Δύο κλινικές οντότητες κάτω από τη ίδια ομπρέλα. Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) -Ουραιμικό Αιμολυτικό Σύνδρομο (HUS) : Δύο κλινικές οντότητες κάτω από τη ίδια ομπρέλα. Βασίλης Περιφάνης Λέκτορας Αιματολογίας ΑΠΘ A’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Ιανουάριος 2014

…..Ομπρέλλα;;;

Θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες Κλινικά διακριτές καταστάσεις με κοινό χαρακτηριστικό την ενδοθηλιακή βλάβη που οδηγεί στη δημιουργία θρομβώσεων στη μικροκυκλοφορία Θρομβοπενία (κατανάλωση αιμοπεταλίων στις μικροθρομβώσεις αιμολυτική αναιμία μηχανικού τύπου και ισχαιμικές ή νεκρωτικές ιστικές βλάβες

Θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (ΤΤΡ) Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (HUS) Blood 2010;115:1500-1511

Κλινικές καταστάσεις που εμφανίζονται ως θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες Σύνδρομο HELLP Προεκλαμψία- εκλαμψία Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη Καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Σύνδρομο Evans Θρομβοπενία από ηπαρίνη

Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (TTP) – Ιστορική αναδρομή 1924 : 1η περιγραφή από τον Eli Moschowitz. 1960 : Αναφορά σπάνιας παιδιατρικής μορφής της νόσου που ονομάστηκε σύνδρομο Upshaw – Schulman το 1978. Σήμερα ονομάζεται οικογενής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα και έχουν αναφερθεί περίπου 50 περιπτώσεις διεθνώς. 1982 : Εντόπιση αφύσικα μεγάλων πολυμερών vWF στο πλάσμα πασχόντων από TTP από τους Moake και συν. 1985 : Απόδειξη ότι οι αιμοπεταλιακοί θρόμβοι της TTP περιέχουν vWF και όχι ινώδες από τους Asada και συν. 1996 : Απομόνωση και μερικός χαρακτηρισμός της μεταλλοπρωτεάσης ADAMTS-13 σε ανεξάρτητες μελέτες των Furlan και συν. και Tsai. 1998 : Απόδειξη ότι υπάρχει μεγάλη λειτουργική έκπτωση της ADAMTS-13 στο πλάσμα πασχόντων από TTP σε ανεξάρτητες μελέτες των Furlan και συν. και Tsai και Chun -Yet Lian. 2001 : Κλονισμός του γονιδίου της ADAMTS-13 από τους Levy και συν.

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Ορισμός Οξεία απειλητική για τη ζωή θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια που χαρακτηρίζεται από: συγκόλληση αιμοπεταλίων στη συστηματική κυκλοφορία αποφρακτική ισχαιμία οργάνων (εγκέφαλος,νεφροί, μυοκάρδιο, πνεύμονες, πάγκρεας) βαρειά θρομβοπενία (<20Χ109/L) μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (σχιστοκύτταρα)

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Κλασική πεντάδα συμπτωμάτων μικροαγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία θρομβοπενία νευρολογικές διαταραχές νεφρική ανεπάρκεια Πυρετός Απουσία άλλης αιτιολογικής διαταραχής

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Επιδημιολογικά στοιχεία Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Επιδημιολογικά στοιχεία Η αλλαγή στα διαγνωστικά κριτήρια επταπλασίασε τον αριθμό των ασθενών Επιπολασμός: 4-11/εκατ. πληθυσμού/έτος στις ΗΠΑ (~5% γενετική βλάβη)‏ Κυρίως ενήλικες (σπάνια παιδιά)‏ Συχνότερα στις γυναίκες (70%) και στη μαύρη φυλή Μέγιστη επίπτωση: 4η δεκαετία Ελληνική ομάδα αφαίρεσης: 211 περιπτώσεις (1985-2011)

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Βαρύτητα της διαταραχής Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Βαρύτητα της διαταραχής Θνητότης: 80-90% πριν την εφαρμογή της πλασμαφαίρεσης 10-20% σήμερα 1976, Bukowski: επιτυχής αντιμετώπιση με αφαιμαξομετάγγιση 1977, Byrnes και Khurana: θεραπεία με πλάσμα Εξαιρετική η σημασία της έγκαιρης διάγνωσης (από παθολόγο, παιδίατρο, νευρολόγο, νεφρολόγο, γυναικολόγο, ογκολόγο)

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Παθοφυσιολογία Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Παθοφυσιολογία Εξαιρετικά μεγάλα πολυμερή του παράγοντα Willebrand (ULVWF>20000kD) εκκρίνονται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και διασπώνται φυσιολογικά από την πρωτεΐνη ADAMTS 13 Ελλείψει του ενζύμου, στα ULVWF αρχικά προσκολλώνται αιμοπετάλια μέσω GPIba (τμήμα του GPIb-IX-V) και συγκολλώνται στη συνέχεια μέσω των υποδοχέων GPIIb/IIIa, με αποτέλεσμα τη δημιουργία αιμοπεταλιακών θρόμβων στη συστηματική κυκλοφορία Τοπικά ή και μέσω εμβολισμού οι αιμοπεταλιακοί θρόμβοι προκαλούν ιστική ισχαιμία Μεγάλες αρτηρίες και φλέβες δεν προσβάλλονται

Παθοφυσιολογία Επίκτητης TTP Βλάβη ενδοθηλίου (από τοξίνες, φάρμακα κλπ) Απελευθέρωση αφύσικα μεγάλων πολυμερών του παράγοντα vWF (ULvWF) Αυξημένη ενδαγγειακή συσσώρευση αιμοπεταλίων στο σημείο της βλάβης ΘΡΟΜΒΩΣΗ Εναποθέσεις διάσπαρτων θρόμβων σε ζωτικά όργανα ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ Δευτεροπαθής ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΙΜΟΛΥΣΗ (κατακερματισμός ερυθροκυττάρων κατά την διέλευσή τους από μερικώς αποφραγμένα αρτηρίδια & τριχοειδή) ανεπάρκεια της μεταλλοπρωτεάσης ADAMTS - 13  - - - - - - -

Αφύσικα μεγάλα πολυμερή vWF Παθοφυσιολογία TTP Αφύσικα μεγάλα πολυμερή vWF Συναρμολογούνται μέσα στα μεγακαρυοκύτταρα & τα ενδοθηλιακά κύτταρα από μονομερή ΜΒ 280 KD Αποθηκεύονται στα α-κοκκία των αιμοπεταλίων & τα σωμάτια Weibel – Palade των ενδοθηλιακών κυττάρων Εισέρχονται στο πλάσμα, όπου συνδέονται με τον υποδοχέα Iβα του συμπλέγματος Iβα / ΙΧ / V της αιμοπεταλιακής μεμβράνης & με το σύμπλεγμα IIβ / IIIα προκαλώντας συσσώρευση των αιμοπεταλίων

Παράγοντας Willembrand

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Μοντέλο παθογένεσης Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Μοντέλο παθογένεσης

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Παθοφυσιολογία Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Παθοφυσιολογία

Παθοφυσιολογία TTP ADAMTS - 13 Ανήκει στην οικογένεια των εξαρτώμενων από ψευδάργυρο & ασβέστιο πρωτεασών Έχει αλληλουχίες αργινίνης – γλυκίνης – ασπαρτικού οξέος (RGD) & φέρει ομάδες που μοιάζουν με θρομβοσπονδίνη – 1 Ελέγχεται από γονίδιο στο χρωμόσωμα 9q34 & παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα Η δραστηριότητά της είναι χαμηλότερη σε ηπατικά νοσήματα, διάσπαρτα καρκινώματα, χρόνια μεταβολικά νοσήματα, χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα, κύηση & νεογνά

ADAMTS-13 A disintegrin and metalloprotease with thrombospodin type 1 repeats Ελάττωση προκαλείται από Μετάλλαξη του γονιδίου στο χρωμόσωμα 9q34 Ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωμάτων

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Ερωτηματικά στο μοντέλο που αποδεχόμαστε σήμερα Δεν έχουν όλες οι ΤΤΡ χαμηλή ADAMTS 13 Δεν βρίσκονται συνήθως τα ULVWF στο πλάσμα των ασθενών Η νόσος εμφανίζεται σποραδικά παρότι τόσο στις συγγενείς όσο και στις επίκτητες μορφές μπορεί να παραμένουν χαμηλά τα επίπεδα της ADAMTS 13 Πιθανότατα υπάρχουν παράγοντες που διεγείρουν την ενδοθηλιακή ενεργοποίηση και την αυξημένη έκκριση ULVWF (stress: φλεγμονή, κύηση, χειρουργείο)‏ Υπάρχουν και άλλοι μηχανισμοί για διαφορετική ενδοθηλιακή ή αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Μορφές Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Μορφές Πρωτοπαθής Οικογενής Επίκτητη (Ιδιοπαθής)

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Μορφές Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Μορφές Δευτεροπαθής σε συνδυασμό με άλλο νόσημα ή και φυσιολογικές καταστάσεις κύηση λοιμώξεις (HIV) φάρμακα κινίνη, κινιδίνη τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη κυκλοσπορίνη, IFN-a, στατίνες χημειοθεραπεία μιτομυκίνη cisplatin gemcitabine μεταμόσχευση ΜΟ (κυρίως αλλογενής)‏ ΣΕΛ – σκληρόδερμα καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις

ADAMTS-13 Μορφές ελλείψεων και κλινική σημασία Φυσιολογικές τιμές 50-150% Βαρειά έλλειψη <5%, Πρωτοπαθής TTP Οικογενής μορφή 2-3%, γονιδιακή βλάβη εκδηλώσεις από την παιδική ηλικία Επίκτητη μορφή αυτοαντισώματα (ιδιοπαθής) Μερική έλλειψη 10-40%, HUS, δευτεροπαθής ΤΤΡ

Οικογενής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα - Παθοφυσιολογία Ομόζυγες ή διπλές ετερόζυγες μεταλλάξεις σε κάθε ένα από τα γονίδια 9q34 που κωδικοποιούν την ADAMTS-13. Σχεδόν πλήρης έλλειψη δραστηριότητας ADAMTS-13 στο πλάσμα με συνέπεια την κυκλοφορία αφύσικα μεγάλων πολυμερών vWF. Συνήθης έναρξη κατά την βρεφική ή παιδική ηλικία. Σε μερικές περιπτώσεις έναρξη κατά την ενήλικα ζωή (συνήθως κατά την πρώτη κύηση) και σε λίγες καμία εκδήλωση σε όλη τη διάρκεια της ζωής. Στις περιπτώσεις αυτές φαίνεται ότι η δραστηριότητα ADAMTS-13 επί της επιφανείας των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι μεγαλύτερη από την εκτιμώμενη με in vitro ελέγχους υγρής φάσης.

Μερική έλλειψη ADAMTS-13 (>5%)‏ Ηπατική νόσος Κύηση Διάσπαρτη καρκινωμάτωση Βαρειές λοιμώξεις- σηψαιμία Χρόνιες μεταβολικές ή φλεγμονώδεις καταστάσεις Νεογνά Κλασικό HUS TTΡ μετά μεταμόσχευση

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Ιδιοπαθής Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Ιδιοπαθής Βαρειά έλλειψη (<5%) ADAMTS 13 στο 75% Στο υπόλοιπο 25% άλλος παθογενετικός μηχανισμός? Κλινική εικόνα ίδια ανεξαρτήτως του ποσοστού της ADAMTS 13

Κλινική εικόνα TTP (αναλυτικά) Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Αιμορραγικές εκδηλώσεις - αιμορραγία αμφιβληστροειδούς - επιστάξεις - ουλορραγία - αιματουρία - αιμορραγία πεπτικού - μηνορραγία - αιμοπτύσεις Νευρολογικά συμπτώματα - κεφαλαλγία - δυσαρθρία - αφασία - ημιπάρεση - μεταβολές επιπέδου συνείδησης (αφαίρεση, σύγχυση, λήθαργος, κώμα) - εκδηλώσεις πολυεστιακές, βραχείας διάρκειας, υποτροπιάζουσες, χωρίς υπολειμματικές βλάβες μετά την ύφεση Η ύπαρξη ή όχι νευρολογικών διαταραχών δεν αποτελεί αυστηρό κριτήριο υπέρ της διάγνωσης HUS ή TTP

Κλινική εικόνα TTP (αναλυτικά) Νεφρική συμμετοχή (σε 40% - 80%) - πρωτεϊνουρία - αιματουρία - επιβάρυνση νεφρικής λειτουργίας - νεφρική ανεπάρκεια (σπανίως) Πυρετός (σε 25%) - πρωτογενής εκδήλωση - δευτερογενώς, ως συνέπεια της μετάγγισης πλάσματος Λιγότερο συχνά συμπτώματα - κοιλιακά άλγη - παγκρεατίτιδα - στηθάγχη - διαταραχές όρασης - αιφνίδιος θάνατος Μη ειδικά συμπτώματα - κακουχία - εύκολη κόπωση - γριππώδης συνδρομή - αρθραλγίες - μυαλγίες

Εργαστηριακά ευρήματα TTP Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (Hb < 10g/dl συνήθως) - παρουσία σφαιροκυττάρων - παρουσία σχιστοκυττάρων & ακανθοκυττάρων - ↑ ΔΕΚ - άμεση Coombs ΑΡΝΗΤΙΚΗ - ↓ απτοσφαιρινών - ↑ LDH (~ 1200 έως 1400 U/L δείκτης δραστηριότητας της νόσου) Θρομβοπενία (βαρύτερη η πρόγνωση όταν στην πρώτη μέτρηση PLT < 20.000 / μl) Φυσιολογικές παράμετροι αιμόστασης (PT, APTT, Iνωδογόνο, FV, F VIII) Πιθανώς μικρή αύξηση FDP Αύξηση θρομβογόνων παραγόντων πλάσματος - θρομβομοντουλίνη - P - σελεκτίνη - IL - 1 - IL - 6 - διαλυτός υποδοχέας – L - TNF – α - TNF – b Ελάττωση ανασταλτών πήξης - PC - TFPI

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Εικόνα με σχιστοκύτατρα >2/οπτικό πεδίο

Εργαστηριακά ευρήματα TTP Ειδικές εξετάσεις - μέτρηση λειτουργικότητας ADAMTS – 13 (μέθοδος ELISA) μέτρηση τίτλου ανασταλτών ADAMTS – 13 - προσδιορισμός ασυνήθως μεγάλων πολυμερών vWF ( ULvWF) - Οστεομυελική βιοψία : θρόμβοι υαλίνης στα μικρά αγγεία (εύρημα που επιβεβαιώνει την διάγνωση στο 50% των ασθενών) CT εγκεφάλου - χαρακτηριστικές στικτές βλάβες

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Διάγνωση Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Διάγνωση Δύσκολη δεν υπάρχουν παθογνωμικά διαγνωστικά κριτήρια αρχικά συμπτώματα άτυπα και μη ειδικά Θρομβοπενία Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία υψηλή LDH Απουσία άλλης αιτιολογικής διαταραχής Η σημασία της μέτρησης της ADAMTS-13 αβέβαιη

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Έλεγχος για ADAMTS-13 Δραστικότητα-αντισώματα Όχι απαραίτητα για την άμεση αντιμετώπιση Χρήσιμα για την πρόγνωση της πορείας και της υποτροπής Στην ύφεση η χαμηλή δραστικότητα και η παρουσία αντισώματος, τριπλασιάζει τον κίνδυνο των υποτροπών Χρήσιμα για τη διάγνωση της οικογενούς ΤΤΡ Χρήσιμα στη διαφορική διάγνωση στην κύηση και σε αυτοάνοσες διαταραχές

Διαφορική διάγνωση Νόσος Κοινά συμπτώματα Θρομβώσεις κυρίως σε μεγάλες αρτηρίες και φλέβες Αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα Θρομβοπενία Θρομβοπενία από ηπαρίνη Θετική δοκιμασία Coombs Απουσία ισχαιμικών εκδηλώσεων από όργανα-στόχους Αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία Σύνδρομο Evans Αντιπυρηνικά και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Θρομβοπενία, θετικό αντιπηκτικό του λύκου Καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Πολύ αυξημένα D-dimers Παράταση χρόνου προθρομβίνης Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη Υπέρταση, περιφερικό οίδημα, πρωτεϊνουρία, αυξημένα D-dimers Θρομβοπενία, πρωτεϊνουρία Προεκλαμψία- εκλαμψία Αυξημένα ηπατικά ένζυμα Σύνδρομο HELLP Λοίμωξη γαστρεντερικού: E.coli 0157:H7, Shigella dysenteria Αιμορραγική κολίτιδα Υψηλή κρεατινίνη ορού Θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία με σχιστοκυττάρωση Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Διαφοροδιαγνωστικά συμπτώματα Κοινά συμπτώματα Νόσος

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Θεραπεία Επίκτητη ιδιοπαθής ΤΤΡ Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Θεραπεία Επίκτητη ιδιοπαθής ΤΤΡ Πλασμαφαίρεση καθημερινά Απομακρύνει τα ULVWF και παράγοντες που διεγείρουν την έκκριση τους από το ενδοθήλιο Απομακρύνει τα αντισώματα στην ADAMTS-13 Υποκαθιστά την έλλειψη της πρωτεΐνης ADAMTS-13 Επιτυχής στο 80-90% Απάντηση σε 5-6 ημέρες συνήθως. 25% μέχρι 4 w Διακοπή 2-3 ημέρες μετά την αύξηση των αιμοπεταλίων >150 x 109/L

Συγκριτική μελέτη Καναδικής Ομάδας Αφαίρεσης (1991) Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη 102 ασθενείς Τυχαιοποίηση Απλή μετάγγιση με πλάσμα Πλασμαφαίρεση Επιβίωση στο 6μηνο Αποτελέσματα Απλή μετάγγιση πλάσματος 63 % Πλασμαφαίρεση 78 % Συμπέρασμα: η πλασμαφαίρεση υπερτερεί Συστηματικά πλασμαφαίρεση με ανταλλαγή πλάσματος στην οξεία θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα

Επιπλοκές πλασμαφαίρεσης Θάνατος (βακτηριακή σήψη, αιμορραγία από τον καθετήρα) Μη θανατηφόρο καρδιακό επεισόδιο Επιπλοκές από την τοποθέτηση καθετήρα (αιμορραγία, πνευμοθώρακας) Συστηματική λοίμωξη Υπόταση (θεραπεία με βαζοπρεσσίνη) Φλεβική θρόμβωση (αντιπηκτική αγωγή) Transfussion 2006;46(1):154-156

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Θεραπεία Επίκτητη ιδιοπαθής ΤΤΡ Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Θεραπεία Επίκτητη ιδιοπαθής ΤΤΡ Ελάττωση της παραγωγής του αντισώματος Υψηλές δόσεις κορτικοειδών 1-2 mg/kg/ημέρα ή 1g μεθυλπρεδνιζολόνης/ Η x3 Rituximab (αντιCD-20 μονοκλωνικό αντίσωμα) 4-8 εβδομαδιαίες χορηγήσεις Κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη, κυκλοσπορίνη Σπληνεκτομή

Κριτήρια απάντησης και αντοχής ΠΛΗΡΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΝΤΟΧΗ Πλήρης υποχώρηση ΚΝΣ συμπτωματολογίας Μετά από 7 συνεδρίες πλασμαφαίρεσης Φυσιολογικός αριθμός αιμοπεταλίων Εξέλιξη κλινικής συμπτωματολογίας Φυσιολογικά επίπεδα LDH Παραμονή θρομβοπενίας Αυξανόμενα επίπεδα αιμοσφαιρίνης

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Θεραπεία Οικογενής έλλειψη ADAMTS 13 FFP ή κρυο-υπερκείμενο ανά 2 ή 3 εβδομάδες (περιέχουν ADAMTS-13)‏ Χορήγηση πλασματικής ή ανασυνδυασμένης ΑDAMTS-13? Γονιδιακή θεραπεία σε χρόνια υποτροπιάζουσα?

Mabthera στην ιδιοπαθή ΤΤΡ > 300 περιπτώσεις ανθεκτικής νόσου ή υποτροπής από case reports ή case series 95% πλήρης κλινική και εργαστηριακή ανταπόκριση Απάντηση σε 1-4 εβδομαδες 10% υποτροπές· σχεδόν πλήρης ανταπόκριση και στην επαναχορήγηση Σταθερές υφέσεις από 9 μήνες έως 4 έτη Έτοιμη προοπτική phase 2 μελέτη από τον Καναδά Σε εξέλιξη συγκριτική phase 3 προοπτική μελέτη για πλασμαφαίρεση ±Mabthera στην ιδιοπαθή ΤΤΡ(USA)

Σκαλι 2011

The Oklahoma TTP-HUS Registry 1995-2011

Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα Χρησιμοποιήθηκαν παλαιότερα για μείωση θρόμβων Όχι πλέον  αιμορραγιών όχι βελτίωση έκβασης νόσου ( στην TTP συσσωρεύσεις PLTs ανθεκτικές στην ασπιρίνη ) Τικλοπιδίνη δευτεροπαθή TTP

Αναστολή λειτουργίας / ενεργοποίησης PLTs Χορήγηση PLTs σε ασθενείς με TTP ΑΝΤΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ εκτός από απειλητική για τη ζωή αιμορραγία Defibrotide Παράγωγο δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος Αγωνιστής υποδοχέων αδενοσίνης Αναστολή λειτουργίας / ενεργοποίησης PLTs

Αλγόριθμος αντιμετώπισης αρχικού επεισοδίου κλινικά διαγνωσμένης ΤΤΡ Ασθενής με θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία χωρίς άλλη προφανή αιτία. Διάγνωση: ΤΤΡ Υποστηρικτική θεραπεία μόνο ΌΧΙ πλασμαφαίρεση Παιδί με νεφρική ανεπάρκεια και ιστορικό διάρροιας? ΝΑΙ ΟΧΙ Έναρξη πλασμαφαίρεσης Σε ιδιοπαθή ΤΤΡ: προσθήκη γλυκοκορτικοειδών Αναζήτηση πιθανής πρωτοπαθούς νόσου, π.χ καρκίνου ή σήψης Υπάρχει πρωτοπαθές αίτιο? Διακοπή πλασμαφαίρεσης Έναρξη κατάλληλης θεραπείας ΝΑΙ Παραμονή Κεντρικού φλεβικού καθετήρα (1-3 εβδ,) για αποφυγή τοποθέτησης νέου Ύφεση: PLT φυσιολογικά για 30 ημέρες μετά την διακοπή της πλασμαφαίρεσης ΟΧΙ Διακοπή πλασμαφαίρεσης αν PLT>150.000/mm3 για 2 συνεχόμενες ημέρες, και μετά προοδευτική ελάττωση . Παραμένει ο αριθμός PLT σταθερός μετά τη διακοπή? Συνέχιση θεραπείας και παρακολούθηση αριθμού αιμοπεταλίων για την εκτίμηση της απάντησης. Αριθμός των αιμοπεταλίων σταθερά αυξανόμενος? ΝΑΙ ΝΑΙ ΟΧΙ Προσθήκη γλυκοκορτικοειδών ή ανοσοκατασταλτικών Ενδεχομένωςη αύξηση του όγκου πλάσματος της πλασμαφαίρεσης Όταν PLT>150.000/ΜΜ3 για 2 συνεχόμενες ημέρες η σταδιακή διακοπή της πλασμαφαίρεσης προτιμότερη από την απότομη Παραμένει ο αριθμός PLT σταθερός? ΟΧΙ ΝΑΙ ΟΧΙ Διατήρηση καθημερινής πλασμαφαίρεσης και ενίσχυση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας

Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Άμεση και απώτερη πρόγνωση Θρομβωτική Θρομβοπενική Πορφύρα Άμεση και απώτερη πρόγνωση Θάνατος (ιδιοπαθής ΤΤΡ) : 20% στον 1ο μήνα Υποτροπές : 23-44% , 30% στα επόμενα 2 έτη Εκτιμώμενος κίνδυνος υποτροπής στα 7,5 χρόνια 41% Χαμηλά επίπεδα ADAMTS-13 και υψηλός τίτλος αντισώματος: βαρύτερη πορεία (?) και συχνότερες υποτροπές Υψηλός τίτλος αντισώματος ένδειξη για εξαρχής ανοσοκατασταλτική θεραπεία Νοητικές δυσχέρειες? Δυσκολίες στη μάθηση, απώλεια πρόσφατης μνήμης

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (HUS)

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (HUS) 1955 1η περιγραφή από τους Gasser και συν. 1985 1η συσχέτιση λοίμωξης από E.Coli Ο157:Η7 & αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου από τους Karmali και συν. Εμφανίζεται ως μοναδικό επεισόδιο σε 9-30% των παιδιών που προσβάλλονται από γαστρεντερίτιδα οφειλόμενη σε E. Coli O157:Η7 (σπανιώτερα άλλων οροτύπων) ή Shigella Dysenteriae περίπου 1 εβδομάδα μετά τα αρχικά συμπτώματα. Εμφανίζεται όμως και ως υποτροπιάζουσα νόσος που μπορεί να προκληθεί από ελαττωμένη παραγωγή του παράγοντα Η και άλλων πρωτεϊνών του πλάσματος, που ελέγχουν το σύστημα συμπληρώματος.

Άλλες θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (ΗUS) D-HUS (κλασικό) Από εντεροαιμορραγικά μικρόβια που παράγουν Shiga toxin (E. Coli ορότυπος 0157:47, s. dysenteriae)‏ Αιμορραγική διάρροια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια Οικογενές (άτυπο) ΗUS, 5-10% Έλλειψη πρωτεΐνης της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος παράγων Η, Ι ή μεμβρανική πρωτεΐνη CD46 ΤΤΡ- HUS: Όχι απολύτως διακριτά σύνδρομα

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο – Τοξίνη Shiga (βεροτοξίνη) Πρωτεϊνική εξωτοξίνη ΜΒ 70 kD που κωδικοποιείται από το DNA της S. Dysenteriae. Οι τύποι τοξίνης Shiga 1 και 2 κωδικοποιούνται από βακτηριοφαγικό DNA που βρίσκεται σε αρκετούς ορότυπους E. Coli (κυρίως τον Ο157:Η7). Αποτελείται από 1 υπομονάδα Α ΜΒ 33 kD και 5 υπομονάδες Β (ή δεσμευτικές) ΜΒ 7.7 kD εκάστη. Δρα αφού οι υπομονάδες Β συνδεθούν μέσω δεσμών υψηλής συγγένειας με τους υποδοχείς γλοβοτριαοσυλκεραμίδης (Gb3) της μεμβράνης των επιθηλιακών κυττάρων του κόλου, των νεφρικών σπειραμάτων και του εγκεφάλου, των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων, των μεσαγγειακών και σωληναριακών κυττάρων του νεφρού, των μονοκυττάρων και των αιμοπεταλίων.

Έλλειψη παράγοντα Η (άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο) Έλλειψη παράγοντα Η (άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο) Αποτελεί το 5-10% όλων των περιπτώσεων. Έχει θνητότητα 54% Εκ των επιζώντων περίπου 50% έχουν υποτροπές και πάνω από 30% χρειάζονται χρόνια αιμοκάθαρση. Επί νεφρικής μεταμόσχευσης σε περίπου 16% των περιπτώσεων η νεφρική λειτουργία χάνεται τον πρώτο μήνα. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν έλλειψη ή ανωμαλίες του παράγοντα Η. Η διαταραχή φαίνεται να ελέγχεται από περιοχή στο χρωμόσωμα 1q32 που επικαλύπτει το γονίδιο του παράγοντα Η.

Παράγων Η Πρωτεϊνη 150 kD που περιέχει 20 αλληλουχίες των 60 αμινοξέων. Προστατεύει τα κύτταρα από βλάβη μέσω της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος εκτοπίζοντας Ββ από το C3βΒβ, γεγονός που έχει ως συνέπεια την αδρανοποίηση του C3β από τον παράγοντα 1 (ανασταλτής C3β).

Έλλειψη παράγοντα Η- Παθοφυσιολογία Έλλειψη του παράγοντα Η έχει ως αποτέλεσμα ελεύθερη δραστηριότητα του C3 που προκαλεί : Βλάβη των σπειραμάτων μέσω αντισωμάτων ή ανοσοσυμπλεγμάτων. Απόπτωση ενδοθηλίων. Αποκάλυψη υπενδοθηλίου. Συσσώρευση αιμοπεταλίων. Τοπική έκθεση ιστικού παράγοντα. Σύνδεση και ενεργοποίηση του FVII. Γένεση θρομβίνης. Σχηματισμό πολυμερών ινώδους.

Μηχανισμοί θρόμβωσης από παθολογική ρύθμιση της οδού του συμπληρώματος In patients with loss-of-function mutations in complement regulatory genes (CFH, CFI, MCP, and THBD [the gene encoding thrombomodulin]) (Panel B), C3b is not degraded efficiently and forms the C3 and C5 convertases of the alternative pathway. Mutated TM cannot inactivate C5a and C3a because of reduced formation of TAFIa. C5b initiates the assembly of the membrane-attack complex (MAC), leading to cell injury and activation, with expression of adhesion molecules, which together with C3a and C5a recruit and activate leukocytes. Subsequent cell detachment results in a prothrombotic state. Aggregated platelets release procoagulant platelet-derived microparticles (PMP), which facilitate the assembly of clotting enzymes. A similar situation applies to patients with gain-of-function mutations in CFB and C3. Mutant CFB forms a superconvertase that is resistant to dissociation by CFH. Mutant C3b does not bind CFH and MCP and is resistant to degradation by CFI. GAG denotes glycosaminoglycans.

Αίτια άτυπου HUS Οι διαταραχές προκαλούν αδρανοποίηση των αντίστοιχων Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες που διαταράσσουν την ρύθμιση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος. Οι διαταραχές προκαλούν αδρανοποίηση των αντίστοιχων πρωτεϊνών με αποτέλεσμα συνεχή ενεργοποίηση και κατανάλωση του συμπληρώματος και δημιουργία βλαβών στη κυτταρική μεμβράνη

Ταξινόμηση του Άτυπου Αιμολυτικού-Ουραιμικού Συνδρόμου 10-20% 50 to 80% of deaths Less than 20% of cases of atypical hemolytic–uremic syndrome are familial (Table 1). Patients with the familial form of the disease have a poor prognosis, with a rate of either end-stage renal disease or death of 50 to 80% Triggers for the sporadic form include infection with the human immunodeficiency virus, cancer, organ transplantation, pregnancy, and the use of certain anticancer drugs, immunotherapeutic agents (e.g., cyclosporine and tacrolimus), and antiplatelet agents (e.g., ticlopidine and clopidogrel).

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο – Κλινική εικόνα Συχνά πρόδρομο εμπύρετο στάδιο με συμπτώματα από το αναπνευστικό ή το γαστρεντερικό σύστημα. Εντός λίγων ημερών αιφνίδια εισβολή ενδαγγειακής αιμόλυσης, αιμοσφαιρινουρίας, κοιλιακού άλγους με εμέτους και ολιγουρίας. Σε περίπου 50% των ασθενών αύξηση αρτηριακής πίεσης παρά την συνυπάρχουσα αφυδάτωση.

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Κλινικοεργαστηριακή έκφραση Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία Νεφρική νόσος

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Νεφρική προσβολή Δημιουργία θρόμβων στα σπειράματα και αρτηριόλια ως αποτέλεσμα ενδοθηλιακής βλάβης «σπειραματοτριχοειδική ενδοθηλίωση»

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Κλινικές εκδηλώσεις της νεφρικής νόσου Οξεία νεφρική ανεπάρκεια: ολιγο-ανουρία, συχνά επείγουσα αιμοκάθαρση, αρτηριακή υπέρταση, αιφνίδιο πνευμονικό οίδημα. Υποξεία, εξελισσόμενη χρόνια νεφρική νόσος ή/και αρτηριακή υπέρταση. 25% των ασθενών 1 χρόνο μετά την διάγνωση έχουν κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 40 ml/min.

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Βιοψία νεφρού Ιστολογικά ευρήματα: • Αρχικά υπενδοθηλιακοί θρόμβοι μέσα στα σπειραματικά τριχοειδή   • Αργότερα: θρόμβοι ινικής σε ενδολοβιδιακά αρτηρίδια μείωση της αιμάτωσης και παρουσία νεκρωτικών βλαβών από ισχαιμία (1ο στάδιο) • Πάχυνση του έσω ελαστικού πετάλου και απόφραξη του αυλού των αρτηριδίων από ινική (2ο στάδιο) • Συγκεντρική πάχυνση, εναποθέσεις ινικής ‘‘σαν φλοιός κρεμμυδιού’’ και πλήρης απόφραξη του αγγειακού αυλού, σε φάση χρονιότητας (3ο στάδιο)

Υπενδοθηλιακοί θρόμβοι μέσα στα σπειραματικά τριχοειδή

εναπόθεση ινικής σε ενδολοβιδιακό αρτηρίδιο

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Διαφορική διάγνωση κακοήθης υπέρταση προεκλαμψία – εκλαμψία συστηματική αγγειίτιδα σήψη – διάχυτη ενδαγγειακή πήξη καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Θεραπεία Η θεραπεία είναι μόνο υποστηρικτική. Μη αποδεδειγμένης αξίας : αντιβιοτικά, αντιπηκτικά, ινωδολυτικά, IVIG, έγχυση πλάσματος, πλασμαφαίρεση, έγχυση προστακυκλίνης, αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες.

Τρόπος δράσης Eculizumab

SOLIRIS® Eculizumab αναστέλλει την τελική φάση της οδού του συμπληρώματος Complement Cascade SOLIRIS® C3 C3a SOLIRIS® συνδέεται με το C5 Proximal C3b Η δραστηριότητα του τελικού συμπληρώματος (C5a και C5b-9) μπλοκάρεται C5 C5a Terminal C5b C5b-9 Cause of Hemolysis in PNH Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66. SOLIRIS® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64. 69 69

Πρακτικός οδηγός

Ομπρέλλες Θεσσαλονίκη, Ζογολόπουλος 1997 Ομπρέλλες Θεσσαλονίκη, Ζογολόπουλος 1997