Οξεία και χρόνια παγκρεατίτις Μαρίνα Σιακαντάρη Επ. Καθ. Παθολογίας Α΄ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΘΝΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΛΑΪΚΟ» ΑΘΗΝΑ

Επιδημιολογία Μέση ηλικία: 6 η δεκαετία –Αυξημένη συχνότητα χολολιθίασης σε γυναίκες της λευκής φυλής > 60 ετών Πιο συχνές αιτίες –Χολολιθίαση (11-56%) –Ιδιοπαθής (μικρολιθίαση;)(8-44%) –Αλκοόλ (3-66%) (κυρίως άνδρες) Η επίπτωση αυξάνει –Έλεγχος παγκρεατικών ενζύμων στα επείγοντα –Αύξηση επίπτωσης χολολιθίασης/παχυσαρκίας Μείωση Θνητότητας από 15-20% σε <5% –65% των θανάτων εντός των πρώτων 14 ημερών και 80% εντός του πρώτου μήνα Βαριά παγκρεατιτιδα (SAP): 10-20% των ασθενών –10-25% των περιπτώσεων SAP οδηγείται στο θάνατο

Αιτιολογία Χολολιθίαση (μικρολιθίαση, λάσπη?) Αλκοόλ Μετά από ERCP Τραύμα Φάρμακα Λοιμώξεις Κληρονομική Υπερασβεστιαιμία Υπερτριγλυκεριδαιμία Διαταραχές ανάπτυξης Όγκοι Μετεγχειρητική Αυτοάνοσα νοσήματα

Αιτιολογία-Φάρμακα Θεραπεία AIDS: Διδανοσίνη, Πενταμιδίνη Αντιμικροβιακά: Μετρονιδαζόλη, τετρακυκλίνη, σουλφοναμίδες Διουρητικά: Φουροσεμίδη, θειαζίδες Θεραπεία φλεγμονώδους εντέρου: Σουλφασαλαζίνη, 5-ASA Κυτταροστατικά: L-ασπαραγινάση, αζαθειοπρίνη Νευροψυχιατρικοί παράγοντες: Βαλπροϊκό οξύ Αντιφλεγμονώδη: Σαλικυλικά Αλλα: Ασβέστιο, οιστρογόνα, tamoxifen

Παθοφυσιολογία Ι Θρυψινογόνο→θρυψίνη Αυτοπεψία→νέκρωση παγκρέατος/λίπους Απελευθέρωση παγκρεατικών ενζύμων και προφλεγμονωδών κυτταροκινών στην κυκλοφορία Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) → MODS Αρχική φάση –Πρώτες 14 ημέρες –SIRS –Ανεπάρκεια οργάνων –Απουσία λοίμωξης Προχωρημένη φάση –Ακολουθεί μετά από 14 ημέρες –Λοίμωξη του αδένα –Νέκρωση και συστηματικές επιπλοκές σήψης –Αύξηση θνητότητας Λοίμωξη –8-12% των ασθενών με οξεία παγκρεατίτιδα –30-40% των ασθενών με νεκρωτική παγκρεατίτιδα

Παθοφυσιολογία ΙΙ Δεν είναι επακριβώς γνωστός ο μηχανισμός έναρξης της οξείας παγκρεατίτιδας. Παρά την ύπαρξη παραγόντων κινδύνου, μόνο ένα μικρό ποσοστό αναπτύσσει νόσο: 3-7% των ασθενών με χολολιθίαση 10% των αλκοολικών Πολύ μικρός αριθμός ασθενών με υπερασβεστιαιμία Η εξωκρινής μοίρα του παγκρέατος συνθέτει και εκκρίνει πεπτικά ένζυμα, που ενεργοποιούνται στο 12δάκτυλο Σε μικρές ποσότητες ενεργοποίησης θρυψινογόνου, το πάγκρεας έχει μηχανισμούς απομάκρυνσης θρυψίνης: Ανασταλτής έκκρισης θρυψίνης (μπορεί να αναστείλει 20% της δράσης της θρυψίνης) Αυτόλυση της πρώιμα ενεργοποιημένης θρυψίνης (κληρονομική παγκρεατίτις) Μεζοθρυψίνη και ένζυμο Υ, που αποδομούν τη θρυψίνη Αντιπρωτεάσες, όπως α-1-αντιθρυψίνη και α-2-μακροσφαιρίνη στο διάμεσο παγκρεατικό ιστό

Παθοφυσιολογία ΙΙΙ Η σύνθεση των παγκρεατικών ενζύμων συνεχίζεται ενώ η απέκκριση εμποδίζεται. Τα ένζυμα ενεργοποιούνται μέσα στις αδενοκυψέλες και αρχίζει η αυτόλυση του παγκρέατος: Πεπτικά ένζυμα, όπως το θρυψινογόνο και λυσοσωματικά ένζυμα όπως η καθεψίνη Β, αθροίζονται σε ασταθή κενοτόπια μέσα στις αδενοκυψέλες Τα κενοτόπια ρήγνυνται, απελευθερώνοντας ενεργό θρυψίνη Οι μηχανισμοί προστασίας του παγκρέατος δεν επαρκούν λόγω της μεγάλης ποσότητας ενεργού θρυψίνης Αυτοπεψία και καταστροφή όλου του αδένα και των περιβαλλόντων ιστών. Βλάβη του αγγειακού ενδοθηλίου Αγγειόσπασμος, τριχοειδική στάση, προοδευτική ισχαιμία Αυξημένη διαπερατότης αγγείων, οίδημα παγκρέατος.

Διάγνωση Κοιλιακό άλγος –Αιφνίδιο –Διάχυτο –Αντανακλά στη κατώτερη ΘΜΣΣ Ναυτία και έμετος στο 90% των ασθενών Διαγνωστικά σημεία –Gray Turner’s (εκχυμώσεις στην πλάγια κοιλιακή χώρα) –Cullen (περιομφαλικές εκχυμώσεις) Αύξηση των παγκρεατικών ενζύμων –Μέγιστες τιμές άμεσα και πτώση εντός 3-4 ημερών –Χρόνος ημίσειας ζωής αμυλάσης <λιπάσης –Λιπάση: πιο ευαίσθητη και πιο ειδική Ειδικές εξετάσεις –trypsinogen activation peptide (TAP) ούρων –Θρυψινογόνο ορού και ούρων

Απεικονιστικός έλεγχος CT –χολόλιθοι, όγκοι, τοπικές επιπλοκές MRI –επιπλέον: πρώιμη καταστροφή πόρων U/S –μεγαλύτερη ευαισθησία για λίθους, debris –‘χάνει’ τους λίθους στο περιφερικό τμήμα του χοληδόχου πόρου Ενδοσκοπικό U/S –αποκλείει χολικά αίτια –‘κατευθύνει’ την ERCP

Οξεία παγκρεατίτιδα-CT

Οξεία παγκρεατίτιδα-MRI

Οξεία παγκρεατίτιδα-U/S

Εισαγωγή στο νοσοκομείο Επίμονο ή/και έντονο άλγος Πολλαπλοί έμετοι Αφυδάτωση Σημεία βαριάς παγκρεατίτιδας

Συστήματα αξιολόγησης βαρύτητας Ι Κριτήρια Ranson Βαριά παγκρεατίτιδα: score ≥ 3

Συστήματα αξιολόγησης βαρύτητας ΙI SOFA score Βαριά παγκρεατίτιδα: score > 4

Συστήματα αξιολόγησης βαρύτητας ΙIΙ CT severity index table

Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας παγκρεατίτιδας Βασικός στόχος: Διατήρηση αιμάτωσης Ενέργειες –Αναπλήρωση υγρών –Αναλγησία –Χορήγηση οξυγόνου –Αντιεμετικά/αποσυμφορητικά στομάχου Συνεχής επανεκτίμηση

Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας παγκρεατίτιδας Αιμοσυγκέντρωση: δείκτης υγρών στον τρίτο χώρο Στενή Παρακολούθηση (monitoring) –Folley –Κεντρικός καθετήρας για μέτρηση CVP –Ασθενείς με καρδιακή ή/και αναπνευστική ανεπάρκεια: Swann- Ganz

Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας παγκρεατίτιδας Κρυσταλλοειδή διαλύματα –Αρχικά bolus και στη συνέχεια ml/h σε ασθενή μέσου ΣΒ χωρίς καρδιακή ή/και νεφρική δυσλειτουργία Ringer’s Lactate –Περιέχει θερμίδες Στενή παρακολούθηση για υπερφόρτωση με υγρά και ηλεκτρολυτικές διαταραχές –Ενδεχόμενη μερική αναπλήρωση με D/W 5%

Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας παγκρεατίτιδας Παρεντερική αναλγησία Μορφίνη –Μακρά διάρκεια δράσης –Λιγότερες παρενέργειες Μεπεριδίνη –Μικρότερη πιθανότητα σύσπασης του Oddi (αν και όχι τεκμηριωμένη με συγκριτική μελέτη)

Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας παγκρεατίτιδας Χορήγηση οξυγόνου με στόχο SatO 2 >95% –Ειδικά επί χορήγησης οπιοειδών –Ρινική κάνουλα –Μάσκα Χορήγηση αντιεμετικών –Επί πολλαπλών εμέτων: τοποθέτηση Levine για αποσυμφόρηση στομάχου Προφυλακτική χορήγηση ΗΧΜΒ

Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας παγκρεατίτιδας Υπερκαταβολική κατάσταση - χρήζει ταχείας επανασίτισης Πότε; – Όταν υποχωρήσει η κοιλιακή ευαισθησία και ο ασθενής πεινάσει Τι; –ελαφριά γεύματα –αύξηση ποσότητας εντός 3-6 ημερών –δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες και χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτείνες και λίπος Προβιοτικά –δεν μειώνουν τον κίνδυνο λοίμωξης –έχουν σχετιστεί με αυξημένη θνητότητα

Θεραπευτική αντιμετώπιση οξείας παγκρεατίτιδας Παρεντερική –Μη απορρόφηση –Δυσκολία τοποθέτησης εντερικής γραμμής Εντερική –Ρινογαστρικός ή ρινοδωδεκαδακτυλικός σωλήνας –Μείωση λοιμώξεων/θνητότητας –Μείωση χρόνου νοσηλείας/κόστους

Επιδείνωση-βαριά παγκρεατίτιδα Δίψα Ολιγουρία Επιδεινούμενη ταχυκαρδία Ταχύπνοια Υποξαιμία Σύγχυση Άνοδος Hct Μη βελτίωση εντός των πρώτων 48h

Επιπλοκές συλλογές υγρών 57% των ασθενών που νοσηλεύονται –39% >2 θέσεις, 33% >3 θέσεις Αρχικά δύσκολο να διαγνωστούν, εξελίσσονται με το χρόνο –Διόγκωση→πόνος –Λοίμωξη →πυρετός, ↑ WBCs, υδραερικά επίπεδα –Πίεση παρακείμενων μορίων →ισχαιμία, απόφραξη Συντηρητική, ενδοσκοπική, χειρουργική αντιμετώπιση Δυνατό να εξελιχθούν σε ασκίτη, πλευριτική συλλογή, ψευδοκύστεις

α/α θώρακος

Επιπλοκές ψευδοκύστεις Όχι επιθήλιο Συνήθως επί προσβολής του παγκρεατικού πόρου Υψηλές τιμές παγκρεατικών ενζύμων Ασυμπτωματικές: συντηρητική αντιμετώπιση Συμπτωματικές: ενδοσκοπική παροχέτευση –Η ERCP αναγνωρίζει την ανατομία του παγκρεατικού πόρου και καθοδηγεί τους χειρισμούς

Ψευδοκύστεις

ERCP για οξεία παγκρεατίτιδα

Επιπλοκές νέκρωση Διάχυτη ή/και εστιακή Πρώιμη επιπλοκή Υψηλή θνητότητα αν επιπλακεί με λοίμωξη Κλινικές εκδηλώσεις: –Υπογκαιμία –Υπόταση –Σπασμός σπλαγχνικών αγγείων –Αιμοσυμπύκνωση Απεικονιστικά: –Μείωση αιμάτωσης στη CT με σκιαγραφικό

Νεκρωτική παγκρεατίτιδα

Επιπλοκές λοίμωξη Πυρετός, λευκοκυττάρωση Συνήθως μετά την πρώτη εβδομάδα Ύπαρξη υδραερικών επιπέδων εντός του παγκρέατος Διάγνωση με FNA υπό CT ή U/S Χρώση gram και καλλιέργεια

Χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής Οι ενδείξεις παραμένουν ασαφείς Σπάνια σε ήπια νόσο Ενδείκνυται κυρίως σε περιπτώσης βαριάς παγκρεατίτιδας με νέκρωση Συχνότερα παθογόνα: προέρχονται από το έντερο Βακτήρια: –Gram-: Escherichia coli, Klebsiella –Gram+: Staph. aureus, Enterococcus Μύκητες –Candida species

Χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής Η χορήγηση της ιμιπενέμης οδηγεί σε λιγότερες: –Λοιμώξεις από κεντρικούς καθετήρες –Λοιμώξεις του αναπνευστικού και του ουροποιητικού συστήματος –Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις νεκρωμένου παγκρεατικού ιστού/λίπους Μελέτες με χορήγηση Ciprofloxacin/metronidazole δεν οδήγησαν σε ανάλογα αποτελέσματα Η χορήγηση αντιμυκητιασικής αγωγής είναι υπό διερεύνηση

Χειρουργική αντιμετώπιση Βασική ένδειξη: νεκρωτική παγκρεατίτιδα με λοίμωξη Ακόμα και επί υψηλής υποψίας (λόγω υψηλού ποσοστού ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στην FNA) Επέμβαση εντός των πρώτων ημερών σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα Καλύτερα: Σταθεροποίηση και επέμβαση μετά τις 2 εβδομάδες, οπότε και διακρίνονται σαφώς τα όρια του νεκρωμένου ιστού

Αποδέσμευση από το νοσοκομείο Αντιμετώπιση αιτιολογικού παράγοντα Έλεγχος του άλγους με p/o αναλγητικά Δυνατότητα σίτισης –Επί επιπλοκών εντερική σίτιση σε εξωτερική βάση

Χρόνια Παγκρεατίτις Διαρκής φλεγμονώδης διαδικασία, που προκαλεί μή αναστρέψιμη καταστροφή του παγκρεατικού ιστού→ανεπάρκεια της εξωκρινούς ή/και ενδοκρινούς μοίρας του οργάνου Ιστολογικά χαρακτηρίζεται από :  φλεγμονώδη διήθηση (λεμφοκύτταρα και ινοβλάστες)  απώλεια λοβιακών κυττάρων  άλλοτε άλλο βαθμό ίνωσης  πόροι και νησίδια μπορεί να διατηρούνται Δυτική Ευρώπη και ΗΠΑ: 3-9 νέες περιπτώσεις/ ετησίως

Χρόνια Παγκρεατίτις Συμπτώματα:  Πόνος στο επιγάστριο, μπορεί να αντανακλά στη ράχη, σημαντικός μετά τα γεύματα. Ανακούφιση στην καθιστή ή προς τα εμπρος θέση  Ναυτία, έμετος  Συνεχής πόνος που δεν ανακουφίζεται με θέση ή κοινά αναλγητικά καθώς η νόσος εξελίσσεται  Μετεωρισμός, παραγωγή αερίων  Δύσοσμες κενώσεις, κόπρανα με λίπος  Συμπτώματα σακχαρώδους διαβήτη

Χρόνια Παγκρεατίτις Αίτια:  Πολλαπλά επεισόδια οξείας παγκρεατίτιδας  Αλκοόλ: υπεύθυνο στο 70% περιπτώσεων χρόνιας παγκρεατίτιδας (ενεργοποίηση θρυψίνης εντος παγκρέατος-γενετική προδιάθεση)  Ιδιοπαθής χρόνια παγκρεατίτις (10-20 ετών και >50)  Γενετικά: PRSS1, SPINK-1, CFTR, ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης  Αυτοάνοση χρόνια παγκρεατίτις  Κυστική ίνωση  Δισχιδές πάγκρεας, όγκοι, μετατραυματική, μετακτινική παγκρεατίτις

Χρόνια Παγκρεατίτις Διάγνωση  Συμπτώματα-σημεία: κοιλιακό άλγος, στεατόρροια, δυσαπορρόφηση  Λειτουργικές δοκιμασίες Δοκιμασία σεκρετίνης Λίπος κοπράνων 72h χρώση Soudan σε τυχαίο δείγμα κοπράνων ελαστάση, χυμοθρυψίνη κοπράνων θρυψινογόνο ορού  Απεικονιστικές μέθοδοι και ενδοσκοπικές μέθοδοι

Χρόνια Παγκρεατίτις Α/α κοιλίας: αποτιτανώσεις στην περιοχή παγκρέατος (30%) Υπερηχογράφημα κοιλίας: ανομοιογένεια παρεγχύματος, αποτιτανώσεις, ψευδοκύστεις, θρόμβωση πυλαίας και σπληνικής φλέβας (50% αδυναμία ανάδειξης οργάνου λόγω εντερικού αέρα) Αξονική κοιλίας: ευαισθησία 50-80%, ειδικότητα 90%. Σε αρχικές ή ήπιες μορφές, μικρή διακριτική ικανότητα, αποκλεισμός άλλων παθολογικών εξεργασιών MRI: Διακριτική ικανότης 1mm, ανάδειξη περιπαγκρεατικών δομών, μειωμένη ένταση και ανομοιογένεια σήματος σε Τ1 ακολουθία, ατροφία παγκρέατος, διάταση παγκρεατικού πόρου, ψευδοκύστεις Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα+ERCP: οι πλέον ειδικές εξετάσεις για χρόνια παγκρεατίτιδα

Χρόνια Παγκρεατίτις Θεραπεία:  Δίαιτα: πλήρης αποχή από αλκοόλ, 6 μικρά γεύματα ημερησίως, άπαχες τροφές  Παγκρεατικά ένζυμα  Παυσίπονα  Ινσουλίνη  Χειρουργική Ενδοσκοπική τοποθέτηση stent Πρωτόκολλο Frey (αφαίρεση κεφαλής παγκρέατος και στενωμένων πόρων, σύνδεση πόρων στο λεπτό έντερο) Παγκρεατεκτομή +/- Αυτόλογη μεταμόσχευση νησιδίων παγκρέατος στην πυλαία