Tolerance and Autoimmunity

Παρουσίαση με θέμα: "Tolerance and Autoimmunity"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Tolerance and Autoimmunity

2 تعریف تولرانس ایمونولوژیک؟ تولروژن؟ بیماری های خودایمیون؟
مرکزی محیطی

3 تولرانس مرکزی و محیطی آنتی ژن های خودی که توسط خون به تیموس و BM اورده می شوند و یا توسط سلول های تیموس بیان می شود تولرانس مرکزی در تیموس و BM وجود آنتی ژن های بیگانه؟ تولرانس محیطی در LN و طحال و MALT در صورت شکسته شدن تولرانس مرکزی Ignorance آنرژی ناشی از غیاب کمک تحریکی ها و عدم ایجاد پاسخ در محیط

4 تولرانس سلول T تولرانس مرکزی سلول T Neg selection and Pos selection?
نقص در AIRE سبب APS می شود که پاراتیروئید، آدرنال و پانکراس را درگیر می کند T سل های نابالغی که با تمایل زیاد آنتی ژن های خودی را شناسایی می کنند: مرگ (آپوپتوز) تبدیل به Treg انتی ژن خودی به دو صورت در تیموس حضور دارد: توسط گردش خون تنظیم بیان توسط AIRE در سلول های اپی تلیال تیموس

5 مکانیسم های تولرانس محیطی T سل
در غیاب سیگنال کمکی یا ایمنی ذاتی در مواجهه با آنتی ژن شناسایی آنتی ژن خودی لیگازهای یوبی کوئیتین سلولی را فعال می کند و سبب تخریب پروتئولیتیک پوتئین های مربوط به TCR در پروتئازوم یا لیزوزوم می شود 1 2 حضور CTLA-4 و انتقال پیام مهاری حضور PD-1 و انتقال پیام مهاری DC های نابالغ بعلت اینکه کمک محرک ها را بیان نکرده تمایل دارند تا آنرژی ایجاد کنند در مقابل، DC های بالغ با بیان B7 موجب فعال شدن T سل ها می سوند 3

6 مکانیسم آنرژی سلول T 1 2

7 مکانیسم عملکرد CTLA-4 نحوه عملکرد CTLA-4؟
چرا آنتی ژن های خودی تعادل را بسمت CTLA-4 می برند اما عفونت ها سیگنالینگ CD28 را القا می کنند؟؟

8 سلول های Treg نحوه القای Treg
nTreg یا Treg طبیعی القای iTr یا Treg قابل القا که در ارگان محیطی القا می شود 1 2 IPEX؟ T سل تنظیمی:CD4+ FoxP3+ CD25+CD127low T سل خاطره: CD4+ CD25+CD127high

9 مشخصات Treg زر زر زر زر زر

10 نشت سیتوکروم C به سیتوزول
مسیرهای آپوپتوز AICD یا مرگ ناشی از فعال شدن: تحریک مکرر T سل موجب بیان Fas بر روی Tسل و FasL برروی سلول مقابل است نقص در Fas موجب ALPS 4 1 نشت سیتوکروم C به سیتوزول 2 5 3 6 اتصال به خانواده Bcl-2 7 2 Bim 8 1

11 عوامل موثر بر بر ایمنی زایی و تحمل زایی آنتی ژن های پروتئینی
تجویز آنتی ژن می تواند القا کننده تولرانس یا ایمنی باشد: زیرپوستی، درون پوستی بهمراه ادجوان؟ سیستمیک بدون ادجوان؟ تولرانس خوراکی Clonal exhaustion؟؟؟؟؟ مواجهه مزمن با عفونت سیستمیک مثل ویروس و عدم پاسخ کامل در مقابله با ویروس افزایش بیان PD-1 بر روی T CD8+ اختصاصی ویروس ══◄ خستگی کلونی اختصاصی ویروس

12 اگر ویرایش پذیرنده بخوبی صورت نگیرد B سل نابالغ حذف می شود
در صورت شناسایی آنتی ژن خودی با غلظت بالا توسط B سل نابالغ در BM ژن های RAG دوباره فعال شده و نوترکیبی جدید در ژن زنجیره سبک κ ایجاد و یک پذیرنده جدید با ویژگی جدید ایجاد می شود اگر B سل نابالغ آنتی ژن را با افینیتی ضعیف در BM شناسایی کند آنرژیک می گردد که بعلت: اگر بازارایی در ژن κ در یک کروموزوم ناموفق بود این بازارایی در ژن κ در کروموزوم دیگر صورت می گیرد و اگر باز هم نا موفق بود در ژن λ انجام می شود اگر ویرایش پذیرنده بخوبی صورت نگیرد B سل نابالغ حذف می شود

13 در غیاب کمک Th یا شناسایی آنتی ژن غیر پروتئینی، و عدم وجود سیگنال Th
تولرانس محیطی در B سل سلول های B خودواکنشگر میزان بالایی از BAFF را برای رشد نیاز دارند و در رقابت با B سل های بکر طبیعی که به BAFF کمتری نیاز دارند، برای بقا شکست می خورند و حذف می شوند. B سل های خود واکنشگری که در اثر موتاسیون سوماتیک ایجاد می شوند با واکنش Fas-FasL توسط T سل حذف می شوند در صورت شناسایی آنتی ژن های خودی با افینیتی پایین رسپتورهای مهاری CD22 باا ایجاد یک آستانه برای فعال شدن B از واکنش آنها با آنتی ژن خودی جلوگیری می کند ولی امکان پاسخ B به آنتی ژن های خارجی به کمک T را فراهم می آورد در غیاب کمک Th یا شناسایی آنتی ژن غیر پروتئینی، و عدم وجود سیگنال Th ممکن است شناسایی آنتی ژن خودی توسط B در نتیجه موتاسیون سوماتیک باشد که با این مکانیسم ایجاد می شود

14 مکانیسم های خودایمنی فاکتورهای مرتبط با خودایمنی
مکانیسم های ایجاد خودایمنی: اختلال در حذف و یا اختلال در ویرایش پذیرنده در لنفوسیت نابالغ در مراکز زایا اختلال در تعداد یا عملکرد Treg اختلال در آپوپتوز لنفوسیت بالغ خودواکنشگر عملکرد ناکافی رسپتورهای مهاری فعال شدن APC که بر مکانیسم تنظیمی غالب میشود مهمترین سلول در ارتباط با اتوایمینتی Th است؟؟؟ توارث صفات پلی ژنیک نقش مهمی در بیماری خودایمنی دارد

15 مکانیسم های مزمن شدن بیماری خودایمنی
مکانیسم تشدید بیماری خودایمنی گرایش به مزمن شدن، پیشرونده بودن و خودتداومی دارد. چرا؟؟

16 15-22 MHC genes have an important role in controlling susceptibility to autoimmune disease

17 بیماری های خودایمنی و ژن های موثر بر آن
ارتباط ژن های MHC با بیماری ══◄ Extended HLA-Haplotype ژن های non-MHC با بیماری نقایص تک ژنی

18 نقش عفونت در ایجاد خودایمنی
عوامل دیگر موثر در خودایمنی: تغییرات آناتومیک آنتی ژن ها متعاقب عفونت یا تروما مثل اورکیت و یوتیت متعاقب تروما تاثیرات هورمونی مثل SLE که در زنان 10 برابر مردان است بواسطه استروژن Bystander activation Molecular mimicry تب روماتیسمی