Η θεωρία του κινδύνου Polly Matzinger

Παρουσίαση με θέμα: "Η θεωρία του κινδύνου Polly Matzinger"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Η θεωρία του κινδύνου Polly Matzinger
το ανοσοποιητικό σύστημα απαντά σε ενδογενή σήματα που προέρχονται από τα 4 D: Danger, Death, Destruction, Distress Tolerance, danger and the extended family. (Annu. Rev. Immunol., 1994) Is cancer dangerous to the immune system? (Semin. Immunol., 1996) An innate sense of danger. (Semin. Immunol., 1998) Danger: the view from the bottom of the cliff. (Semin. Immunol., 2000) Danger signals: SOS to the immune system. (Curr. Opin. Immunol., 2001) The Danger Model: a renewed sense of self. (Science, 2002) Ρ. Τσιτσιλώνη

2 Οι θεωρίες της Ανοσολογίας
1959: H Θεωρία της Επιλογής των Κλώνων 1969: Το πρότυπο των δύο σημάτων (1η τροποποίηση) 1975: Η συνδιέγερση από τα APC (2η τροποποίηση) 1989: INS μοντέλο (3η τροποποίηση) 1994: Το μοντέλο του κινδύνου (4η τροποποίηση)

3 Ο ορισμός του «εαυτού» τα στοιχεία που κωδικοποιεί το γονιδίωμα ?
ο,τιδήποτε βρίσκεται κάτω από το δέρμα ? τα στοιχεία που δεν υπάρχουν στις «προνομιούχες» περιοχές (εγκέφαλος, όρχις, κερατοειδής) ? τα πεπτιδικά αντιγόνα που σχηματίζουν σύμπλεγμα με τα MHC μόρια (Τ κύτταρα)? τα αντιγόνα που απαντώνται στο θύμο (Τ κύτταρα)? τα στοιχεία που βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια ή με τη μορφή διαλυτών μορίων (Β κύτταρα) ? τα πρωτεϊνικά στοιχεία του οργανισμού που βρίσκονται πάνω από ένα προκαθορισμένο όριο έκφρασης ?

4 Οι κατηγορίες των αντιγόνων
Ορατά «εαυτά»: οι σωματικές δομές που είναι ανεκτές από το ανοσοποιητικό σύστημα Μη ορατά «εαυτά»: οι σωματικές δομές που δεν είναι ανεκτές από το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά στις οποίες φυσιολογικά δεν απαντά Ορατά μη «εαυτά»: οι δομές στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα φυσιολογικά απαντά Μη ορατά μη «εαυτά»: μη ανοσογονικές δομές στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα δεν απαντά

5 Πώς εξηγούνται ? οι αλλαγές των «εαυτών» μορίων στην εφηβεία, στην εγκυμοσύνη, στη γαλουχία, στη γήρανση ? γιατί δεν απορρίπτονται τα έμβρυα ? γιατί χρειάζονται ανοσοενισχυτικά κατά τον εμβολιασμό με ξένες πρωτεΐνες ? γιατί δεν απορρίπτονται όλοι οι όγκοι που εκφράζουν μεταλλαγμένα ή ογκοειδικά αντιγόνα ? γιατί τα ασύμβατα ηπατικά μοσχεύματα δεν απορρίπτονται ? γιατί υπάρχουν φυσικά αυτοαντισώματα ? γιατί αφού όλοι μας έχουμε αυτο-δραστικά Τ κύτταρα δεν εμφανίζουμε αυτοανοσία ?

6 Η Θεωρία της Επιλογής των Κλώνων
(Jerne 1955, Burnet 1957) 1. κάθε λεμφοκύτταρο εκφράζει στην επιφάνειά του πολλαπλές κόπιες ενός μόνο υποδοχέα ειδικού για ένα μόνο αντιγόνο. 2. η σηματοδότηση μέσω αυτού του υποδοχέα επάγει την ανοσολογική απάντηση 3. λεμφοκύτταρα που αναγνωρίζουν εαυτά μόρια καταστρέφονται νωρίς (θύμο) SNS model: τα λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται όταν αναγνωρίζουν ξένα προς τον οργανισμό μόρια Ρυθμιστής το αντιγόνο

7 ΠΡΟΒΛΗΜΑ τα ενεργοποιημένα Β κύτταρα υπερμεταλλάσσουν τους αντιγονο-ειδικούς υποδοχείς τους, φτιάχνοντας νέα, δυνητικά αυτo-δραστικά κύτταρα. γιατί δεν υπάρχει αυτοανοσία ?

8 1η τροποποίηση Το πρότυπο των δύο σημάτων
1η τροποποίηση Το πρότυπο των δύο σημάτων (Bretcher & Cohn, 1969) 1. η αυτοανοσία αποφεύγεται λόγω της συνεργασίας ενός βοηθητικού κυττάρου 2. το βοηθητικό κύτταρο αναγνωρίζει διαφορετικό επίτοπο του ίδιου αντιγόνου mod. SNS model: τα Β (και Τ) κύτταρα πεθαίνουν όταν δουν αντιγόνο (1ο σήμα), εκτός και αν «σωθούν» με παροχή βοήθειας (2ο σήμα) Ρυθμιστής το Τh κύτταρο

9 ΠΡΟΒΛΗΜΑ τα Τ κύτταρα απαντούν εντονότερα έναντι ξένων κυττάρων του ίδιου είδους (alloreactivity, πχ άνθρωπος-άνθρωπος) παρά έναντι κυττάρων από άλλο είδος (xenoreactivity, πχ άνθρωπος-ποντίκι)

10 2η τροποποίηση Το πρότυπο της συνδιέγερσης
2η τροποποίηση Το πρότυπο της συνδιέγερσης (Lafferty & Cunningham, 1975) 1. τα βοηθητικά Τ κύτταρα χρειάζονται και αυτά ένα δεύτερο σήμα (συνδιεγερτικό) από ενεργοποιητικά κύτταρα 2. το συνδιεγερτικό σήμα είναι ειδο-ειδικό mod. SNS model: τα Τh κύτταρα πεθαίνουν, εκτός και αν «σωθούν» με συνδιέγερση από APC (2ο σήμα) Ρυθμιστής το APC κύτταρο

11 πειραματική απόδειξη του 2ου συνδιεγερτικού σήματος (Glu)
ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ τα AΡC δεν είναι αντιγονο-ειδικά (παρουσιάζουν εαυτά και ξένα αντιγόνα) αν οι ανοσοαπαντήσεις ξεκινούν από τα APC, πώς μπορεί να αναγνωρίζουν μόνο τα ξένα αντιγόνα ? γιατί δεν υπάρχει αυτοανοσία ? Jenkins & Schwartz, 1986 πειραματική απόδειξη του 2ου συνδιεγερτικού σήματος (Glu) (Αntigen presentation by chemically modified splenocytes induces antigen-specific T cell unresponsiveness in vitro and in vivo, J. Exp. Med., 165: 302, 1987) expanded SNS model: στην περιφέρεια χρειάζεται και δεύτερη σύνδεση (συνδιέγερση) μεταξύ Τh και του APC

12 3η τροποποίηση Το μοντέλο infectious non-self
(Janeway Jr., 1989) 1. τα APC βρίσκονται φυσιολογικά σε κατάσταση ηρεμίας (quiescent) 2. τα APC διαθέτουν σειρά υποδοχέων (PRR) που ρυθμίζουν την αναγνώριση της φύσης του αντιγονικού πεπτιδίου 3. οι συνδέτες των PRR είναι οι PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), εξελικτικά συντηρητικές δομές που βρίσκονται στα παθογόνα ΙNS model: τα APC δεν συνδιεγείρουν εκτός αν ενεργοποιηθούν μέσω των PRR Ρυθμιστές οι PRRs

13 Τι είναι τα PAMPs Μοριακές δομές που υπάρχουν μόνο στα παθογόνα
Διαφέρουν απόλυτα από τα «εαυτά» αντιγόνα Προϊόντα υψηλής οντογενετικής διατήρησης, μη υποκείμενα σε μεταλλαξιμότητα μοριακή υπογραφή Απαραίτητα για την επιβίωση και την παθογονικότητα των μικροβίων Κοινά σε μεγάλες ομάδες μικροοργανισμών οι ίδιοι υποδοχείς αναγνωρίζουν τους ίδιους συνδέτες σε όλο το ζωϊκό και φυτικό βασίλειο Υποδοχείς για τα PAMPs εκφράζονται στα επιθηλιακά κύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, APC

14 Παραδείγματα PAMPs Παραδείγματα PRRs
πεπτιδογλυκάνες προϊόντα του DNA δίκλωνα mRNA Παραδείγματα PRRs υποδοχείς τύπου Toll (TLR) υπάρχουν και στην πατάτα, στα θηλαστικά εκφράζονται σε κύτταρα που φυλάσσουν τις πύλες εισόδου παθογόνων κολλεκτίνες (Col[lagen] lectins) με εξελικτικό ισοδύναμο τον C1q παράγοντα

15 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ γιατί οι ιοί ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα ? (δίκλωνο mRNA ?) γιατί απορρίπτονται τα μοσχεύματα ? τι επάγει την αυτοανοσία ? γιατί υπάρχει τυχαία απόρριψη κακοήθων όγκων ? πώς μη βακτηριακής φύσεως ανοσοενισχυτικά (alum) επάγουν ανοσολογική απάντηση ?

16 4η τροποποίηση Το μοντέλο του κινδύνου
4η τροποποίηση Το μοντέλο του κινδύνου (Matzinger, 1994) 1. τα APC απαντούν σε σήματα κινδύνου 2. κύτταρα σε κατάσταση stress ή που πεθαίνουν με νέκρωση στέλνουν σήματα κινδύνου 3. τα σήματα κινδύνου μπορεί να προϋπάρχουν (constitutive) ή να προκαλούνται (inducible), να είναι ενδοκυτταρικά ή εκκρινόμενα. Danger model: τα ΑPC ενεργοποιούνται από ενδογενή κυτταρικά σήματα κινδύνου που προέρχονται από κύτταρα σε stress ή που πεθαίνουν Ρυθμιστές όλοι οι ιστοί

17 Χαρακτηριστικά σημάτων κινδύνου
μόρια ή μοριακές δομές που απελευθερώνονται (πχ τοξίνες) ή παράγονται από κύτταρα σε κατάσταση stress (τραυματισμένα κύτταρα ή κύτταρα μολυσμένα από παθογόνα) ή που πεθαίνουν μη φυσιολογικά (πχ από μηχανική καταστροφή κατά την χειρουργική επέμβαση) αναγνωρίζονται από τα μη ενεργοποιημένα (resting) APC μέσω των REDS (Receptors for the Endogenous Danger Signals) ενεργοποιούν τα APC ώστε να παρέχουν συνδιεγερτικά μόρια αποτέλεσμα: τα APC επάγουν ανοσολογική απάντηση

18 Τύποι σημάτων κινδύνου (Ι)
Διάκριση με βάση την προέλευση και δράση τους Ενδογενή παράγονται από τον ίδιο τον οργανισμό όπως και τα APC Εξωγενή παράγονται από παθογόνα και μιμούνται τα ενδογενή σήματα θετικής ανάδρασης (positive feedback molecules) δημιουργούνται από τα ενεργοποιημένα DC ή άλλα κύτταρα που ενεργοποιήθηκαν από APC πρωτογενή (primal danger signals) παράγονται κατά την ιστική κατά-στροφή. Η δημιουργία τους δεν χρειάζεται προενεργοποίηση των APC.

19 Τύποι σημάτων κινδύνου (ΙΙ)
Διάκριση με βάση την προέλευσή τους ενδοκυττάρια εξωκυττάρια ή εκκρινόμενα Διάκριση με βάση τον τρόπο δημιουργίας τους προϋπάρχοντα (constitutive, pre-packaged) επαγόμενα (inducible) xρειάζονται νεοσύνθεση ή αλλαγές στη δομή τους πριν ενεργοποιήσουν τα DC

20 Παραδείγματα σημάτων κινδύνου
Ενδογενή: CD40L, TNF-α, IL-1β Πρωτογενές: τραύμα ή αιμορραγία αιμοπετάλια  ενεργοποίηση DC  απάντηση CD40L Feedback: (ενεργοποιημένα DC)  υπερέκφραση σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα  δράση σε Β κύτταρα + DC Πρωτογενές: παραγωγή από τραυματισμένο μυοκάρδιο ΤΝF-a Feedback: παράγεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ή ενεργοποιημένα DC Πρωτογενές: παράγεται από κερατινοκύτταρα μετά από φλεγμονή IL-1β Feedback: παράγεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα ή ενεργοποιημένα DC

21 Παραδείγματα σημάτων κινδύνου
Προϋπάρχοντα: DNA, RNA, μιτοχόνδρια, μαννόζη, ΑΤP/UTP, CpG, Hsp Ενδοκυτταρικά νουκλεοτίδια (ATP, UTP) υποξία, ισχαιμία, φλεγμονή, μηχανικό stress ενεργοποιούν DC μόνα τους ή σε συνδυασμό με τον TNF-α REDS: P2Z/P2X7 (πουρινεργικοί) στα DC Μη μεθυλιωμένα CpG μηχανικό stress, κυτταρική νέκρωση ενεργοποιούν DC μόνα τους αρκεί το DNA νάναι διπλή έλικα REDS: TLR9 Πρωτεΐνες θερμικού σοκ (Hsp) αυστηρά ενδοκυττάριες (Hsp28/Hsp90 κυτταρόπλασμα/πυρήνα, Hsp60/Hsp70 μιτοχόνδρια grp78/gp96 ενδοπλασματικό δίκτυο) κυτταρική νέκρωση ενεργοποιούν DC και μακροφάγα REDS: CD91, CD36 για την gp96 στα DC TLR4 (CD14) για τις Hsp60 και Hsp70 στα DC

22 Παραδείγματα σημάτων κινδύνου
Επαγόμενα νεοσυντιθέμενα: ΙFNs, ρίζες Ο, VIP, Ηsp Νεοσυντιθέμενες IFNs τύπου Ι (IFN-α) ενεργοποιεί μόνη της τα DC και τα μονοκύτταρα ενεργοποιημένα DC παράγουν πολλή IFN-α IFN-α +TNF-α ενεργοποιούν ακόμα περισσότερο τα DC Ενεργές ρίζες Ο απελευθερώνονται από κύτταρα υπό μεταβολικό stress ενεργοποιούν τον NF-κB Vasoactive intestinal peptide (VIP) έντερο και μάτι απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις σε κυτταρική καταστροφή ενεργοποιεί τα DC ρυθμίζει την IgA class–switching στα Β κύτταρα

23 Παραδείγματα σημάτων κινδύνου
Προϋπάρχοντα τροποποιημένα: ΜΜP, HS, adh. molecules Mεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜP) μικρά θραύσματα από συστατικά του στρώματος ενεργοποιούν DC και mφ ΜΜP-9 ενεργοποιεί τα Langerhans του δέρματος Θειϊκή ηπαρίνη (heparan sulfate) χημικό ανάλογο των πεπτιδογλυκανών ενεργοποιεί DC in vitro REDS: TLR οικογένεια Κυτταρικά μόρια προσκόλλησης (CD43, CD44) υπάρχουν στα DC συνδέονται με ολιγοσακχαρίτες της υαλουρονάνης (CD44) ενεργοποιούν τα DC επάγουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF-α)

24 Συμπεράσματα Ο έλεγχος της ανοσιακής απάντησης δεν ασκείται ούτε από τα Τ, ούτε από τα Β, ούτε από κύτταρα της φυσικής ανοσίας (mφ, APC, DC, επιθηλιακά, κλπ) Το κάθε κύτταρο μπορεί να επάγει ανοσολογική απάντηση Το κάθε κύτταρο επάγει τη δική του ανοχή έναντι «εαυτού» Το κάθε κύτταρο αποφασίζει για το μηχανισμό της απάντησης Ο κάθε ιστός χρησιμοποιεί άλλα σήματα κινδύνου ανάλογα με το παθογόνο και τον τύπο της απάντησης που προβλέπει η θέση του

25 Τα βήματα της ανοσολογικής απάντησης
σύμφωνα με τη θεωρία του κινδύνου: το παράδειγμα της ιϊκής λοίμωξης στο δέρμα ΚΙΝΔΥΝΟΣ: οτιδήποτε προκαλεί κυτταρικό stress ή λυτικό κυτταρικό θάνατο (Ι). Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ Λυτικός ιός μολύνει το δέρμα Μολυσμένα κύτταρα πεθαίνουν μη αποπτωτικά Ενεργοποίηση των Langerhans Τα Langerhans πηγαίνουν στους γειτονικούς λεμφαδένες Παρουσιάζουν τα αντιγόνα τους στα διερχόμενα Τ κύτταρα πρόσληψη Ag (ιϊκά [V] και εαυτά [S]) υπερέκφραση MHC χάνουν Fc υποδοχείς

26 (ΙΙ). Η “ΕKΠΑΙΔΕΥΣΗ” ΤΩΝ Τ ΚΥΤΤΑΡΩΝ
Langerhans + ιϊκά πεπτίδια (V) Langerhans + εαυτά πεπτίδια από το δέρμα (S) Τ κύτταρα παίρνουν σήμα 1 + 2  πολλαπλασιάζονται και γίνονται δραστικά Τ(V) βγαίνουν από τον λεμφαδένα σκοτώνουν τα μολυσμένα κύτταρα (με απόπτωση) ξαναγυρίζουν στον λεμφαδένα μετατρέπονται σε memory Τ(V) ή πεθαίνουν αυτοδραστικά Τ(S) κύτταρα  πολλαπλασιάζονται και γίνονται δραστικά Τ(S) βγαίνουν από τον λεμφαδένα πηγαίνουν όπου υπάρχουν κύτταρα δέρματος σκοτώνουν τα κύτταρα του δέρματος (με απόπτωση) ξαναγυρίζουν στον τοπικό λεμφαδένα αν δεν υπάρχει μόλυνση κοντά, δεν ενεργοποιούνται από APC βγαίνουν από το λεμφαδένα ως memory Τ(S) συναντούν κύτταρα δέρματος με Ag S παίρνουν μόνο σήμα 1, άρα πεθαίνουν

27 Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων
ΕΦΗΒΕΙΑ αλλάζουν πολλά όργανα και οι ορμόνες τους  δεν υπάρχει λυτικός θάνατος δεν ενεργοποιούνται τοπικά APC τα Τ κύτταρα που αναγνωρίζουν τις αλλαγές παίρνουν μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-πεπτίδιο) άρα τα αυτοδραστικά Τ κύτταρα πεθαίνουν

28 Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων
ΘΗΛΑΣΜΟΣ ο μαστός φτιάχνει καζεΐνη  MHC-πεπτίδια καζεΐνης παρουσιάζονται από τα μαζικά κύτταρα τα Τ κύτταρα παίρνουν μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-πεπτίδιο καζεΐνης) άρα τα Τ κύτταρα πεθαίνουν

29 Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων
ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΟΓΚΟΙ έντονα πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα (αντίστοιχα με αιμοποιητικά, εντερικά ή θυμοκύτταρα)  πεθαίνουν με απόπτωση απουσία stress δεν ενεργοποιούνται τα τοπικά APC ο όγκος προσφέρει μόνο το σήμα 1 (TCR+MHC-καρκινικό αντιγόνο) άρα τα ογκοειδικά Τ κύτταρα πεθαίνουν επιμόλυνση stress νέκρωση ο οργανισμός διακρίνει τον όγκο και απαντά

30 Τα παράδοξα στην αντιμετώπιση του καρκίνου
(Ι) Το μελάνωμα υποστρέφεται όταν υποστεί stress (ιό, βακτήριο, μηχανικό/φυσικό) ενεργοποίηση τοπικών APC  προσλαμβάνουν TuAg και melAg παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες αν υπάρχουν ογκοειδικά Τ κύτταρα καταστρέφουν τα μελανωματικά  υποστοφή όγκου (Τ κλώνοι σκοτώνουν HLA-matched Τu) καταστρέφουν τα μελανοκύτταρα  λευκοδερμία (vitiligo)

31 Τα παράδοξα στην αντιμετώπιση του καρκίνου
(ΙΙ) Επιμολυσμένα με GM-SCF και ακτινοβολημένα Τu κύτταρα παρέχουν αντικαρκινική προστασία GM-SCF ακτινοβολία (απόπτωση ?) υπερφόρτωση περιοχής με μεγάλο αριθμό Tu κυττάρων  Tu κύτταρα διαλύονται = συνθήκες κινδύνου ενεργοποίηση τοπικών APC προσλαμβάνουν TuAg παρουσιάζουν τα Αg στα Τ στους λεμφαδένες ενεργοποίηση ογκοειδικών Τ κυττάρων υποστροφή όγκου ενεργοποιεί τα τοπικά APC  ενίσχυση ενεργοποίησης Τ κυττάρων (ογκοειδικών και ιστικών) υποστροφή όγκου

32 Τα παράδοξα στην αντιμετώπιση του καρκίνου
(ΙΙΙ) Τα TIL αποδίδουν μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις ενεργοποίηση TIL ex vivo  επαναχορήγηση ορισμένου αριθμού + IL-2 οδηγούνται στον όγκο μικρός όγκος  σκοτώνουν ειδικά τα Tu κύτταρα υποστροφή μεγάλος όγκος  σκοτώνουν μερικά Tu κύτταρα, αλλά πρέπει να επανενεργοποιηθούν δεν υπάρχουν ενεργοποιημένα APC δέχονται μόνο το σήμα 1 από τα Tu ανοχή

33 Προτάσεις για πιο επιτυχημένη ανοσοθεραπεία στον καρκίνο
Οι εμβολιασμοί να αρχίζουν όσο το δυνατόν νωρίτερα, ώστε ο όγκος να μην έχει το χρόνο να καταστείλει τους ειδικούς Τ κυτταρικούς κλώνους Μετά τη χειρουργική αφαίρεση μεγάλου όγκου, ο εμβολιασμός προσωρινά να σταματά. Ο θύμος τότε προφταίνει να εμπλουτίσει την περιφέρεια με νέους ογκο-ειδικούς Τ κλώνους Οι ανοσοποιήσεις/εμβολιασμοί να συνεχίζονται μέχρι να εξαλειφθεί και το τελευταίο καρκινικό κύτταρο

34 Η εξήγηση βασικών ανοσολογικών ερωτήσεων
ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΕΙΣ ωοθήκη, νεφρός, θυρεοειδής, πάγκρεας  απαλλαγή από APC δεν υπάρχει το σήμα 2 επαγωγή ανοχής μοσχευμάτων στον εαυτό τους μη απόρριψη επιτυχής μεταμόσχευση ήπαρ  δεν αφαιρούνται τα APC σήμα 1 και σήμα 2 αρχίζει η κρίση απόρριψης ύφεση μετά από μερικές εβδομάδες (!!) εξαφάνιση κρίσης απόρριψης (!!) ανεκτό μόσχευμα

35 Το παράδοξο της ηπατικής μεταμόσχευσης
ηπατικό μόσχευμα  ενεργοποίηση ηπατικών APC (DC) από εγχειρητική βλάβη εποικισμός επιχώριων λεμφαδένων του δέκτη ενεργοποίηση αλλοδραστικών (δότη) Tc και Th διήθηση ήπατος καταστροφή (απόπτωση) ηπατοκυττάρων δότη, επιθηλιακών ήπατος APC  Τ κύτταρα μνήμης πολλά και αναγεννόμενα ηπατοκύτταρα  επούλωση εγχειρητικής βλάβης STOP στα σήματα κινδύνου απουσία ενεργοποιημένων APC απουσία σήματος 2 ανοχή μοσχεύματος 

36 Η απόρριψη των νεφρικών μοσχευμάτων
Γιατί έχουμε απόρριψη νεφρικών μοσχευμάτων ακόμα και μετά από 20 χρόνια ? μπλοκάρει το σήμα 1 τα αλλοδραστικά Τ κύτταρα δεν λειτουργούν δεν μπορούν να αναπτυχθούν ανεκτικοί Τ κλώνοι απόρριψη Κυκλοσπορίνη: Ποια είναι η λύση ? Χορήγηση αναστολέων του σήματος 2 (CTLA-4)

37 Δράση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων
tacrolimus (TAC): αναστολέας δράσης καλσινευρίνης, σταματά την παραγωγή IL-2 mycophenolate mofetil (ΜΜF): αναστολέας σύνθεσης πουρινών/de novo σύνθεσης DNA sirolimus: αναστολέας δεύτερου σήματος από τον ΙL-2R, σταματά την παραγωγή IL-2 daclizumab ή basiliximab: anti-IL-2R, υπομονάδα α signal 2 signal 1 signal 2 ?

38 H ανοσολογική απάντηση ως σύνολο
Είσοδος Αg Θα απαντήσω? Πόσο ισχυρά? Με ποια τάξη μορίων? Πού θα απαντήσω? Πώς θα απαντήσω χωρίς να καταστρέψω τον ιστό που πρέπει να προστατέψω?

39 Of all the mysteries in modern science,
the mechanisms of self versus nonself recognition in the immune system ranks at or near the top. D.E. Koshland Jr., Science, 248: 1273, 1990