Ανοσολογία 33/7-1-15 Π.Παπαζαφείρη Ανοσολογία των Μεταμοσχεύσεων Ανοσολογία 33/7-1-15 Π.Παπαζαφείρη Ανοσολογία των Μεταμοσχεύσεων Απόρριψη μοσχεύματος- Ανοσολογική βάση Κλινικές εκδηλώσεις Ανοσοκατασταλτική θεραπεία - Ανοχή [Ρόλος των ρυθμιστικών Τ κυττάρων Μηχανισμοί ρύθμισης και ενεργοποίησης Δυνατότητες των βλαστικών κυττάρων]

Μεταμοσχεύσεις Μεταμόσχευση «μεταφορά κυττάρων, ιστών ή οργάνων» από μία ανατομική θέση σε μία άλλη. πολλές ασθένειες μπορούν να θεραπευθούν με μεταμόσχευση υγιούς οργάνου, ιστού ή κυττάρων (μόσχευμα) από έναν άνθρωπο (δότη) σε έναν άλλο (δέκτη ή ξενιστή).

Μοσχεύματα Αυτόλογο μόσχευμα (autograft) είναι αυτό που μεταμοσχεύεται από μία περιοχή του σώματος σε μία άλλη, στο ίδιο άτομο. Το Ισομόσχευμα (isograft) είναι ιστός που μεταμοσχεύεται μεταξύ γενετικά πανομοιότυπων ατόμων του ίδιου είδους. Το αλλομόσχευμα (allograft) είναι ιστός που μεταμοσχεύεται μεταξύ γενετικά διαφορετικών ατόμων του ίδιου είδους. Το Ξενομόσχευμα (xenograft) είναι ιστός που μεταμοσχεύεται μεταξύ ατόμων που ανήκουν σε διαφορετικά είδη

Απόρριψη μοσχεύματος η ανάπτυξη ανοσολογικής απόκρισης εναντίον του μοσχεύματος είναι το μεγαλύτερο εμπόδιο για μια επιτυχημένη μεταμόσχευση Η πιο διαδεδομένη μεταμόσχευση είναι η μετάγγιση αίματος κατά την οποία είναι σχετικά εύκολο να βρεθεί πλήρως συμβατός δότης εφόσον υπάρχουν τέσσερις βασικοί τύποι ομάδων ΑΒΟ και δύο τύποι Rhesus. Όμως, όταν το μόσχευμα περιλαμβάνει εμπύρηνα κύτταρα, προκαλεί πάντα μια ανοσολογική απόκριση από τον ξενιστή. Η ανοσολογική απόκριση οφείλεται στα πολυμορφικά μόρια MHC. Η τέλεια ταύτιση αυτών των μορίων είναι δυνατή μόνο όταν ο δότης και ο δέκτης είναι συγγενείς (η απόρριψη σε αυτή τη περίπτωση μπορεί να οφείλεται σε διαφορές σε άλλα συστατικά)

τύποι απόρριψης  – Υπερ-οξεία, η οποία επιτελείται από αντισώματα του δέκτη εναντίον του μοσχεύματος.   – Οξεία, κατά την οποία τα ΤΗ κύτταρα ή τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ή ο συνδυασμός τους προκαλεί βλάβη στον ιστό.   – Χρόνια, η οποία εμπλέκει τόσο τη χυμική όσο και την κυτταρομεσολαβητική ανοσία.  

Η απόρριψη μοσχεύματος παρουσιάζει ειδικότητα και μνήμη όταν το μόσχευμα προέρχεται από δότη γενετικά διαφορετικού ατόμου απορρίπτεται. Εάν το ίδιο μόσχευμα χρησιμοποιηθεί πάλι, θα απορριφθεί πολύ νωρίτερα (απόρριψη δεύτερης επαφής)

Τα Τ κύτταρα παίζουν βασικό ρόλο στην απόοριψη αλλομοσχευμάτων

Ιστοσυμβατότητα Ιστοί που έχουν όμοια αντιγονικότητα θεωρούνται ιστοσυμβατοί (histocompatible) και δεν προκαλούν ανοσολογική αντίδραση που να οδηγεί σε απόρριψη. Οι ιστοί που επιδεικνύουν τις σημαντικές αντιγονικές διαφορές είναι ασύμβατοι και προκαλούν μία ανοσολογική απόκριση που οδηγεί στην απόρριψη. Τα διάφορα αντιγόνα που καθορίζουν την ιστοσυμβατότητα κωδικοποιούνται από -περισσότερους των 40- διαφορετικούς γενετικούς τόπους, αλλά οι υπεύθυνοι γενετικοί τόποι για τις πιο έντονες αντιδράσεις βρίσκονται στην περιοχή του Μείζονος Συμπλέγματος Ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Complex, MHC).

Οι δότες και οι δέκτες μοσχευμάτων τυποποιούνται για τα ερυθροκυτταρικά και MHC αντιγόνα Τυποποίηση με μικροκυτταροτοξικότητα [Τυποποίηση με «μικτή λεμφοκυτταρική αντίδραση» (εργαστηριακή άσκηση)]

Σημασία της συμβατότητας των αντιγόνων MHC

Μηχανισμοί απόρριψης ενός μοσχεύματος H επιβραδυνόμενου τύπου υπερευαισθησία (DTH) και εξαρτώμενες από τα Τ κύτταρα αντιδράσεις κυτταροτοξικότητας, εμπλέκονται στην απόρριψη. Η διαδικασία της απόρριψης μοσχεύματος μπορεί να διαιρεθεί σε δύο στάδια: (1) μία φάση ευαισθητοποίησης, κατά την οποία τα αντιγονοδραστικά λεμφοκύτταρα του δέκτη πολλαπλασιάζονται ως αποτέλεσμα ενεργοποίησης εναντίον των αλλοαντιγόνων του μοσχεύματος και (2) ένα εκτελεστικό στάδιο κατά το οποίο πραγματοποιείται η ανοσολογική καταστροφή του μοσχεύματος.   η ανοσοαπόκριση που καταλήγει στην απόρριψη μοσχεύματος χαρακτηρίζεται πάντα από τις ιδιότητες της ειδικότητας και της μνήμης

Δραστικοί μηχανισμοί που συμμετέχουν στην απόρριψη ενός μοσχεύματος Δραστικοί μηχανισμοί που συμμετέχουν στην απόρριψη ενός μοσχεύματος Κεντρικός ρόλος των κυτταροκινών Τ κύτταρα που εμπλέκονται στην απόρριψη αλλομοσχευμάτων ανήκουν τόσο στους CD4+ όσο και τους CD8+ υποπληθυσμούς.

Κλινικές εκδηλώσεις της απόρριψης μοσχεύματος Προϋπάρχοντα αντισώματα του δέκτη διαμεσολαβούν την ενεργοποίηση του συμληρώματος, φλεγμονή, θρόμβωση Η οξεία απόρριψη μεσολαβείται από Τ κυτταρικές αποκρίσεις (μαζική διήθηση μακροφάγων) Τόσο χυμικές όσο και κυτταρομεσολαβητικές αποκρίσεις του δέκτη συμμετέχουν στη χρόνια απόρριψη (δύσκολη αντιμετώπιση)

Ανοσοκατασταλτική θεραπεία Αναστολή της μίτωσης (αζαθειοπρίνη) Καταστολή της φλεγμονής από κορτικοστεροειδή Χρήση μυκητιασικών μεταβολιτών (κυκλοσπορίνη Α, FK506) Ολική ακτινοβόληση Ειδική Ανοσοκατασταλτική θεραπεία Χρήση αντισωμάτων έναντι επιφανειακών μορίων –ενεργοποιημένων Τ κυττάρων Πρόκληση ανέργειας με παρεμπόδιση των συνδιεργετικών σημάτων (επόμενη διαφάνεια)

Διαφορές απόρριψης-αποδοχής μοσχεύματος Ρόλος των συνδιεργετικών σημάτων Η αναστολή των συνδιεγερτικών σημάτων κατά τη μεταμόσχευση μπορεί να προκαλέσει ανέργεια αντί της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων εναντίον του μοσχεύματος. Επαφή μεταξύ ενός από τους συνδιεγερτικούς υποδοχείς του CD28 και του προσδέτη του Β7 στα APC αναστέλλεται από το διαλυτό προσδέτη CTLA-4Ig: το CTLA-4 συνδέεται σε μια βαριά αλυσίδα ανοσοσφαιρίνης που επιβραδύνει την απομάκρυνσή της από την κυκλοφορία. Αυτή η διαδικασία καταστέλλει ειδικά την απόρριψη μοσχεύματος χωρίς να αναστέλλει την ανοσολογική απόκριση σε άλλα αντιγόνα.  

Ανοχή Η ανοχή σε αλλογονικό δέρμα μπορεί να εγκατασταθεί σε ποντίκια χιμαιρικά ως προς το μυελό των οστών όταν το μόσχευμα, -μυελός των οστών- ενεθεί κατά τη γέννηση, η ανοσολογική ωρίμανση δεν είναι πλήρης και έτσι υπάρχουν Τ-κύτταρα και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που προέρχονται από τον δότη και από τον ξενιστή. Τα Τ-κύτταρα υπόκεινται σε αρνητική επιλογή και είναι ανεκτικά προς τα μόρια MHC του δότη. Αυτή η ανοχή είναι ειδική και αφορά μόνον τον συγκεκριμένο δότη Πρώιμη έκθεση σε αλλοαντιγόνα, μπορεί να προκαλέσει ειδική ανοχή

Τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα CD4+CD25+ T κύτταρα είναι –αποδεδειγμένα- ρυθμιστές της ανοσολογικής απόκρισης in vivo. Αυτό μπορεί να επιτυγχάνεται με την κατασταλτική δράση των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων στα δραστικά κύτταρα ή στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. Το αποτέλεσμα αυτής της λειτουργίας είναι αναστολή της αυτοανοσίας και ανοχή σε μοσχεύματα. Μπορεί όμως να είναι και καταστροφική καθόσον τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα μπορούν να παρεμποδίσουν την προστατευτική ανοσολογική απόκριση σε όγκους ή λοιμώδη παθογόνα (GVHD, graft-versus-host disease) Τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα

Πιθανοί μηχανισμοί δράσης των ρυθμιστικών Τ-κυττάρων Είναι πιθανόν ότι τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα πραγματοποιούν το στόχο τους με τη βοήθεια άλλων Τ-κυττάρων ( CD4, CD8) είτε άμεσα μέσω αλληλεπίδρασης Τ-κυττάρων είτε έμμεσα μέσω αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Το τελικό αποτέλεσμα είναι αναστολή των δραστικών κυττάρων. Οι περισσότερες μελέτες in vitro υποδεικνύουν άμεση αλληλεπίδραση κυττάρων παρότι η συμμετοχή των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων δεν έχει ακόμα αποκλειστεί. Η λειτουργία των TReg κυττάρων εξαρτάται από μόρια που συνδέονται με κύτταρα όπως τα CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) και GITR (glucocorticoid-induced tumour-necrosis factor receptor family-related gene; TNFRSF18)

Βλαστικά κύτταρα. Ανάπτυξη μοσχευμάτων Η έλλειψη μοσχευμάτων ίσως να μπορεί να αντιμετωπιστεί και με τη χρήση ξεονομοσχευμάτων

Σύνοψη- επιβίωση των μοσχευμάτων. Πειραματικές προσεγγίσεις με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων προσφέρουν τη δυνατότητα της ειδικής ανοσοκαταστολής. Αυτά τα αντισώματα μπορεί να δρουν είτε:   – Θανατώνοντας τους πληθυσμούς των δραστικών κυττάρων.   – Αναστέλλοντας τα συνδιεγερτικά σήματα ενεργοποίησης των δραστικών κυττάρων οδηγώντας τα σε ανέργεια.  

Σύνοψη- επιβίωση των μοσχευμάτων. Η παροχή ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Ο συνδυασμός τους με ειδικά αντισώματα που στοχεύουν στην ελάττωση της ανοσολογικής απόκρισης ενισχύει την επιβίωση τους. Το συνολικό όμως αποτέλεσμα είναι μία γενικότερη ανοσοκαταστολή, με συνέπεια η μακροχρόνια χρήση τους να αποβαίνει επιβλαβής