ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

Παρουσίαση με θέμα: "ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2011-2013
Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ Γ. ΤΖΙΟΥΦΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

2 ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΑΝΟΣΟΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΑ
ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH-SCHÖNLEIN ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ

3 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΚΡΙΤΗΡΙΑ Ηλικία > 16 ετών Χρήση ενοχοποιούμενου φαρμάκου Ψηλαφητή πορφύρα Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Βιοψία δέρματος με παρουσία ουδετερόφιλων γύρω από αρτηριόλια ή φλεβίδια Calabrese et al. Arthritis Rheum 1990;33(8):1108

4 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων (φάρμακα, ιοί) Εναπόθεση σε μικρού μεγέθους αγγεία δέρματος Ενεργοποίηση συμπληρώματος Φλεγμονή ενδοθηλίου-αγγειακού τοιχώματος Εξαγγείωση ερυθρών (πορφύρα) Ιστολογική εικόνα Φλεγμονώδης διήθηση μετατριχοειδικών φλεβιδίων Λευκοκυτταροκλασία

5 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ

6 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Εξάνθημα (κάτω άκρα/γλουτοί) Ψηλαφητή πορφύρα Κηλιδοβλατιδώδες Κνιδωτικό Ερυθηματώδεις πλάκες Πολύμορφο ερύθημα Οζίδια Έλκη Νεκρωτικές βλάβες

7 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΠΟΡΦΥΡΑΣ Ψηλαφητή (αγγειίτιδα) Μη ψηλαφητή Αυξημένη ενδοαυλική πίεση (έμετοι, βήχας, υπεργαμμασφαιριναιμία) Βλάβη ενδοθηλίου (ρικέτσιες, στερεοειδή, σκορβούτο, Ehlers-Danlos) Εξωαγγειακά αίτια (ακτινοβολία, μηχανική κάκωση) Αιμορραγική διάθεση Εμβολικά συμβάματα

8 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (συνέχεια) Συστηματικές Εκδηλώσεις (<50%) Πυρετός Αρθρίτιδα Λεμφαδενοπάθεια Προσβολή οργάνων Γαστρεντερικός σωλήνας Νεφροί Πνεύμονες

9 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΑΙΤΙΑ Φάρμακα Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες Σουλφοναμίδες ΜΣΑΦ Διουρητικά Λοιμώξεις HBV HCV HIV Στρεπτόκοκκος Ενδοκαρδίτιδα

10 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Κνιδωτική αγγειίτιδα Henοch-Schönlein Κρυοσφαιριναιμία Παρανεοπλασματική αγγειίτιδα Μη Hodgkin’s λεμφώματα Τριχωτή λευχαιμία Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο Συμπαγείς όγκοι

11 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ (συνέχεια) Αυτοάνοσα νοσήματα Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Σύνδρομο Sjögren’s Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις μυοσίτιδες Συστηματικές αγγειίτιδες Μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα Οζώδης πολυαρτηρίτιδα Κοκκιωμάτωση Wegener Churg-Strauss Kawasaki

12 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΟΚΛΑΣΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Απομάκρυνση ενοχοποιούμενου παράγοντα Θεραπεία υποκείμενης λοίμωξης Παρακολούθηση Κορτικοστεροειδή Ανοσοκατασταλτικά

13 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΟΡΙΣΜΟΣ Παρουσία κρυοσφαιρινών στον ορό Αγγειίτιδα μικρού μεγέθους αγγείων Ιστολογική εικόνα λευκοκυτταροκλαστικής αγγειίτιδας Χαμηλό συμπλήρωμα C4

14 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Συνήθης ηλικία εμφάνισης: 42-52 Αναλογία ανδρών:γυναίκες=3:1 Σπάνιο νόσημα: ~1/ (επιπολασμός) 90% HCV θετικότητα

15 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΕΣ Ανοσοσφαιρίνες και συμπλήρωμα Συλλογή και φυγοκέντρηση (37˚C) Παραμονή ορού για 7 ημέρες (4˚C) Ανοσοκαθήλωση/Ανοσοαποτύπωση

16 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΩΝ Τύπος Ι (5-25%): μεμονωμένη IgG ή IgM ή IgΑ Πολλαπλό μυέλωμα Μακροσφαιριναιμία Waldeström Τύπος ΙΙ (40-60%):μονοκλωνική IgM με ιδιότητες ρευματοειδούς παράγοντα και πολυκλωνικές IgG Ιογενείς λοιμώξεις (HCV, HIV, HBV) Σύνρομο Sjögren’s Λέμφωμα Τύπος ΙΙΙ (40-50%): πολυκλωνική IgM με ιδιότητες ρευματοειδούς παράγοντα και πολυκλωνικές IgG Αυτοάνοσα νοσήματα Λοιμώξεις

17 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Επίμονη ιογενής λοίμωξη Χρόνιος αντιγονικός ερεθισμός Δημιουργία φλεγμονώδους μικρο-περιβάλλοντος Διάσπαση περιφερικής ανοσολογικής ανοχής Παραγωγή αυτό-αντισωμάτων/ανοσοσυμπλεγμάτων

18 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Δερματικές εκδηλώσεις Ψηλαφητή μη κνησμώδης πορφύρα (~100%) Έλκη κάτω άκρων (10-25%) Νεκρώσεις Raynaud’s (25%) Ακροκυάνωση Μυοσκελετικές εκδηλώσεις Αρθραλγίες (70%) (ΕΜΦ, ΜΚΦ, ΠΧΚ, γόνατα, ΠΔΚ) Μυαλγίες

19 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (συνέχεια) Περιφερική νευροπάθεια Αισθητικού τύπου (70-80%) Κινητικού τύπου (5%) Νεφρική προσβολή (~30%) Νεφριτιδικό, νεφρωσικό, επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας Μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με IgM εναποθέσεις Πνευμονική προσβολή ΧΑΠ Διάμεση πνευμονοπάθεια (ΚΟΠ) Διάφορες Σύνδρομο υπεργλοιότητας ΔΕΣ ΓΕΣ

20 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Υποκείμενες ιογενείς λοιμώξεις (HCV, HIV, HBV) Πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren’s Λέμφωμα Αγγειίτιδα μικρού μεγέθους αγγείων Δερματική αγγειίτιδα εξ΄υπερευαισθησίας Συστηματικές αγγειίτιδες Οζώδης πολυαρτηρίτιδα

21 ΚΡΥΟΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ήπια νόσος ΜΣΑΦ Χαμηλές δόσεις κορτικοστεροειδών Μέτρια-σοβαρή νόσος Υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών Ανοσοκατασταλτικά (κυκλοφωσφαμίδη) Εξάλειψη Β λεμφοκυττάρων (rituximab) Πλασμαφαίρεση

22 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΚΡΙΤΗΡΙΑ HENOCH SHÖNLEIN Ψηλαφητή πορφύρα Κοιλιακό άλγος Αιμορραγία πεπτικού Αιματουρία Ηλικία έναρξης < 20 ετών Απουσία έναρξης νέου φαρμάκου ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΛΕΥΚΟ/ΚΗΣ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑΣ Ψηλαφητή πορφύρα Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Ηλικία έναρξης < 16 ετών Χρήση ύποπτου φαρμάκου Βιοψία λευκο/κης αγγειίτιδας Calabrese et al. Arthritis Rheum 1990;33(8):1108 Michel et al. J Rheumatol 1992;19(5):721

23 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Συνήθης ηλικία εμφάνισης : 3-15 έτη Ετήσια επίπτωση: περιπτώσεις/100,000 παιδιά Άνδρες:γυναίκες = :1 Συνήθως όχι τους καλοκαιρινούς μήνες ~50% προηγείται λοίμωξη ως εκλυτικός παράγων

24 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Προηγηθείσα λοίμωξη Αντιγονο-εξαρτώμενη παραγωγή αυτο-αντισωμάτων IgA Δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων Ήπια ενεργοποίηση κλασσικής οδού συμπληρώματος Εντονότερη ενεργοποίηση εναλλακτικής οδού και οδού λεκτίνης

25 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
Κλινικές Εκδηλώσεις % στην έναρξη στη διάρκεια νόσου Πορφύρα 50 100 Υποδόριο οίδημα 10-20 20-50 Αρθρίτιδα 25 60-85 ΓΕΣ 30 85 Νεφρός ? 10-50 Ουρογεννητικό 2-35 Πνεύμονες (TLC0) 95 Πνευμονική αιμορραγία Σπάνια ΚΝΣ

26 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Ψηλαφητή πορφύρα Αρθραλγίες/αρθρίτιδα (γόνατα, ΠΔΚ) Διαταραχές πεπτικού Κοιλιακό άλγος Αιμορραγία Εγκολεασμός (λεπτό) (<2%) Οισοφαγίτιδα Διάτρηση Νέκρωση

27 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (συνέχεια) Νεφροί (εντός 3μήνου από εξάνθημα) Μικροσκοπική αιματουρία Μακροσκοπική αιματουρία Αιματουρία και πρωτεїνουρία Ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα Νεφρωσικό (<2%) Μεμονωμένη πρωτεїνουρία (<2%) Άριστη πρόγνωση (~1% ΧΝΑ)

28 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (συνέχεια) Ουρογεννητικό Οξύ οίδημα οσχέου ΚΝΣ Κεφαλαλγία Ήπιες διαταραχές επιπέδου συνείδησης Ενδοεγκεφαλική αμορραγία Εστιακή νευρολογική σημειολογία Αναπνευστικό σύστημα Διαταραχές διάχυσης Πνευμονική αιμορραγία

29 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ Νεφροί Υπερπλασία μεσαγγείου Εναπόθεση IgA, IgG, C3, ινικής Δέρμα Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα Εναπόθεση IgA στο τοίχωμα

30 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
Εναπόθεση IgA στο νεφρό Εξάνθημα Αρθραλγίες Αύξηση IgA στον ορό Παιδιά Συστηματική νόσος Καλή πρόγνωση νεφρού IgA Νεφροπάθεια Εναπόθεση IgA στο νεφρό Εξάνθημα (30%) Αρθραλγίες (30%) Αύξηση IgA στον ορό Νεαρή ενήλικες Εντοπισμένη νόσος Ποικίλλουσα πρόγνωση νεφρού

31 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Οξύ αιμορραγικό οίδημα της βρεφικής ηλικίας Αγγειίτιδες μικρού μεγέθους αγγείων Δερματική αγγειίτιδα εξ΄υπερευαισθησίας ΣΕΛ Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα Ιοί (HBV, HCV) Αγγειίτιδες μεσαίου μεγέθους αγγείων Wegener Churg-Strauss Μικροσκοπική πολυαγγειίτiδα Kawasaki

32 ΠΟΡΦΥΡΑ HENOCH SCHÖNLEIN
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Παρακολούθηση Μικρές δόσεις πρεδνιζόνης (εξάνθημα, αρθραλγίες) Υψηλότερες δόσεις πρεδνιζόνης (ΓΕΣ) Ώσεις ή υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών ± κυκλοφωσφαμίδη ή αζαθειοπρίνη Νεφρωσικό σύνδρομο Επιδείνωση νεφρικής λειτπυργίας Μηνοειδείς σχηματισμοί > 50% σπειραμάτων Niaudet et al. Adv Nephrol 1993;2:

33 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΟΡΙΣΜΟΣ Κνιδωτικοί πομφοί
Στοιχεία λευκοκυτταροκλαστικής αγγειίτιδας στο δέρμα Ευρύ κλινικό φάσμα: δέρμα έως συστηματικές εκδηλώσεις Υποσυμπληρωματιναιμική κνιδωτική αγγειίτιδα Νορμοσυμπληρωματιναιμική κνιδωτική αγγειίτιδα Σύνδρομο υποσυμπληρωματιναιμικής κνιδωτικής αγγειίτιδας

34 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Εκλυτικοί παράγοντες (φάρμακα, λοιμώξεις, νεοπλασίες) Διάσπαση ανοσολογικής ανοχής Δημιουργία αυτό-αντισωμάτων (αντι-C1q) Παορουσία ανοσοσυμπλεγμάτων στο αίμα Εναπόθεση στο τοίχωμα των αγγείων Ενεργοποίηση συμπληρώματος

35 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Δερματικές εκδηλώσεις
Κνιδωτικοί πομφοί Επώδυνοι > 24h Καφεοειδής ή ερυθρή κεντρική περιοχή Υπερμελάγχρωση στην αποδρομή Αγγειοοίδημα Πολύμορφο ερύθημα Φυσαλίδες Livedo reticularis Raynaud’s

36 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ Περιαγγειακή φλεγμονώδης διήθηση
Λευκοκυτταροκλασία Οίδημα ενδοθηλίου Εναπόθεση ινικής πέριξ και εντός των αγγείων Εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο δερμο-επιδερμικό όριο

37 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (συνέχεια)
Αρθραλγίες/αρθρίτιδα (50%) Νεφροί Υπερπλαστική ΣΝ Εστιακή νεκρωτική ΣΝ Μεμβρανοϋπερπλαστική Ταχέως εξελισσόμενη Διάμεση νεφρίτιδα Πνεύμονες ΧΑΠ (εμφύσημα) (20%) Άσθμα (20%) Πλευρίτιδα

38 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (συνέχεια)
Γαστρεντερικό σύστημα Κοιλιακό άλγος Ηπατοσπληνομεγαλία Οφθαλμοί Επισκληρίτιδα Ραγοειδίτιδα Καρδιαγγειακό Περικαρδίτιδα Νευρικό σύστημα Ψευδο-όγκος Πάρεση εγκεφαλικών συζυγιών Εγκάρσια μυελίτιδα Περιφερική νευροπάθεια

39 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Χρόνια κνίδωση
Ουδετεροφιλική κνιδωτική δερμάτωση Πολύμορφο ερύθημα ΣΕΛ Σύνδρομο Sjögren’s Φάρμακα Λοιμώξεις HBV HCV EBV Lyme Ορονοσία

40 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Κληρονομικές καταστάσεις
Ελλείψεις συστατικών συμπληρώματος Κληρονομικό αγγειοίδημα Νεοπλασίες Μη Hodgkin λέμφωματα IgA μυέλομα Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο Αδενοκαρκίνωμα παχέος Τεράτωμα όρχεος ΟΜΛ AHA syndrome Schnitzler’s symdrome Muckle-Wells Cogan

41 ΚΝΙΔΩΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Δερματική νόσος Συστηματική νόσος
Αντιισταμινικά Κορτικοστερεοειδή Δαψόνη Υδροξυχλωροκίνη Συστηματική νόσος Αζαθειοπρίνη ΜΤΧ MMF Κυκλοφωσφαμίδη