ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦAΡΜΑΚΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ Μ. ΣΤΕΦΑΝΙΔΟΥ – ΛΟΥΤΣΙΔΟΥ Αναπλ. Καθηγήτρια Τοξικολογίας

ΠΛΑΚΟΥΝΤΑΣ Ιδιαίτερα πολύπλοκο όργανο. Φραγμός Επιτρέπει τη δίοδο σε μικρά μόρια και στα θρεπτικά συστατικά και σε μη ιονισμένα φάρμακα (π.χ. θειοπεντάλη)και σε φάρμακα με Μ.Β. <1000. Παρεμποδίζει τα μεγαλύτερα μόρια, όπως τα ιονισμένα φάρμακα και τα κύτταρα του αίματος και φάρμακα με Μ.Β.>1000. Τα μόρια των φαρμάκων είναι μικρά και διαπερνούν εύκολα τον πλακούντα

ΤΡΙΜΗΝΑ ΚΥΗΣΕΩΣ 1ο ΤΡΙΜΗΝΟ Είναι το πιο κρίσιμο Τα φάρμακα μπορεί να επηρεάσουν την ανάπτυξη των οργάνων και να προκαλέσουν συγγενείς ανωμαλίες. Οι πολύ σοβαρές ανωμαλίες μπορεί να οδηγήσουν σε αποβολή. Συχνά επιπλοκές κυήσεως απαιτούν φαρμακοθεραπεία Καλό είναι η αλλαγή φαρμάκων στα διάφορα τρίμηνα.

1ο τρίμηνο Κατά το 1ο τρίμηνο ανάπτυξης του εμβρύου λαμβάνουν χώρα: Γονιμοποίηση Εμφύτευση Βλαστογένεση Οργανογένεση

1ο τρίμηνο Η οργανογένεση (διαφοροποίηση των οργάνων) αρχίζει 2 εβδομάδες μετά την εμφύτευση και ολοκληρώνεται στο τέλος των 8 εβδομάδων. Η διαφοροποίηση του κάθε οργάνου και του κάθε συστήματος συμβαίνει σε μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο, π.χ. η καρδιά από 20-40 ημέρες και τα άκρα από 24-46 ημέρες. Σε αυτές τις χρονικές περιόδους προκαλούνται οι μεγαλύτερες διαμαρτίες περί τη διάπλαση από συγκεκριμένα φάρμακα και εκδηλώνουν την τερατογόνο δράση τους.

2ο τρίμηνο Διαρκεί από 4ο - 6ο μήνα.

3ο τρίμηνο Μερικά φάρμακα επηρεάζουν τον τοκετό και τον καθιστούν πρόωρο ή επιβραδυνόμενο ή παρατεταμένο. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος είναι η αναπνευστική δυσχέρεια του νεογνού.

ΕΜΒΡΥΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ (Η ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΟΡΓΑΝΟΓΕΝΕΣΗ) ΕΜΒΡΥΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ (Η ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΟΡΓΑΝΟΓΕΝΕΣΗ) Περιλαμβάνει το 2ο και το 3ο τρίμηνο . Στην περίοδο αυτή ολοκληρώνεται - η σύγκλειση της υπερώας - η διαφοροποίηση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων (4ο- 5ο μήνα) - η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος (4ος μήνας έως τη γέννηση) Η χορήγηση φαρμάκων την περίοδο αυτή δεν οδηγεί σε μεγάλες μορφολογικές διαμαρτίες περί τη διάπλαση, αλλά μπορεί να παρεμποδιστεί η ανάπτυξη των γεννητικών οργάνων και του νευρικού συστήματος. Μερικά φάρμακα μπορεί να επιβραδύνουν την ανάπτυξη του εμβρύου, με αποτέλεσμα το μειωμένο σωματικό βάρος κατά τη γέννηση.

ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΚΥΗΣΗ Η έγκυος εμφανίζει: Αλλαγή στη φαρμακοκινητική των φαρμάκων Μείωση του μεταβολισμού στο ήπαρ Υποπρωτεϊναιμία στο αίμα Αύξηση του ελευθέρου φαρμάκου στο πλάσμα Η οδός και η διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου στην έγκυο επηρεάζει το μεταβολισμό του και την ποσότητα του φαρμάκου που μεταφέρεται στο έμβρυο, με αύξηση της τοξικότητας. Ήπαρ-νεφροί εμβρύου ανώριμα για μεταβολισμό και απέκκριση φαρμάκων.

ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ Προσοχή στη χορήγηση φαρμάκων κατά την περίοδο πριν τον τοκετό, διότι τα φάρμακα θα μεταβολισθούν χωρίς το μητρικό-πλακουντιακό σύστημα.

ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Αποφυγή φαρμάκων : κατά το 1ο τρίμηνο της κυήσεως (ιδιαίτερα νικοτίνης, μαριχουάνας, οινοπνεύματος) την περίοδο πριν τον τοκετό Προσοχή στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, αφού οι μεγαλύτερες βλάβες συμβαίνουν πριν αντιληφθεί η γυναίκα την κύηση Παθήσεις που η φαρμακοθεραπεία είναι απαραίτητη σε όλα τα στάδια (επιληψία, υπέρταση, διαβήτης).

ΕΜΒΡΥΟΤΟΞΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Η ταξινόμηση των εμβρυοτοξικών φαρμάκων και των ύποπτων για εμβρυοτοξικότητα φαρμάκων γίνεται με βάση τη φαρμακολογική τους δράση. Υπάρχουν ειδικοί πίνακες που αναφέρουν ποια φάρμακα επιτρέπεται να χορηγούνται στα διάφορα τρίμηνα της κυήσεως.

ΕΜΒΡΥΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ -ΤΕΡΑΤΟΓΕΝΕΣΗ

ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Τραγική ιστορία θαλιδομίδης 1961 με τη γέννηση 10.000 προβληματικών νεογνών Η εμφάνιση τερατογόνου δράσης σ’ ένα έμβρυο μπορεί να οφείλεται σε εξωγενείς παράγοντες, σε γενετικούς παράγοντες και σε περιβαλλοντικές επιδράσεις

Θαλιδομίδη – 1961 10.000 νεογνά σε 28 χώρες γεννήθηκαν με σοβαρές ανατομικές ανωμαλίες των άκρων και δυσπλασία άλλων οργάνων

Διαιθυλοστιλβοιστρόλη 20 χρόνια μετά Διαιθυλοστιλβοιστρόλη 20 χρόνια μετά Θήλεα τέκνα μητέρων που εκτέθηκαν στην ουσία, παρουσίασαν, κατά την ενηλικίωση τους πλέον, αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αδενοκαρκινώματος του κόλπου και του τραχήλου της μήτρας, ενώ τα άρρενα ορισμένες αναπαραγωγικές ανωμαλίες

Ισοτρετινοΐνη Αποδείχθηκε ότι ακόμα και αν ληφθεί εκτός της κύησης, πριν την σύλληψη, έχει τερατογόνες επιδράσεις. Για να χορηγηθεί σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να εξασφαλισθεί η αντισύλληψη.

Τα πειράματα σε ζώα δεν δίνουν πάντα ασφαλή συμπεράσματα Το ίδιο τερατογόνο μπορεί να προκαλέσει μια πληθώρα ανωμαλιών στο έμβρυο Οι ίδιες συγγενείς ανωμαλίες μπορούν να προκληθούν και από άλλα τερατογόνα Η εκδήλωση ή μη της τερατογόνου δράσης εξαρτάται από το είδος και το στέλεχος του ζώου Η ελάχιστη τερατογόνος δόση ποικίλλει από είδος σε είδος Η τερατογόνος δράση εξαρτάται από το στάδιο ανάπτυξης του εμβρύου

«Ελαττωματικές» γεννήσεις Γενετικοί παράγοντες Περιβαλλοντικοί παράγοντες Λήψη φαρμάκων κατά την κύηση (1-5%) Έκθεση σε τοξικούς παράγοντες που βρίσκονται στο περιβάλλον εργασίας

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ Η προσβολή 78 εγκύων γυναικών από ερυθρά το 1941 συσχετίστηκε με τη γέννηση προβληματικών νεογνών Θαλιδομίδη 1961 (10.000 νεογνά με φωκομέλεια) Ερυθρά 1964 (20.000 νεογνά με τύφλωση, κώφωση ή θάνατο)

Φάρμακα που λαμβάνονται, συνήθως στην κύηση Φάρμακα που λαμβάνονται, συνήθως στην κύηση Σίδηρος Βιταμίνες Αναλγητικά Αντιόξινα Διουρητικά Αντιεμετικά Αντιισταμινικά Αντιβιοτικά

Συγγενείς ανωμαλίες ή διαμαρτίες περί τη διάπλαση: οι μορφολογικές, βιοχημικές ή λειτουργικές διαταραχές που εμφανίζονται πριν ή μετά τη γέννηση Διαταραχές από παρέκκλιση της ανατομικής δομής από το κανονικό παρατηρούνται ΑΜΕΣΩΣ μετά τη γέννηση Διαταραχές που αφορούν την αντίληψη, τη συμπεριφορά ή βιοχημικές-λειτουργικές ανωμαλίες πιστοποιούνται ΑΡΓΟΤΕΡΑ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΥΘΥΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΔΙΑΜΑΡΤΙΕΣ Γενετικοί παράγοντες (πιθανότητα κώφωσης από ιό ερυθράς σε παιδιά με γενετική προδιάθεση για μείωση της ακοής) Παθήσεις της μητέρας (επιληψία, διαβήτης ευθύνονται για συγγενείς ανωμαλίες στα παιδιά) Λήψη φαρμάκων Έκθεση σε τοξικές ουσίες Διαιτητικοί παράγοντες της μητέρας Κοινωνικοοικονομική κατάσταση της μητέρας.

ΕΜΒΡΥΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Αφορά τις παραμέτρους που επηρεάζουν το έμβρυο κατά τη διάρκεια της κύησης και είναι αποτέλεσμα της τοξικής δράσης ενός φαρμάκου ή άλλης χημικής ουσίας Εκδηλώνονται με: Επιβράδυνση της ανάπτυξης Μειωμένη λειτουργικότητα Συγγενείς διαμαρτίες περί τη διάπλαση Θάνατο του εμβρύου

ΤΕΡΑΤΟΓΕΝΕΣΗ τις ανωμαλίες περί τη διάπλαση Αφορά τις ανωμαλίες περί τη διάπλαση μεταβολικές ή φυσιολογικές δυσλειτουργίες αλλαγές στον ψυχισμό και στη συμπεριφορά του νεογνού από τη γέννηση ως την εφηβεία

Καθυστέρηση ανάπτυξης εμβρύου Η καθυστέρηση ανάπτυξης του εμβρύου και ειδικότερα το υπολειπόμενο βάρος αποτελεί σημαντικό δείκτη εμβρυοτοξικότητας ενός φαρμάκου Το βάρος των εμβρύων είναι αντιστρόφως ανάλογο με τον αριθμό των εμβρύων

Θάνατος Είναι το χαρακτηριστικότερο εύρημα εμβρυοτοξικότητας Η αύξηση συχνότητας εμβρυϊκών θανάτων σχετίζεται με τερατογόνα που προκαλούν συγγενείς διαμαρτίες ασύμβατες με τη ζωή

Συγγενείς διαμαρτίες Η παθογένεια της διαμαρτίας μπορεί να αρχίζει με: μειωμένη βιοσύνθεση πρωτεϊνών εξασθένηση μορφογενετικής κίνησης αδυναμία ιστικής συνεργασίας μηχανική διάσπαση κυτταρικών μεμβρανών Θάνατο του κυττάρου

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΣΥΓΓΕΝΩΝ ΔΙΑΜΑΡΤΙΩΝ Γονιδιακή μετάλλαξη Χρωμοσωμική διάσπαση Ενζυμική αναστολή κλπ

ΕΜΒΡΥΟΓΕΝΕΣΗ Γονιμοποιημένο ωάριο Πολλαπλασιασμός κυττάρων Διαφοροποίηση Μετανάστευση Οργανογένεση -ολοκληρώνεται στο 1ο τρίμηνο - ο ρόλος του πλακούντα (ουσίες με ΜΒ<600 διέρχονται τον φραγμό του πλακούντα)

Ο ΒΑΘΜΟΣ και η ΦΥΣΗ της βλάβης στο έμβρυο εξαρτώνται από: Δόση φαρμάκου Οδό χορήγησης φαρμάκου Στάδιο εμβρυϊκής ανάπτυξης Γονότυπο και λειτουργικούς παράγοντες μητέρας-παιδιού ακόμα και του πατέρα

Χρόνος χορήγησης Είναι σημαντικότερος παράγοντας από τη δόση Η χορήγηση φαρμάκου κατά τα στάδια της διαφοροποίησης ή οργανογένεσης έχει μεγαλύτερη πιθανότητα τερατογόνου δράσης Κρίσιμη περίοδος για τον άνθρωπο είναι το 1ο τρίμηνο της κύησης

Έλεγχος φαρμάκων σε πειραματόζωα Μέχρι το 1960 ο έλεγχος χρόνιας τοξικότητας γινόταν: -για διάστημα 6 εβδομάδων στα αρσενικά και θηλυκά -για 2 διαδοχικές κυήσεις στα θηλυκά Η αξιολόγηση στηριζόταν στην ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ

ΦΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ ΕΜΒΡΥΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ – ΤΕΡΑΤΟΓΕΝΕΣΗΣ ΣΤΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ Φάση Ι Φάση ΙΙ Φάση ΙΙΙ

Κατευθυντήρια οδηγία Ε. Ο. Κ Κατευθυντήρια οδηγία Ε.Ο.Κ.(1991)για την κατάταξη των κυκλοφορούντων φαρμάκων στις κατηγορίες: Κατηγορία Α: Ακίνδυνα Κατηγορία Β: -Β1: Πειραματικώς μη τεκμηριωμένα (ολοκληρωμένες μελέτες) -Β2: Πειραματικώς μη τεκμηριωμένα (μη ολοκληρωμένες μελέτες) -Β3: Υπαρξη τοξικότητας Κατηγορία C: Πιθανή, δυσμενή, αναστρέψιμη φαρμακολογική επίδραση Κατηγορία D: Αυξημένη πιθανότητα εμβρυοτοξικότητας Κατηγορία Χ: Εμβρυοτοξικά φάρμακα (Όλες οι κατηγορίες προέρχονται από παρατηρήσεις στον άνθρωπο, εκτός από την κατηγορία Β, που αφορά παρατηρήσεις από πειράματα με ζώα).

Κατηγορία Β Β1 Ορισμένες κεφαλοσπορίνες αμοξυκιλλίνη μόνο με κλαβουλανικό οξύ Β2 τικαριλλίνη ακυκλοβίρη Β3 Καρβαμαζεπίνη

Κατηγορία C οπιούχα ασπιρίνη φαινοθειαζίνες τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά βενζοδιαζεπίνες β αναστολείς διουρητικά στρεπτοκινάση

Κατηγορία D φαινυτοϊνη βαλπροϊκό οξύ πριμιδόνη, φαινοβαρβιτάλη κλοναζεπάμη αμινογλυκοσίδες τετρακυκλίνες καπτοπρίλη, εναλαπρίλη ηπαρίνη βαρφαρίνη ανδρογόνα αναβολικά στεροειδή

Κατηγορία Χ θαλιδομίδη ισοτρετινοϊνη διαιθυλοστιλβοιστόλη αντινεοπλασματικά

45 χρόνια μετά τη Θαλιδομίδη «λιγότερα από 30 κυκλοφορούντα φάρμακα έχουν αποδειχθεί τερατογόνα»

Διδαχθήκαμε ότι: Ένα φάρμακο που έχει τερατογόνες ιδιότητες, δεν είναι ένα εξ ορισμού καταδικασμένο φάρμακο Η «ένοχη» Θαλιδομίδη επανήλθε θριαμβευτικά στη θεραπευτική για τη θεραπεία της λέπρας Ισοτρετινοΐνη άκρως αποτελεσματική για την κυστική ακμή κάτω από ειδικές συνθήκες χρήσης

Εκπαιδευτικά Προγράμματα STEPS-System for Thalidomide Education and Prescribing Safety Retinoid Pregnancy Preventive Program κ.α.

Οδηγίες χρήσης ενός φαρμάκου «Η χρήση του φαρμάκου κατά την περίοδο της κύησης δεν συνιστάται εκτός εάν τα αναμενόμενα οφέλη από τη χρήση δικαιολογούν τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο»

Φάρμακα που η χορήγησή τους ή η έκθεση σε αυτά απαγορεύεται αυστηρά κατά τη διάρκεια της κύησης Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Θαλιδομίδη + Ανταγωνιστές φυλλικού οξέος, Αμινοπτερίνη Διαθυλοστιλβοιστρόλη Ανδρογόνα Ισοτρετινοΐνη Μεθυλυδράργυρος

Μη στεροειδη αντιφλεγ-μονώδη αναλγητικά - ασπιρίνη - ινδομεθακίνη Φάρμακα που η χρήση τους ενέχει σοβαρούς κινδύνους κατά τη διάρκεια της κύησης Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός β-αναστολείς + β-αγωνιστές Οπιούχα - μεπεριδίνη - μορφίνη - ηρωίνη Μη στεροειδη αντιφλεγ-μονώδη αναλγητικά - ασπιρίνη - ινδομεθακίνη

Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Τοπικά αναισθητικά Φάρμακα που η χρήση τους ενέχει σοβαρούς κινδύνους κατά τη διάρκεια της κύησης Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Τοπικά αναισθητικά - λιδοκαΐνη + Αντιβιοτικά - χλωρομφαινικόλη - στρεπτομυκίνη - νιτροφουραντοΐνη - σουλφοναμίδια - τετρακυκλίνες Αντιχολινεργικά

Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Αντιπηκτικά - Βαρφαρίνη Φάρμακα που η χρήση τους ενέχει σοβαρούς κινδύνους κατά τη διάρκεια της κύησης Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Αντιπηκτικά - Βαρφαρίνη - Δικουμαρόλη + Αντιεπιληπτικά - Φαινυτοΐνη - Τριμεθαδιόνη - Παραμεθαδιόνη - Φαινοβαρβιτάλη - Διαζεπαμη - Βαλπροΐκό οξύ

Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Αντιδιαβητικά Φάρμακα που η χρήση τους ενέχει σοβαρούς κινδύνους κατά τη διάρκεια της κύησης Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Αντιδιαβητικά - Χλωροπροπαμιδη - Τολβουταμίδη + Ανθελονοσιακά - Κινίνη Αντιθυροειδικά - Ιώδιο 125 ή 131 - Προπυλοθειουρακίλη - Μεθιμαζόλη

Φάρμακο 1o τρίμηνο 2ο & 3ο τρίμ. Τοκετός Φάρμακα ΚΝΣ - Ρεσερπίνη - Διαζεπάμη + Αντινεοπλασματικά - Αμινοπτερίνη - Μεθοτρεξάτη Διάφορα - Αλκοόλη - Κάπνισμα - Καφεΐνη

ΣΥΜΒΟΥΛΕΣ ΣΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΙΘΑΝΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΤΕΡΑΤΟΓΕΝΕΣΗΣ ΜΕΤΑ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΚΥΗΣΗΣ

Παραπληροφόρηση των εγκύων από ανεύθυνα άτομα ή μη επιστημονικά έντυπα, που αποδίδουν ανακριβείς τερατογόνες ή εμβρυοτοξικές ιδιότητες σε διάφορες ουσίες από γιατρούς που δεν είναι ενημερωμένοι πάνω στα συνεχώς ανανεούμενα στοιχεία για τις πιθανές επιδράσεις ουσιών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από γιατρούς που φοβούνται την ποινικοποίηση της ιατρικής τους πράξης

Ενημέρωση προς όλες τις κατευθύνσεις του ιατρικού κόσμου που συνταγογραφεί του φαρμακευτικού κόσμου που συνδιαλέγεται και συναλλάσσεται του ιατροφαρμακευτικού κόσμου της φαρμακοβιομηχανίας των γυναικών που αναμένουν να τεκνοποιήσουν

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ χρησιμοποίηση φαρμακοθεραπείας μόνο εάν είναι απολύτως αναγκαία χρησιμοποίηση των ασφαλών φαρμάκων αναζήτηση ειδικών συμβουλών και οδηγιών

ΣΤΟΧΟΣ ΟΛΩΝ ΜΑΣ πρόβλεψη και αποφυγή παιδιών με σοβαρά προβλήματα προσεκτική και αυστηρή εκτίμηση πριν από τον τερματισμό επιθυμητής εγκυμοσύνης διατήρηση της «καλής υγείας» της εγκύου και κατά επέκταση του εμβρύου

ΙΠΠΟΚΡΑΤΗΣ Ο ΚΩΟΣ ΩΦΕΛΕΕΙΝ Ή ΜΗ ΒΛΑΠΤΕΙΝ