Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Διάφορες μελέτες κυρίως σε πειραματόζωα αλλά και σε ανθρώπους, δείχνουν ότι η συσχέτιση της φαρμακολογικής δράσης.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Διάφορες μελέτες κυρίως σε πειραματόζωα αλλά και σε ανθρώπους, δείχνουν ότι η συσχέτιση της φαρμακολογικής δράσης."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Διάφορες μελέτες κυρίως σε πειραματόζωα αλλά και σε ανθρώπους, δείχνουν ότι η συσχέτιση της φαρμακολογικής δράσης των φαρμάκων με τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα είναι ισχυρότερη από τη συσχέτιση της φαρμακολογικής τους δράσης με τη χορηγούμενη δόση. n Είναι φανερό ότι όταν χορηγούμε την ίδια δόση ενός φαρμάκου, υπό μορφή διαφορετικών σκευασμάτων ή σε διαφορετικούς ασθενείς, δεν παίρνουμε πάντα την ίδια συγκέντρωση στο πλάσμα και κατ’ επέκταση στη βιοφάση.

2 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Ο αντικειμενικός σκοπός του σχεδιασμού ενός θεραπευτικού σχήματος, είναι η ταχεία επίτευξη και διατήρηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου μέσα στα όρια του θεραπευτικού του εύρους και για όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι προφανές ότι το θεραπευτικό σχήμα εξαρτάται τόσο από τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες όσο και από το θεραπευτικό δείκτη του φαρμάκου. n Ας εξετάσουμε την περίπτωση κατά την οποία έχουμε ένα δοσολογικό σχήμα, σύμφωνα με το οποίο χορηγούμε ενδοφλεβίως την ίδια δόση (D) ενός φαρμάκου κατά ορισμένο χρονικό μεσοδιάστημα (τ) και ας εξετάσουμε τι θα συμβεί με την ποσότητα του φαρμάκου που παραμένει στο σώμα (Α), μετά από κάθε δόση:

3

4 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Η ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα (Α) αμέσως μετά την πρώτη δόση (D), που φυσικά είναι η μέγιστη ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα, είναι ακριβώς η δόση του φαρμάκου (D): n Μετά ένα χρονικό διάστημα (τ) η ποσότητα του φαρμάκου που παραμένει στο σώμα από την πρώτη δόση, η οποία είναι η ελάχιστη ποσότητα, θα είναι: A 1,min = D.e -kτ (1) n Μετά τη δεύτερη δόση θα έχουμε αντίστοιχα: A 2,max = A 1,min + D = D.e -kτ + D και A 2,min = D.e -kτ + D.e -k2τ n Όπως παρατηρούμε η ποσότητα του φαρμάκου που παραμένει στο σώμα είναι το άθροισμα της δόσης που χορηγούμε και των ποσοτήτων του φαρμάκου που παραμένουν στο σώμα από τις προηγούμενες δόσεις.

5 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Αντικαθιστώντας e -kτ = r, για την τέταρτη δόση θα έχουμε: A 4,max = D + D.r + D.r 2 + D.r 3 = D.(1 + r + r 2 + r 3 ) (2) n Για τη νιοστή δόση θα έχουμε αντίστοιχα: A N,max = D.(1 + r + r 2 + r 3 + … + r N-1 ) (3) n Πολλαπλασιάζοντας την τελευταία σχέση με r παίρνουμε: r.A N,max = D.(r + r 2 + r 3 + r 4 + … + r N ) (4) n Αφαιρώντας τις δύο σχέσεις (3) και (4) παίρνουμε: A N,max.(1-r) = D.(1 - r N ) και A N,max = [D.(1 - r N )]/(1-r) (5) n Επειδή όμως, e -kτ = r για N → ∞, r → 0 και έτσι η προηγούμενη σχέση μπορεί να απλοποιηθεί στην παρακάτω σχέση: A N,max = D/(1-r) = D/(1- e -kτ ) (6)

6 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ

7 n Με τη σχέση (5) μπορούμε να υπολογίσουμε το ποσό του φαρμάκου στο σώμα σε οποιοδήποτε χρονικό διάστημα, μετά τη χορήγηση οποιασδήποτε δόσης. Για την ελάχιστη ποσότητα του φαρμάκου που παραμένει στο σώμα μετά τη νιοστή δόση ( A N,min ) θα ισχύει η σχέση: A N,min = A N,max.r = A N,max.e -kτ (7) n Όταν χορηγούμε ένα φάρμακο με σταθερό ρυθμό (π.χ. στην περίπτωση της ενδοφλέβιας έγχυσης) η συγκέντρωσή του στο πλάσμα αυξάνει και τείνει να σταθεροποιηθεί (ο ρυθμός εισόδου του στο σώμα εξισώνεται με το ρυθμό απομάκρυνσής του). Στην περίπτωση αυτή θεωρούμε ότι φθάνουμε στη σταθερή κατάσταση (steady state, plateau).

8 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Το πότε θα φθάσουμε στη σταθερή κατάσταση εξαρτάται αποκλειστικά από το χρόνο ημίσειας ζωής (t 1/2 ) και σε 3.3 t 1/2 φθάνουμε στο 90% της συγκέντρωσης του φαρμάκου στη σταθερή κατάσταση (C ss ). Πρακτικά φθάνουμε στη σταθερή κατάσταση μετά από 4-5 χρόνους ημίσειας ζωής. n Όταν χορηγούμε ένα φάρμακο με ταχεία ενδοφλέβια έγχυση ή από το στόμα φθάνουμε και πάλι στη σταθερή κατάσταση, μόνο που σε αυτές τις περιπτώσεις δεν έχουμε μια σταθερή συγκέντρωση (C ss ), αλλά εμφανίζονται μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσειςn (C ss,max, C ss,min ).

9

10 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Με βάση τα προηγούμενα στη σταθερή κατάσταση έχουμε: A ss,max = D/(1 – e -kτ ) (8) και A ss,min = (D.e -kτ )/(1 – e -kτ ) = A ss,max.e -kτ = A ss,max – D (9) n Η μέση ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα δίδεται από τη σχέση: A ss,av = D/k.τ = D/0.693.(τ/t 1/2 ) = 1.44.D.(t 1/2 /τ) (10) n Διαιρώντας την προηγούμενη σχέση με V παίρνουμε τη μέση συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα στη σταθερή κατάσταση: C ss,av = D/k.τ.V n Ο λόγος της άθροισης του φαρμάκου ( Rac = accumulation ratio) δίδεται από την παρακάτω σχέση: Rac = A ss,av /D = (1.44.t 1/2.D)/(D.τ) = 1.44.(t 1/2 /τ) (11) n Για τ >1.44.t 1/2 δεν έχουμε άθροιση του φαρμάκου στο σώμα.

11 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Δόση εφόδου είναι η μέγιστη ποσότητα του φαρμάκου στη σταθερή κατάσταση και δίδεται από τη σχέση: D L = A ss,max n Δόση συντηρήσεως είναι η δόση που χορηγούμε μετά από το δοσολογικό μεσοδιάστημα (τ) και ισχύει: D M = D και D M = D L.(1 – e -kτ ) και D L = D M /(1 – e -kτ ) n Αν τ = t 1/2, τότε D L = 2D M n Ισχύει ακόμη η σχέση C ss,min = C ss,max.e -kτmax όπου τ max = το χρονικό διάστημα κατά το οποίο χορηγούμε το φάρμακο έτσι ώστε η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα στη σταθερή κατάσταση να διατηρείται μεταξύ της μέγιστης και ελάχιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα (C ss,max, C ss,min ).

12 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Λογαριθμώντας την προηγούμενη σχέση και λύνοντας ως προς τ max παίρνουμε: τ max = [ln(C ss,max /C ss,min )]/k = 1.44.t 1/2.ln(C ss,max /C ss,min ) (12) n Παράδειγμα: Ένα φάρμακο που χορηγείται ενδοφλέβια έχει τις παρακάτω φαρμακοκινητικές παραμέτρους: Όγκος κατανομής (V) 12 λίτρα, σταθερά ταχύτητας απομάκρυνσης (k) 0.06 h -1. Το φάρμακο χορηγείται κάθε 3 ώρες και η μέγιστη επιτρεπτή συγκέντρωσή του στη σταθερή κατάσταση είναι C ss,max = 10 mg/L. n Να βρεθεί η δόση συντηρήσεως (D M ), η δόση εφόδου (D L ), η μέγιστη, η μέση και η ελάχιστη ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα στη σταθερή κατάσταση (Α ss,max, Α ss,av και Α ss,min ), καθώς και ο λόγος άθροισης του φαρμάκου (Rac).

13 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Απαντήσεις n Α ss,max = C ss,max.V = 10 x 12 = 120 mg n D M = Α ss,max.(1 – e -kτ ) = 120.(1 – e -0.06x3 ) = n 120.( ) = 20 mg n Α ss,min = Α ss,max - D = 120 – 20 = 100 mg n Α ss,av = D/k.τ = 20/(0.06x3) = 110 mg n Rac = 1.44x(t 1/2 /τ) = (1.44x0.693)/(3x0.06) = 5.55 n Η συγκέντρωση του φαρμάκου θα φθάσει στο 90% της σταθερής κατάστασης σε 3.3t 1/2 = 40 ώρες.

14 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Γνωρίζουμε τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό, όχι όμως και στα άτομα. Για φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος θα πρέπει να γνωρίζουμε κατά το δυνατόν και τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του συγκεκριμένου ατόμου. n Προϋποθέσεις για την τροποποίηση των θεραπευτικών σχημάτων στους νεφροπαθείς: n Το ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται με τους νεφρούς στα ούρα θα πρέπει να είναι σχετικά υψηλό (fe↑). n Η νεφρική ανεπάρκεια που χαρακτηρίζεται από το KF (Kidney Function, νεφρική λειτουργία) θα πρέπει να είναι σημαντική. n Το θεραπευτικό εύρος του φαρμάκου θα πρέπει να είναι μικρό (π.χ. διγοξίνη).

15 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Δοκιμασίες για την εύρεση της νεφρικής κάθαρσης: n Κάθαρση κρεατινίνης: Η κρεατινίνη, ενδογενής ουσία, απεκκρίνεται με σταθερό ρυθμό από τους νεφρούς. Η κάθαρσή της είναι για τους άνδρες ml/min και για τις γυναίκες ml/min. Η τιμή αυτή είναι σχεδόν ίση με το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR = 125 ml/min). n Κάθαρση ινουλίνης: Η ινουλίνη είναι πολικός πολυσακχαρίτης που χορηγείται για τη μέτρηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Η τιμή κάθαρσης για τους άνδρες είναι 124 ± 26 ml/min και για τις γυναίκες 109 ± 14 ml/min.

16 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Άλλες δοκιμασίες για την εύρεση της λειτουργίας των νεφρών περιλαμβάνουν την κάθαρση του αμινοϊππουρικού οξέος ( ml/min και την κρεατινίνη του ορού ( mg/100 ml), η οποία επηρεάζεται από την ηλικία, το βάρος του σώματος και το φύλλο του ατόμου. n Όταν η συγκέντρωση της κρεατινίνης του ορού είναι μεγάλη, αυτό σημαίνει ότι έχουμε νεφρική ανεπάρκεια. n Η κάθαρση της κρεατινίνης υπολογίζεται από την παρακάτω σχέση: n CL cr = [Ρυθμός απέκκρισης]/C cr (για τ = 24 ώρες) n Υπάρχουν διάφορα νομογράμματα που μας επιτρέπουν να υπολογίσουμε την κάθαρση κρεατινίνης ενός νεφροπαθούς με συγκεκριμένο βάρος, ηλικία και φύλλο, με βάση τη συγκέντρωσή της στον ορό.

17 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Γνωρίζουμε ότι η ολική κάθαρση ενός φαρμάκου δίδεται από τη σχέση (13): CL = CL R + CL NR (13) n Ισχύουν ακόμη οι σχέσεις (14) και (15). CL NR = (1-fe).CL (14) και CL R = fe.CL (15) n Όπου: CL NR = μη νεφρική κάθαρση, CL R = νεφρική κάθαρση και fe = ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται από τους νεφρούς. n Για τους νεφροπαθείς ισχύουν οι αντίστοιχες σχέσεις (16) και (17): CL R(f) = KF.fe.CL (16) και CL (f) = (1-fe).CL + KF.fe.CL (17) n Όπου: KF = CL cr (νεφροπαθούς)/CL cr (φυσιολογικού)

18 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Στους νεφροπαθείς ενδιαφερόμαστε για το λόγο της κάθαρσης ενός φυσιολογικού ατόμου προς την κάθαρση του νεφροπαθούς, Q, που δίνεται από την παρακάτω σχέση: n Q = CL/CL (f) = k/k (f) = t 1/2(f) /t 1/2 (18) n Αντικαθιστώντας την CL (f) από τη σχέση (17) τελικά παίρνουμε τις σχέσεις (18) και (19): n Q = 1/[1-[fe.(1-KF)] (18) και 1/Q = 1-[fe.(1-KF)] (19)

19 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Παράδειγμα: Η βανκομυκίνη (γλυκοπεπτιδικό αντιβιοτικό) επιλέχθηκε για τη θεραπεία ενός παιδιού ηλικίας 3 χρόνων με σταφυλοκκοκική πνευμονία. Το παιδί εμφάνιζε πρόβλημα στους νεφρούς του (CL cr = 7 ml/min). Στα παιδιά, η συνήθης ενδοφλέβια δόση της βανκομυκίνης είναι 20 mg/kg βάρους κάθε 12 ώρες. n Η CL cr για ένα φυσιολογικό παιδί 3 χρόνων είναι 125 ml/min/1.73 m 2. Η επιφάνεια του παιδιού με βάση το βάρος και το ύψος του είναι 0.6 m 2. n Να ρυθμισθεί το θεραπευτικό σχήμα για το άρρωστο παιδί με τη νεφρική ανεπάρκεια. Δίδονται: Ποσοστό απέκκρισης από τους νεφρούς, fe = 0.9 και χρόνος ημίσειας ζωής t 1/2 = 6 h.

20 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Απαντήσεις n Αν το άρρωστο παιδί ήταν ενήλικας τότε η κάθαρση κρεατινίνης του θα ήταν: n 7 (ml/min)x[1.73 m 2 /0.6 m 2 ] = 20.2 ml/min n O βαθμός νεφρικής λειτουργίας του είναι: n KF = [20.2 ml/min]/[125 ml/min] = n Aντικαθιστώντας τις αντίστοιχες τιμές στη σχέση (19) έχουμε: n 1/Q = 1-[fe.(1-KF)] = 1-[0.9x( )] = και n Q = 4

21 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΣ n Θα πρέπει επομένως να ελαττώσουμε το ρυθμό χορήγησης (D/τ) του φαρμάκου 4 φορές, είτε ελαττώνοντας τη δόση 4 φορές, είτε αυξάνοντας το χρονικό μεσοδιάστημα 4 φορές, είτε ελαττώνοντας τη δόση 2 φορές και αυξάνοντας το χρονικό μεσοδιάστημα 2 φορές. n Για παράδειγμα μπορούμε να χορηγήσουμε δόση D M = 10 mg/Kg κάθε 24 ώρες, χορηγώντας αρχικά και μια δόση εφόδου D L = 20 mg/Kg. n Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου στο άρρωστο παιδί είναι t 1/2 = 24 ώρες.


Κατέβασμα ppt "ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ n Διάφορες μελέτες κυρίως σε πειραματόζωα αλλά και σε ανθρώπους, δείχνουν ότι η συσχέτιση της φαρμακολογικής δράσης."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google