ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΙΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΕΣ: ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΙΑ- ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ (MRI)

ΕΝΩΣΕΙΣ ΣΥΝΑΡΜΟΓΗΣ ΜΕ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Οι ενώσεις συναρμογής που βρίσκουν εφαρμογή στις τεχνικές απεικόνισης είναι κυρίως ενώσεις συναρμογής ραδιονουκλιδίων ή αντιδραστήρια αντίθεσης MRI. Θα πρέπει να συγκεντρώνονται εκλεκτικά σε όργανα ή περιοχές οργάνων ή ιστών έτσι ώστε να επιτυγχάνεται η απεικόνιση συγκεκριμένου οργάνου και η διάκριση μεταξύ υγιών και μη περιοχών 2) Δεν πρέπει να παρουσιάζουν τοξικότητα στις συγκεντρώσεις που εξασφαλίζουν την δυνατότητα απεικόνισης. 3) Πρέπει να απομακρύνονται από τον οργανισμό και δεν πρέπει να δίνουν τοξικά προϊόντα μεταβολισμού 4) Στις περιπτώσεις που το μεταλλικό ιόν ή ο συναρμοτής εμφανίζουν τοξικότητα θα πρέπει οι ενώσεις συναρμογής να χαρακτηρίζονται από μεγάλη σταθερότητα

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ 1. Tομογραφία ακτίνων Χ Απεικόνιση με ακτίνες Χ Αλληλεπίδραση επιταχυνόμενων ηλεκτρονίων με υλικό στόχο συνήθως βολφράμιο, προκαλεί τη δημιουργία ακτίνων Χ μέσω του φαινομένου πέδησης Οι ακτίνες Χ απορροφώνται σε διαφορετικό βαθμό από τους ιστούς. Ιστοί με μεγαλύτερη πυκνότητα εμφανίζονται εντονότεροι Αποτύπωση σε φωτογραφικό φιλμ Δεν μπορούν να διαχωρίσουν αιμοφόρα αγγεία από τους περιβάλλοντες ιστούς Χρήση πυκνών υγρών για αύξηση της αντίθεσης (BaSO4) Απεικόνιση με υπολογιστική Τομογραφία εκπομπής ακτίνων X.( Αξονική τομογραφία ) Παρέχει πληροφορίες για την θεση μαλακών ιστών,οστών. Τρισδιάστατη απεικόνιση που επιτυγχάνεται με περιστροφή εκπομπέα ακτίνων Χ γύρω από την εξεταζόμενη περιοχή και μέτρηση της έντασης των ακτίνων από διαφορετικές γωνίες Η τεχνολογία X-ray CT δεν χρησιμοποιεί φιλμ

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ

2. ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΜΕ ΠΥΡΗΝΙΚΟ ΜΑΓΝΗΤΙΚΟ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΟ Magnetic Resonance Imaging (MRI)-Μαγνητική Τομογραφία Μη επεμβατική διαγνωστική μέθοδος Απεικόνιση ανατομίας (πληροφορίες διάχυσης υγρών) 1Η: Πυρήνας με ημιακέραιο πυρηνικό spin, I=1/2. Πυρήνας με μαγνητική διπολική ροπή, μ ≠ 0 (Σφαιρική κατανομή φορτίου) Τοποθέτηση του σώματος σε στατικό μαγνητικό πεδίο. Ευθυγράμμιση πυρήνα πρωτονίου με το μαγνητικό πεδίο.

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ ΜRΙ Α) Τυχαίος προσανατολισμός μαγνητικών πυρήνων Β) Ευθυγραμμισμένοι μαγνητικοί πυρήνες σε εξωτερικό μαγνητικό πεδίο Προσανατολισμός πυρήνων υδρογόνου μέσα σε μαγνητικό πεδίο και ενέργεια θεμελειώδους και διεγερμένης καταστάσεως. Μεταπτωτική συχνότητα Larmor: ν=2μΗ0 /h ΔΕ=hν=2μΗ0

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ Ταχέως μεταβαλόμενο μαγνητικό πεδίο Η1 (στη συχνότητα των ραδιοκυμάτων) κάθετα στο στατικό μαγνητικό πεδίο Ηο. Όταν η συχνότητα του Η1 γίνει ίση με τη συχνότητα της μεταπτωτικής τροχίας του πυρήνα γίνεται συντονισμός 2) Απορρόφηση ενέργειας συντονισμού και διέγερση του πυρήνα 3) Αποδιέγερση του πυρήνα και επιστροφή στη θεμελιώδη κατάσταση (Τ1 αποδιέγερση και Τ2 αποδιέγερση) 4) Η Τ1 αποδιέγερση spin-πλέγμα οδηγέι σε μεταφορά της ενέργειας σε γειτονικούς πυρήνες με Ι=1/2 ή με Ι=1 (τετραπολικοί πυρήνες) ή σε spin ηλεκτρονίου. 5) Η Τ2 αποδιέγερση spin-spin οδηγεί στην απομαγνήτιση γειτονικού πυρήνα

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ Το σήμα παρέχεται κατά την αποδιέγερση των μαγνητικών πυρήνων 1H. Το σήμα στην υπό εξέταση περιοχή επεξεργάζεται μέσω υπολογιστικού προγράμματος σε τρισδιάστατη εικόνα που αποτυπώνει τη μορφολογία των ιστών

AΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΜΕ MRI

Αντιδραστήρια αντίθεσης MRI ή σκιαγραφικά μέσα   Φαρμακευτικές ουσίες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την βελτίωση της εικόνας της μαγνητικής τομογραφίας χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: - ουσίες που προκαλούν αύξηση του σήματος και χαρακτηρίζονται ως θετικά αντιδραστήρια αντίθεσης (positive contrast agents), αυξάνουν το ρυθμό αποδιέγερσης 1/Τ1 (μείωση του Τ1) Τα θετικά αντιδραστήρια αντίθεσης χρησιμοποιούνται για να κάνουν εντονότερη την εικόνα ενός οργάνου και να επιτρέψουν την εμφάνιση καρκινωμάτων σ’ αυτό. Είναι συνήθως παραμαγνητικές ενώσεις ή αντιδραστήρια μικρού χρόνου αποδιέγερσης - ουσίες που προκαλούν μείωση του σήματος και χαρακτηρίζονται ως αρνητικά αντιδραστήρια αντίθεσης (negative contrast agents), αυξάνουν το ρυθμό αποδιέγερσης 1/Τ2

Θετικά αντιδραστήρια αντίθεσης: Ενώσεις του γαδολινίου(III) 4f 5d 6s Επτά ασύζευκτα ηλεκτρόνια προκαλούν υψηλή μαγνητική ροπή Η αποδιέγερση των πρωτονίων ενός συναρμοσμένου μορίου ύδατος συνδέεται με την ηλεκτρονιακή διαμόρφωση του συμπλόκου του γαδολινίου (ΙΙΙ).

Ιδιότητες θετικών αντιδραστηρίων αντίθεσης Α) αύξηση ρυθμού αποδιέγερσης μορίων νερού Β) Ελεύθερη θέση συναρμογής για το νερό Γ) αύξηση ρυθμού αποδιέγερσης νερού σε πρωτογενή και δευτερογενή σφαίρα συναρμογής Δ) σταθερότητα των ενώσεων αυτών στον οργανισμό Ε) κατανομή της ουσίας στο όργανο-στόχο

Συναρμογή νερού Bulk (Solvent) Inner-Sphere Outer-Sphere Silvio Aime, Prototropic and Water-Exchange Processes in Aqueous Solutions of Gd(III) Chelates. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 941-942

Ενώσεις συναρμογής του γαδολινίου που χρησιμοποιούνται ως αντιδραστήρια αντίθεσης

Γαδολίνιο-DTPA, Magnevist Γαδολίνιο-διαιθυλο-τριαμινο-πεντα-οξικό οξύ,άλας με δι-Ν-μεθυλο-γλυκαμίνη di-N-methylglucamine salt of gadopentetate (Gd-DTPA ) Δράση Το magnevist χρησιμοποιείται κυρίως για την απεικόνιση ενδοκρανιακών αλλοιώσεων με τη μέθοδο της μαγνητικής τομογραφίας. Η χρήση του magnevist επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων που αφορούν την ύπαρξη όγκων, φλεγμονής και αγγειακών αλλοιώσεων, τον προσδιορισμό της έκτασης και τη διαφοροποίηση τέτοιων αλλοιώσεων και την εμφάνιση των άμεσα γειτονικών περιοχών (μαστοί, θώρακας, άνω κοιλιακός και πλευρικός χώρος. Τύχη στον οργανισμό Το σύμπλοκο του γαδολινίου δεν συνδέεται με πρωτεΐνες, δεν παρουσιάζει δράση αναστολέα ενζύμων και δεν ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες του συμπληρώματος. Το Magnevist κατανέμεται γρήγορα στον εξωκυττάριο χώρο και απομακρύνεται χωρίς να τροποποιηθεί μέσω των νεφρών.

MRI απουσία (αριστερά) και παρουσία (δεξιά) αντιδραστηρίου αντίθεσης Gd-DTPA.

3. Απεικόνιση με χρήση ραδιονουκλιδίων (σπινθηρογραφία) ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΑ: Ορισμός και Ιδιότητες Ραδιοφάρμακα είναι οργανικές ή ανόργανες ενώσεις που περιέχουν κατάλληλο ραδιονουκλίδιο και χρησιμοποιούνται για διάγνωση ή θεραπεία παθήσεων Τα διαγνωστικά ραδιονουκλίδια εκπέμπουν γ ακτινοβολία ενέργειας 80-300 keV. Κατάλληλος χρόνος ημιζωής (2-12 h). Τα προϊόντα μεταβολισμού, εάν προκύπτουν, να μην είναι ραδιενεργά ή να έχουν μικρό χρόνο ημιζωής. Να είναι εύχρηστα και οικονομικά.

ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΕΚΠΟΜΠΗΣ ΕΝΟΣ ΦΩΤΟΝΙΟΥ SPECT Ραδιονουκλίδια που εκπέμπουν γ ακτινοβολία ενέργειας 100-300 keV Το απεικονιζόμενο όργανο διαχωρίζεται με την βοήθεια υπολογιστή σε ξεχωριστές επίπεδες επιφάνειες που συνδυάζονται στην κατασκευή εγκάρσιας δισδιάστατης εικόνας του οργάνου Η SPECT απεικονίζει την λειτουργία οργάνων ή ιστών, ή τη μορφολογία

ΤΕΧΝΗΤΙΟ-99m 99Mo 99mTc 99Tc 99Ru 67h β 6h γ 2,1 x 105 y Το 99mTc είναι ραδιονουκλίδιο κατάλληλο για SPECT τεχνολογία, λόγω των πυρηνικών του ιδιοτήτων: ακτινοβολία γ 140 keV και χρόνο ημιζωής 6 h. Το τεχνήτιο απαντάται σε όλες τις οξειδωτικές βαθμίδες από VII έως –Ι με συνηθέστερες τις βαθμίδες VII και IV Οι ραδιοφαρμακευτικές ενώσεις του τεχνητίου βρίσκονται συνήθως στις οξειδωτικές καταστάσεις V> (IV, III) > I . Το τεχνήτιο 99mTc, παράγεται στην οξειδωτική βαθμίδα VII υπό μορφή υπερτεχνητικού νατρίου Na99mTcO4. Για τη παρασκευή ενώσεών του σε χαμηλότερες οξειδωτικές βαθμίδες γίνεται χρήση αναγωγικού.

Ραδιοφάρμακα του 99mTc Εγκέφαλος Μυοκάρδιο Θυρεοειδής Ήπαρ, χοληδόχος κύστη Πνεύμονες Οστά Νεφρά Καρκίνος

Α) Ραδιοφάρμακα για απεικόνιση (τοπικής αιματικής ροής) του εγκεφάλου 99mTc-d,Ι-ΗΜΡΑΟ και 99mTc-L,L-ECD: Ενώσεις συναρμογής ουδέτερες και λιπόφιλες Β) Ραδιοφάρμακα για απεικόνιση του μυοκαρδίου: λιπόφιλες και κατιονικές ενώσεις συναρμογής (99mTc-MIBI) Γ) Ραδιοφάρμακα για την απεικόνιση της νεφρικής λειτουργίας: υδρόφιλες ανιονικές ενώσεις ( 99mTc-ΜΑG3 και 99mTc-DTPA) Δ) Ραδιοφάρμακα για μορφολογική απεικόνιση των νεφρών:( 99mTc-GH και 99mTc-DMSA) E) Ραδιοφάρμακα για την απεικόνιση του ηπατοχολικού συστήματος: Λιπόφιλες ανιονικές ενώσεις του τεχνητίου (ΙΙΙ) με παράγωγα του ιμινοδιοξικού οξέος. ΣΤ) Οστεοκαθηλωτικά ραδιοφάρμακα: ενώσεις του τεχνητίου με διφωσφονικά παράγωγα.

Ίνδιο-Γάλλιο Περιέχονται σε ιχνοποσότητες σε κοιτάσματα βοξίτη Ισχυρά οξέα κατά Lewis [Μ(H2O)6]3+  [Μ(H2O)5(OH)]2+ + H+ Ka In=2x10-4, Ka Ga=2.5 x10-3 Τo υδροξείδιo του γαλλίου είναι αμφοτερικό Γάλλιο: 3<pH<9.5 σχηματίζεται δυσδιάλυτο Ga(OH)3, , σε pH> 9.5 διαλυτοποιείται σε Ga(OH)4- Ίνδιο: pH> 3.5 σχηματίζονται κολλοειδή αδιάλυτα In(OH)3 Γάλλιο-Ίνδιο: Χημεία συναρμογής: Το γάλλιο(ΙΙΙ) έχει ιονική ακτίνα 76Å (όμοια με του Fe(III) 74Å) και σχηματίζει ενώσεις συναρμογής με ΑΣ 6. Το ίνδιο έχει ιονική ακτίνα 94 Å και σχηματίζει σύμπλοκα με ΑΣ 7. Εϊναι σκληρά οξέα και συναρμόζονται με πολυκαρβοξυλικά οξέα π.χ. Κιτρικό, τρυγικό κλπ και με αμινοκαρβοξυλικούς συναρμοτές π.χ. EDTA, DTPA κλπ.

Χρήσεις-Προϋποθέσεις Χορηγούμενα στο αίμα οι ενώσεις Γαλλίου και Ινδίου πρέπει: Α) να είναι σταθερές στο pH αίματος και να μην υδρολύονται προς δυσδιάλυτα κολλοειδή υδροξείδια Β) να είναι σταθερότερα από το σύμπλοκά τους με τη πρωτεϊνη μεταφοράς του σιδήρου, τρανφερρίνη M-transferrin (pKs Ga =20.3, pKs In =18.7) Ισότοπα: In-113m, Ιn-111, In-115 (γ ακτινοβολία διάγνωση) Ισότοπα Ga-67, Ga-68 (γ ακτινοβολία : διάγνωση) Διαχωρισμός με εκχυλίσεις, ιονανταλλαγή και καταβύθιση με Fe(OH)3 Χρήσεις: InCl3 συνδέεται με τη τρανσφερίνη του αίματος, αντικαθιστώντας το τρισθενή σίδηρο και χρησιμοποιείται για την απεικόνιση της δεξαμενής αίματος. Το σύμπλοκο In-DTPA χρησιμοποιείται για τη μελέτη της σπειραματικής διήθησης των νεφρών. Το κολλειδές Ιn(OH)3 και Ga(OH)3 χρησιμοποιείται για τη μελέτη της λειτουργίας του ήπατος και του σπλήνα. Επίσης και για τη διάγνωση λεμφωμάτων και λευχαιμίας. Το In-(υδροξυκινολίνη)3 και το Ga-(υδροξυκινολίνη)3 χρησιμoποιούνται για την επισήμανση λευκών αιμοσφαιρίων που βοηθά στην εντόπιση των φλεγμονών.

Παρασκευή Ga-λευκά αιμοσφαίρια Ga-EDTA + π.HCl  GaCl3 + EDTA GaCl3 + υδροξυκινολίνη  Ga(quin)3 Εκχύλιση σε χλωροφόρμιο Aνάμειξη με λευκά αιμοσφαίρια.