Νέες τεχνολογίες, Νευροβιολογία και Επιστήμες της Συμπεριφοράς Ειρήνη Σκαλιόρα ΜΙΘΕ Χειμερινό εξάμηνο 2005

- βιολογία του νευρικού συστήματος Nευροβιολογία - βιολογία του νευρικού συστήματος ανάπτυξη λειτουργία παθολογία

Είδη εγκεφαλικής παθολογίας νευρο-εκφυλιστικά νοσήματα λ.χ. Alzheimer’s, Parkinson’s, Huntington’s, κοκ. • εκφυλισμός/καταστροφή συγκεκριμένων ομάδων κυττάρων • προοδευτική επιδείνωση νευρο-αναπτυξιακά νοσήματα λ.χ. δυσλεξία, αυτισμός, σχιζοφρένεια, επιληψία (κάποιες μορφές), κοκ. • παθολογία οφείλεται σε πρόβλημα κατά την διάρκεια της ανάπτυξης • όχι (εγγενής) επιδείνωση συμπτωμάτων ≠ Γήρανση

Νόσος του Αlzheimer Τί είναι? σταδιακή, μη αναστρέψιμη απώλεια νοητικών λειτουργιών μνήμη (ιδιαίτερα/αρχικά των πλέον πρόσφατων πληροφοριών και γεγονότων) γλώσσα/ομιλία συναισθήματα (σύγχυση, κατάθλιψη, παράνοια, απώλεια κοινωνικότητας) καθημερινές ασχολίες (φαΐ, ντύσιμο, πλύσιμο, κλπ) Στατιστικές 4,000,000 ασθενείς (ΗΠΑ): Αlzheimer’s ή παρεμφερής άνοια σε ηλικίες 65-74: 3-10% μετά τα 85: 50% τέταρτη αιτία θανάτου Δρ. Alois Alzheimer - 1906 -> αλλαγές στον εγκεφαλικό ιστό γυναίκας που πέθανε από ασυνήθιστη αρώστεια -> διαπίστωσε αφύσικες πλάκες (amyloid plaques) και μπερδεμένους ινώδεις ιστούς(neurofibrillary tangles) -> και σήμερα αποτελούν το βασικό διαγνωστικό στοιχείο για την νόσο του Alzheimer.

Παθολογία νόσου Alzheimer 1. amyloid plaques and neurofibrillary tangles 2. απώλεια νευρικών κυττάρων σε περιοχές που εμπλέκονται σε λειτουργίες μνήμης 3. πρόβλημα συναπτικής λειτουργίας  

Αιτίες και προδιάθεση? - Κατά πάσα πιθανότητα πολυ-παραγοντική νόσος Ο πιο γνωστός παράγοντας: ηλικία -> ο αριθμός των ασθενών διπλασιάζεται κάθε 5 χρόνια μετά τα 65. γενετική προδιάθεση (για familial Alzheimer’s: από 30-60 χρόνια) για συνήθη Alzheimer’s δεν έχει διαπιστωθεί γενετική προδιάθεση Πρωτεΐνη: apolipoprotein E (ApoE): γονίδιο που υπάρχει σε όλους, αλλά σε διαφορετικές μορφές. ApoE συμβάλλει στην μεταφορά χοληστερόλης στο αίμα. Μία μορφή της έχει διαπιστωθεί ότι προστατεύει από την νόσο, ενώ μια άλλη αυξάνει την πιθανότητα να εμφανιστούν συμπτώματα Alzheimer’s.

Διάγνωση? 1. Μόνη σαφής διάγγωση: ‘plaques’ και ‘tangles’ 2. ‘πιθανή’ διάγγωση: • ιστορικό • βιοχημικά test (αποκλεισμού) • νευροψυχολογικά test • brain scans

Θεραπεία? • Δεν υπάρχει • κάποια φάρμακα, για κάποιους ασθενείς μπορεί να καθυστερήσουν για λίγο, την πρόοδο της ασθένειας (Cognex, Aricept, Exelon, Reminyl) • κάποια φάρμακα μπορεί να ελέγξουν ορισμένα συμπτώματα συμπεριφοράς (πχ. αϋπνία, άγχος, κατάθλιψη, κλπ) • έρευνα - φάρμακα κατά της καρδιοπάθειας - στατίνες - σε clinical trials - ασθενείς συχνά έχουν υψηλότερα επίπεδα ενός αμινοξέος (ομοκυστεΐνης) στο αίμα τους -> κάποιες βιταμίνες (φολικό οξύ, Β12, Β6) ξέρουμε πως χαμηλώνουν τα επίπεδα ομοκυστεΐνης -> έρευνα να δειχθεί αν επίσης μειώνουν τα συμπτώματα άνοιας. - βιταμίνη Ε έχει δειχθεί ότι καθυστερεί για λίγους μήνες κάποια από τα συμπτώματα - ginko biloba?

The nun study

Νόσος του Huntington Παλιότερες ονομασίες: χορεία, χρόνια προοδευτική χορεία, από το 1872 -> νόσος του Huntington (HD). Προοδευτική, εκφυλιστική νόσος 1/10,000 Αρχικά συμπτώματα: αλλαγές στην διάθεση, ευερεθιστότητα, κατάθλιψη, προβλήματα στην οδήγηση, στην μάθηση καινούργιων δεδομένων, στην ικανότητα να παίρνεις αποφάσεις. Αργότερα: σταδιακή απώλεια διανοητικών λειτουργιών, δυσκολία στην κίνηση, ιδίως στις συγχρονισμένες κινήσεις, δυσκολία στο φαΐ και την κατάποση

Νόσος του Huntington Παθολογία? Γενετικά προκαθορισμένη εκφύλιση νευρικών κυττάρων, κυρίως (αρχικά) στην περιοχή των βασικών γαγγλίων, κατά δεύτερο λόγο στον φλοιό Αιτία? Ένα και μοναδικό γονίδιο (από τα 30,000) προκαλεί ΗD. Στο χρωμόσωμα 4. Δεν γνωρίζουμε τον φυσιολογικό ρόλο του γονιδίου, αλλά ξέρουμε (τα τελευταία χρόνια) πού και πώς δυσλειτουργεί και τί συνέπεις έχει η δυσλειτουργία του. το γονίδιο περιέχει μία ‘λέξη’ (από χιλιάδες) που επαναλαμβάνεται: CAG. Ο αριθμός των επαναλήψεων ποικίλει: άλλοτε 6 φορές, άλλοτε 30, άλλοτε πάνω από 100. Ανωμαλία συνίσταται στην επανάληψη της αλληλουχίας βάσεων

Νόσος του Huntington Επαναλήψεις Πρόγνωση ≤ 28 Φυσιολογικό εύρος, δεν θα εμφανιστούν συμπτώματα HD 29-34 δεν θα εμφανιστούν συμπτώματα HD, αλλά η επόμενη γενιά είναι σε κίνδυνο 35-39 Κάποιοι, αλλά όχι όλοι, θα εμφανίσουν συμπτώματα HD. Η επόμενη γενιά είναι σε κίνδυνο ≥ 40 θα εμφανιστούν συμπτώματα HD - Ηλικία στην οποία θα εμφανιστούν τα συμπτώματα εξαρτάται από τον αριθμό των επαναλήψεων - 1,000,000,000 τέτοιες ‘λέξεις’ στα γονίδια -> το μήκος μιάς και μόνο απ’ αυτές καθορίζει την ‘απόσταση από την τρέλα’.

Νόσος του Huntington Γιατί συνήθως συμπτώματα χειροτερεύουν στις επόμενες γενιές? Γιατί είναι χειρότερα τα συμπτώματα όταν η νόσος κληρονομείται από τον πατέρα? Γιατί δεν έχει εξαφανιστεί η νόσος κάτω από εξελικτική πίεση? Huntington’s: κυρίαρχη μετάλλαξη. πιθανότητες κληρονομικότητας?

HD: διάγνωση και αντιμετώπιση - τότε και τώρα 1967 - θάνατος Woody Guthrie Αρχή 1970s - επιτροπή κατά της νόσου του Huntington Τέλος 1970s - Nancy Wexler (μητέρα + 3 θείοι πάσχοντες) μελέτη απογόνων μεγάλης οικογένειας με υψηλή συχνότητα HD στην λίμνη Maracaibo στην Βενεζουέλα 1983 - εντοπισμός στο 4ο χρωμόσωμα 1993 - ταυτοποίηση γονιδίου: κωδικοποιεί την πρωτεΐνη huntingtin επαναλήψεις CAG στο μεσον του γονιδίου -> σειρά γλουταμινών στη μέση της πρωτεΐνης Διάγνωση • Ιατρικό οικογένειας • Νευρολογική εξέταση -> αποκλεισμός άλλων παθήσεων • Γενετικό τεστ: καταμέτρηση επαναληπτικών μοτίβων Θεραπεία/αντιμετώπιση • Φάρμακα κατά κάποιων συμπτωμάτων • γενετικό τεστ σε έμβρυα για εξωγονιδιακή γονιμοποίηση

HD: διάγνωση και αντιμετώπιση - στο μέλλον? 1. Βασική νευροβιολογία: από το γονίδιο στην παθολογία: τί είναι αυτό που σκοτώνει τα κύτταρα? 2. Κλινικές μελέτες: χαρτογράφηση συμπτωμάτων και αναζήτηση νέων φαρμάκων - μελέτη σε άτομα με ή χωρίς συμπτώματα - μοτίβα κληρονομικότητας και ‘markers’ που απαντιώνται σε οικογένειες με βεβαρυμένο ιστορικό 3. Μοντέλα HD σε πειραματόζωα (διαγονιδιακά ποντίκια στα οποία έχει εισαχθεί το ανθρώπινο μεταλλαγμένο HD γονίδιο) 4. Μεταμοσχεύσεις

Σχιζοφρένεια Χρόνια, σοβαρή πάθηση - 1% πληθυσμού παγκόσμια Συμπτώματα? - παραισθήσεις: ακουστικές, οπτικές - αίσθηση ότι άλλοι ‘διαβάζουν την σκέψη’ τους, σχεδιάζουν να τους κάνουν κακό, κλπ - προβλήματα προσοχής, κάποιου τύπου μνήμης, σχεδιασμού - απώλεια επαφής με πραγματικότητα Πότε/ποιός? άνδρες: 20+, γυναίκες: 30+ Παθολογία? - μικρές διαφορές σε όγκο κοιλιών, ή/και μεταβολική δραστηριότητα εγκεφαλικών περιοχών - όχι σημάδια βλάβης ή καταστροφής Αιτία? γενετική βάση: 1% πληθυσμού αλλά 10% σε συγγενείς ασθενών αλλά ακόμα και μονοζυγωτικά δίδυμα: 40-65% πιθανότητα άλλοι παράγοντες? ιώσεις ή κακή διατροφή κατά την διάρκεια της κύησης προβληματα κατ΄ατην διάρκεια του τοκετού περιβαλοντολογικοί παράγοντες: λ.χ. στρες.

Σχιζοφρένεια Θεραπεία/αντιμετώπιση? 1 - φαρμακευτική αντιμετώπιση συμπτωμάτων - δοκιμές με διάφορους συνδυασμούς φαρμάκων ώστε να βελτιστοποιηθεί η μείωση των συμπτωμάτων χωρίς πολλές παρενέργειες • αρχικά φάρμακα: μυικοί σπασμοί, τρέμολο, ακινησία (tremors, rigidity, restlessness) • 1990s - μή τυπικά αντιψυχωσικά φάρμακα: “agranulocytosis”, απώλεια λευκών αιμοσφαιρίων που καταπολεμούν τις λοιμώξεις. Ασθενείς πρέπει να κάνουν αναλύσεις αίματος κάθε 2 βδομάδες. • πιο σύγχρονα φάρμακα: αύξηση βάρους και ζάχαρο μαζί με χοληστείινη -> Αδύνατο να προβλέψει κανείς εξ αρχής ποιός συνδυασμός φαρμάκων θα δουλέψει -> διάρκεια ‘θεραπείας’: όλη τη ζωή. 2 - ψυχοκοινωνική υποστήριξη (σε συνδυασμό με φαρμακευτική αγωγή) => Σε αντίθεση με νευροεκφυλιστικά νοσήματα, καλύτερη πρόγνωση

Επιληψία • Χρόνια πάθηση που προκαλεί τάση για επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις (seizures) • Προκαλείται από αλλαγή στην ισορροπία ηλεκτρικών σημάτων στον εγκέφαλο • Επιληπτική κρίση -> ξαφνική δραστηριότητα κάποιας μορφής (απώλεια συνείδησης, σπασμοί στα χέρια ή τα πόδια, απλανές βλέμμα, κλπ) -> στον ίδιο ασθενή οι κρίσεις μοιάζουν η μια με την άλλη -> ‘μερικές’ ή ‘γενικευμένες’, ανάλογα με την εστία πυροδότησης -> μερικές: (i) απλές, (ii) σύνθετες, (iii) δευτερογενώς γενικευμένες (i & ii) δεν οδηγούν σε απώλεια συνείδησης (μυικοί σπασμοί, πρόβλημα ομιλίας, αλλαγή στον τρόπο που βλέπουμε, ακούμε, αισθανόμαστε, π.χ. μούδιασμα, φαγούρα, κάψιμο, κλπ) -> γενικευμένες: petit mal, myoclonic seixures, atonic seizures (drop attacks), grand mal • Πότε ξεκινούν τα συμπτώματα?

 Επιληψία Αιτίες? • μετά από ατύχημα ή αρρώστεια (λ.χ. εγκεφαλικό) • μετά από ατύχημα ή αρρώστεια (λ.χ. εγκεφαλικό) • σπανίως, λόγω όγκου στον εγκέφαλο • συνηθέστερα, δεν μπορεί να εντοπιστεί συγκεκριμένη αιτία Διάγνωση? • ιστορικό, νευρολογική εξέταση, εξέταση αίματος, κλπ. • απεικονιστικές τεχνικές (αξονική, μαγνητική) για ανίχνευση ανωμαλιών στον εγκέφαλο • ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG) από τις πρώτες (και ακόμα χρήσιμες) τεχνικές καταγραφής ηλεκτρικής δραστηριότητας εγκεφάλου 16-30 ηλεκτρόδια στο εξωτερικό του κρανίου 

Επιληψία Θεραπεία? - Φάρμακα αντι-επιληπτικά: phenytoin (Dilantin, Phenytek), carbamazepine (Carbatrol, Tegretol), valproic acid (Depakene), divalproex (Depakote), levetiracetam (Keppra), gabapentin (Neurontin), phenobarbital, ethosuximide (Zarontin), clonazepam (Klonopin), primidone (Mysoline), oxcarbazepine (Trileptal), lamotrigine (Lamictal), topiramate (Topamax), felbamate (Felbatol), tiagabine (Gabitril) and zonisamide (Zonegran). χειρουργική επέμβαση - σε περιπτώσεις που τα φάρμακα δεν δουλεύουν, η εστία είναι μικρή, εντοπισμένη, και όχι κοντά σε βασικές εγκεφαλικές λειτουργίες ketogenic δίαιτα - εξαιρετικά αυστηρός έλεγχος διατροφής: πολλά λιπαρά, λίγες πρωτεΐνες, λίγοι υδαντάνθρακες. Κυρίως σε παιδιά, και για λίγο διάστημα διέγερση του vagus nerve, σε συνδυασμό με φάρμακα