νος Ουρολογικής κλινικής Γ.Ν.Θ. «Ιπποκράτειο», Διευ/ντης: Αθ. Παπαθανασίου)

Παρουσίαση με θέμα: "Συντονιστής: Δημητριάδης Γεώργιος Ομιλητής: Κοσμίδης Αθανάσιος (ειδ/νος Ουρολογικής κλινικής Γ.Ν.Θ. «Ιπποκράτειο», Διευ/ντης: Αθ. Παπαθανασίου)"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Συντονιστής: Δημητριάδης Γεώργιος Ομιλητής: Κοσμίδης Αθανάσιος (ειδ/νος Ουρολογικής κλινικής Γ.Ν.Θ. «Ιπποκράτειο», Διευ/ντης: Αθ. Παπαθανασίου)

2  Ο τοπικά προχωρημένος καρκίνος του προστάτη σχετίζεται συχνά με αυξημένα ποσοστά υποτροπής. Παρά τη μέτρια ανταπόκριση που παρατηρείται, η εξωτερική ακτινοθεραπεία ήταν η προτινώμενη θεραπεία για την πάθηση αυτή. Πρόσφατα στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν κλινικό όφελος με τον συνδυασμό ανδρογονικού αποκλεισμού σε αυτές τις περιπτώσεις. Σκοπός αυτής της μετα-ανάλυσης είναι να συγκρίνει το συνδυασμό με διακριτά σχήματα ορμονοθεραπείας έναντι μόνο ακτινοθεραπείας για τη συνολική επιβίωση, την ελεύθερης νόσου επιβίωση και την τοξικότητα.

3  Μέθοδοι: Βάσεις δεδομένων (MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane Databases και ClinicalTrials.gov) σαρώθηκαν για τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που περιελάμβαναν ακτινοθεραπεία με ή χωρίς ανδρογονικό αποκλεισμό σε τοπικό καρκίνο του προστάτη. Η στρατηγική αναζήτησης περιλάμβανε άρθρα που έχουν δημοσιευθεί μέχρι τον Οκτώβριο του 2011. Οι μελέτες που εξετάστηκαν και τα δεδομένα που ενδιαφέρουν σχεδιάστηκαν για την μετα-ανάλυση. Τα αποτελέσματα επιβίωσης αναφέρθηκαν ως σχετικός κίνδυνος με αντίστοιχο διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

4  Αποτελέσματα: περιλήφθηκαν στοιχεία από δέκα μελέτες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ 1988-2011, συμπεριλαμβάνοντας 6.555 ασθενείς. Υπήρξε ένα σημαντικό στατιστικά πλεονέκτημα στη χρήση ανδρογονικού αποκλεισμού, όσον αφορά την συνολική επιβίωση και την ελεύθερης νόσου επιβίωση σε σύγκριση με την ακτινοθεραπεία μόνο. Η χρήση μακροπρόθεσμα της γοσερελίνης (περισσότερο από τρία έτη) ήταν η στρατηγική που παρέχει το υψηλότερο μέγεθος του κλινικού οφέλους. Σε αντίθεση με τη γοσερελίνη, δεν υπήρχαν μελέτες που να αξιολογούνε τη χρήση άλλων luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) αναλόγων ως μονοθεραπεία. Ο πλήρης ανδρογονικός αποκλεισμός δεν έδειξε να έχει καλύτερα αποτελέσματα από την μονοθεραπεία με γοσερελίνη.

5

6

7

8

9

10  Συμπεράσματα: η μετα-ανάλυση αποδεικνύει το όφελος από τον συνδυασμό του ανδρογονικού αποκλεισμού με την εξωτερική ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου καρκίνο του προστάτη. Η χρήση της γοσερελίνης για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από ένα έτος σχετίζεται με πιο ευεργετικά αποτελέσματα επιβίωσης και θα πρέπει να θεωρείται τυπική θεραπεία για άτομα με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για την υποστήριξη άλλων LHRH αναλόγων ή τον εντοπισμό πιθανού περιορισμού από μακροπρόθεσμη τοξικότητα.

11  Η κλινική ανάπτυξη των φαρμάκων για την θεραπεία του ορμονοάντοχου καρκίνου του προστάτη (ΟΑΚΠ) έχει εισέλθει σε μια εποχή Αναγέννησης. Υπήρξαν περισσότερα φάρμακα που έχουν εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του ΟΑΚΠ στα τελευταία 3 έτη σε σχέση με τις προηγούμενες 3 δεκαετίες, με πρόσθετα φάρμακα στα πρόθυρα της έγκρισης με βάση τα αποτελέσματα προσφάτων τυχαιοποιημένων μελετών.

12

13

14

15  Sipuleucel-T: αποτελεί μια κυτταρική ανοσοθεραπεία που αποτελείται από αυτόλογα δενδριτικά κύτταρα «φορτωμένα» με όξινη προστατική φωσφατάση (PAP) ενωμένη με GM-CSF.  Abiraterone: μη αναστρέψιμος αναστολέας του CYP17, κυττόχρωμα του συμπλέγματος p450, που εμπλέκεται στη σύνθεση των ανδρογόνων.  Cabazitaxel: η καμπαζιταξέλη δεσμεύεται στην τουμπουλίνη και αναστέλει τον πολυμερισμό των μικροσωληνίσκων και την κυτταρική διαίρεση με αποτέλεσμα την διακοπή του κυτταρικού κύκλου.  Docetaxel: η καμπαζιταξέλη επέδειξε ανώτερη κυτταροτοξικότητα in vitro σε σύγκρισημε το Docetaxel σε κυτταρικές καρκινικές σειρές ποντικιών και ανθρώπου.

16  Alpharadin (Radium-223): ραδιοφάρμακο όπου χρησιμοποιεί ακτινοβολία άλφα για να ασκήσει τις αντικαρκινικές του επιδράσεις.  Denosumab: δρα αναστέλοντας τη δράση του ενεργοποιητή του υποδοχέα του RANKL, οδηγό της λειτουργίας των οστεοκλαστών.  MDV3100: είναι ένας ανταγωνιστής του ανδρογονικού υποδοχέως, που εμποδίζει τα ανδρογόνα να συνδεθούν με αυτόν και είναι 5 φορές ισχυρότερο από την Bicalutamide. Επίσης προάγει την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων του προστάτη.

17  Με τις νέες πολλαπλές επιλογές που είναι διαθέσιμες για τη θεραπεία του ΟΑΚΠ, ελλείψει των στοιχείων που αφορούν την κατάλληλη αλληλουχία των θεραπειών, οι περισσότερες αποφάσεις στην καθημερινή κλινική πρακτική βασίζονται σε πρακτικούς παράγοντες, όπως η προτίμηση των ασθενών, της λειτουργικής κατάστασης/συνοδών νοσημάτων και την οικονομική εκτίμηση.

18  Με την αντικαρκινική δραστηριότητα που αποδεικνύεται δια μέσου ενός ευρέως μηχανιστικού φάσματος που περιλαμβάνει νέους ορμονικούς χειρισμούς, ανοσοθεραπεία και χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, η διαχείριση του ΑΟΚΠ υποβάλλεται σήμερα σε σημαντικές μεταβολές.

19

20

21  Ο υπογοναδισμός που προκύπτει από τον ανδρογονικό αποκλεισμό σχετίζεται με μειωμένη μυϊκή μάζα και δύναμη, αυξημένη λιπώδη μάζα, σεξουαλική δυσλειτουργία, αγγειοκινητικά συμπτώματα, μείωση της ποιότητας της ζωής, αναιμία και απώλεια οστικής μάζας. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο σακχαρώδης διαβήτης και οι καρδιαγγειακές παθήσεις έχουν πρόσφατα προστεθεί στον κατάλογο των επιπλοκών.

22  Αλλαγές στη σωματική σύσταση.  Αντίσταση στην ινσουλίνη και σακχαρώδης διαβήτης.  Μεταβολικό σύνδρομο.  Καρδιαγγειακή πάθηση: η συσχέτιση με τον ανδρογονικό αποκλεισμό παραμένει αβέβαιη.

23

24  Αυτή η ανασκόπηση εστιάζει στις κοινές συντρέχουσες γονιδιακές συντήξεις, που περισσότερο συμπεριλαμβάνουν ETS μεταγραφικούς παράγοντες υπεύθυνους για ανδογονικούς υποδοχείς. Η πιο κοινή γονιδιακή σύντηξη στον προστατικό καρκίνο είναι η TMPRSS2:ERG. Από την ανακάλυψή της το 2005, έχουμε μάθει πολλά σχετικά με το κοινό αυτό μοριακό γεγονός. Μια από τις πιο σημαντικές έννοιες σχετικά με την TMPRSS2:ERG σύντηξη είναι σε τι βαθμό η μετάλλαξη παίζει ρόλο ως βιολογικά οδηγό γεγονός.

25  Ενδιαφέρον είναι, πως όταν αυτά τα γεγονότα συμβαίνουν τόσο νωρίς όσο και η πρόδρομη βλάβη, υψηλού βαθμού PIN, υποδηλώνουν μια από τις πρώτες ορμονικά ρυθμιζόμενες μεταλλάξεις, στην ανάπτυξη του προστατικού καρκίνου. Αυτό μπορεί να έχει επίπτωση στο πως ο κάθε άνδρας ανταποκρίνεται σε ενδογενείς ορμόνες και/ή ορμονικούς χειρισμούς ως μέρος μιας συστηματικής θεραπείας για πιο επιθετικό προστατικό καρκίνο.

26  Η διερεύνηση της TMPRSS2:ERG σύντηξης και η διάμεση διαγραφή, συνδεμένη με την μεταφορά, προσδίδει επιπρόσθετη στατιστική ισχύ στην πρόβλεψη του θανατηφόρου προστατικού καρκίνου.

27

28  Σκοπός είναι να εκτιμηθεί η διαγνωστική απόδοση της διορθικής ελαστογραφίας για την ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη. Δύο ανασκοπήσεις εξάγουν ανεξάρτητα τα δεδομένα από κάθε μελέτη. Η ποιότητα αξιολογήθηκε με επικυρομένο εργαλείο αξιολόγησης της ποιότητας για διαγνωστικές μελέτες ακριβείας. Η διαγνωστική ακρίβεια της TRES εκτιμήθηκε σε σχέση με τις ισχύουσες πρότυπες αναφορές [διορθική υπερηχογραφική βιοψία (TRUS) και ιστοπαθολογική εξέταση δειγμάτων της ριζικής προστατεκτομής]. Ένα μοντέλο τυχαίων αποτελεσμάτων δυο μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε για τον καθορισμό της ευαισθησίας και της ειδικότητας.

29

30

31

32

33

34

35  Η τεχνική TRES φαίνεται να βελτιώνει την ανίχνευση του καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με τη συστηματική βιοψία και δείχνει καλή ακρίβεια σε σχέση με την ιστοπαθολογική εξέταση. Ωστόσο, οι μελέτες στερούνται τυποποίησης της τεχνικής, είχαν ποικίλη πρότυπα αναφοράς, μεθοδολογίας και ποιότητας των εκθέσεων. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες με καλύτερο σχεδιασμό για την αξιολόγηση του ρόλου της TRES στον καρκίνο του προστάτη.

36