Κεφάλαιο 12 Ραδιογενετική

12.1 – 12.2

12.1 Μέθοδοι μελέτης κληρονομικών ασθενειών

Περιβαλλοντικοί ή γενετικοί παράγοντες; Οι ασθένειες που έχουν καθαρά γενετική προέλευση είναι σχετικά σπάνιες. Η αιτιολογία πολλών ασθενειών είναι κυρίως όχι όμως και αποκλειστικά γενετική. Η πολυπαραγοντική ή απλής μορφής κληρονομικότητα περιλαμβάνεται επίσης στην αιτιολογία πολλών ασθενειών, αλλά ταυτόχρονα περιλαμβάνονται και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Η προδιάθεση στη φυματίωση κληρονομείται, αλλά μόνο ένα μικρό ποσοστό των γενετικά προδιατεθειμένων ατόμων εκδηλώνουν την ασθένεια, επειδή η διατροφή, η γενική υγεία, και η έκθεση στη μόλυνση αποτελούν σημαντικότερους παράγοντες από τη γενετική προδιάθεση.

Περιβαλλοντικοί ή γενετικοί παράγοντες; Στην περίπτωση του πεπτικού έλκους οι γενετικοί παράγοντες παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο, επειδή η ασθένεια εμφανίζεται δύο φορές συχνότερα στους απογόνους των νοσούντων ατόμων απ' ό,τι στον γενικό πληθυσμό. Εντούτοις, υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι το πεπτικό έλκος σχετίζεται με το άγχος και την ψυχική κατάσταση του ατόμου. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες στην περίπτωση αυτή είναι πιθανόν σημαντικότεροι των γενετικών παραγόντων.

Περιβαλλοντικοί ή γενετικοί παράγοντες; Μεταξύ των δύο άκρων βρίσκονται ασθένειες όπως ο διαβήτης, η υπέρταση, η καρδιακή ισχαιμία, το πεπτικό έλκος, η σχιζοφρένεια, καθώς και ορισμένοι καρκίνοι και συγγενείς ανωμαλίες, στην αιτιολογία των οποίων περιλαμβάνονται γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Οι ασθένειες αυτές αποτελούν το αντικείμενο του συγκεκριμένου κεφαλαίου.

Μέθοδοι μελέτης Προκειμένου να καθοριστεί κατά πόσον η υπό εξέταση ασθένεια έχει γενετική προέλευση, ακολουθούνται οι παρακάτω μεθοδολογίες : (α) μελέτες οικογενειών (β) μελέτες διδύμων (γ) μελέτες υιοθετημένων παιδιών (δ) πληθυσμιακές μελέτες (ε) μετανάστευση (στ) πολυμορφικές σχέσεις (ζ) Βιοχημικές μελέτες (η) Μοντέλα ζώων

(a) Μελέτες Οικογενειών Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης μιας ασθένειας στους συγγενείς του προσβεβλημένου ατόμου, σε σχέση με τον υπόλοιπο πληθυσμό, υποδηλώνει γενετική προδιάθεση για τη συγκεκριμένη ασθένεια. Η μέτρηση της συχνότητας μιας ασθένειας μεταξύ των δύο συζύγων, οι οποίοι βεβαίως ζουν στο ίδιο περιβάλλον, αλλά ταυτόχρονα έχουν διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο, είναι δυνατόν να χρησιμεύσει ως μονάδα ελέγχου ειδικά για τη μελέτη της επίδρασης των περιβαλλοντικών παραγόντων στην ενήλικη ζωή.

(β) Μελέτες διδύμων Εάν δύο πανομοιότυποι δίδυμοι εμφανίζουν τον ίδιο χαρακτήρα, δεν είναι απαραίτητο ο χαρακτήρας αυτός να είναι κληρονομικός. Από τη στιγμή που οι δίδυμοι μοιράζονται το ίδιο περιβάλλον, είναι πιθανό να εκτίθενται στους ίδιους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Το πρόβλημα αυτό μπορεί να ξεπεραστεί εν μέρει κάνοντας σύγκριση ανάμεσα σε πανομοιότυπους ή μονοζυγωτικούς διδύμους (ΜΖ) και διαφορετικούς ή διζυγωτικούς διδύμους (ΔΖ). Ένα ζεύγος διδύμων είναι σύμφωνο όταν και οι δύο έχουν προσβληθεί ή όχι από την ίδια ασθένεια. Ο όρος ασύμφωνος αντιστοιχεί στην περίπτωση που μόνον ο ένας από τους δύο διδύμους έχει προσβληθεί.

(β) Μελέτες διδύμων Συνήθως, οι δίδυμοι ζουν στο ίδιο περιβάλλον, αλλά ενώ οι μονοζυγωτικοί έχουν πανομοιότυπο γονότυπο, οι διζυγωτικοί γενετικά δεν μοιάζουν περισσότερο από δύο οποιαδήποτε αδέλφια. Εάν μια ασθένεια καθορίζεται γενετικά, τότε, εκτός από σπάνιες περιπτώσεις που έχει συμβεί μη διαχωρισμός ή μια νέα μετάλλαξη στον ένα από τους διδύμους, θα πρέπει και οι δύο μονοζυγωτικοί δίδυμοι να είναι προσβεβλημένοι, ενώ οι διζυγωτικοί μπορεί να μην είναι. Εάν όμως μια ασθένεια οφείλεται αποκλειστικά σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, τότε η συχνότητα εμφάνισης συμφωνίας θα είναι παρόμοια τόσο σε μονοζυγωτικούς όσο και σε διζυγωτικούς. Η συμφωνία που παρουσιάζουν οι μονοζυγωτικοί μπορεί να οφείλεται τόσο στο κοινό περιβάλλον όσο και στον κοινό γονότυπο. Ένας τρόπος για να καθοριστεί η προέλευση της συμφωνίας είναι να γίνει μελέτη σε μονοζυγωτικούς διδύμους οι οποίοι μεγάλωσαν χωριστά από μικρή ηλικία. Σ' αυτή την περίπτωση, εάν η ασθένεια καθορίζεται γενετικά θα είναι προσβεβλημένοι και οι δύο. Τέτοιες μελέτες όμως είναι δύσκολες, επειδή οι περιπτώσεις διδύμων που ζουν χωριστά είναι εξαιρετικά σπάνιες. Σε μια τέτοιου είδους μελέτη βρέθηκε ότι οι δίδυμοι που ζούσαν χωριστά διέφεραν πολύ λίγο στο ύψος, αλλά σημαντικά στο βάρος. Οι παρατηρήσεις αυτές ενισχύουν την άποψη ότι η κληρονομικότητα παίζει σημαντικό ρόλο στον καθορισμό του ύψους, όχι όμως και του βάρους.

(β) Μελέτες υιοθεσιών Μια άλλη προσέγγιση της μελέτης της επίδρασης των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων στην εμφάνιση μιας ασθένειας είναι η σύγκριση της συχνότητας της ασθένειας σε άτομα που διαμένουν με τους φυσικούς τους γονείς σε σχέση με εκείνα που έχουν υιοθετηθεί. Τα υιοθετημένα άτομα μεταφέρουν το γενετικό τους υλικό στο νέο περιβάλλον διαμονής. Εάν η συχνότητα εμφάνισης της ασθένειας στα υιοθετημένα παιδιά είναι ανάλογη με εκείνη των παιδιών των φυσικών γονέων, τότε η γενετική προέλευση της ασθένειας επικρατεί έναντι της περιβαλλοντικής. Εάν όμως, η συχνότητα της ασθένειας είναι παρόμοια ανάμεσα στα υιοθετημένα παιδιά και στους θετούς γονείς, τότε οι περιβαλλοντικοί παράγοντες πρέπει να επιδρούν στον χαρακτήρα που εξετάζουμε σε μεγαλύτερο βαθμό.

12.2 Σακχαρώδης διαβήτης

Τύποι σακχαρώδους διαβήτη Υπάρχουν δύο μορφές σακχαρώδους διαβήτη που διακρίνονται κλινικά: μια πολύ σοβαρή μορφή, που εμφανίζεται κατά την παιδική ή νεανική ηλικία, και μια πιο ήπια μορφή, που εμφανίζεται στα ηλικιωμένα άτομα. Ο πρώτος τύπος ελέγχεται με τη χορήγηση ινσουλίνης, σε όλη τη διάρκεια ζωής του ατόμου, και γι' αυτό η ασθένεια ονομάζεται διαβήτης εξαρτημένος από την ινσουλίνη (ΙDDΜ) ή τύπος 1. Η ήπια μορφή μπορεί να ελεγχθεί με κατάλληλη δίαιτα, αλλά μπορεί να απαιτεί περιστασιακά και τη χορήγηση ινσουλίνης, και ονομάζεται διαβήτης μη εξαρτημένος από την ινσουλίνη (ΝΙDDΜ) ή τύπος 2.

Τύποι σακχαρώδους διαβήτη Οι διαβητικές γυναίκες συχνά γεννούν υπέρβαρα βρέφη ή βρέφη με μεγάλη θνησιμότητα κατά τη γέννηση, ή με συγγενείς δυσμορφίες. Αυτός ο κίνδυνος εμφανίζεται και σε μερικές γυναίκες που δεν έχουν συμπτώματα διαβήτη πριν από την κύηση. Είναι ο επονομαζόμενος διαβήτης της κύησης. Εμφανίζεται σε γυναίκες που αναπτύσσουν δυσανεξία στους υδατάνθρακες κατά την κύηση, καθώς και σε μερικές γυναίκες που αποκαλύπτεται κατά τη διάρκεια της κύησης ότι είναι διαβητικές. Οι γυναίκες της πρώτης ομάδας μπορεί να επανέλθουν στα φυσιολογικά επίπεδα μετά το τέλος της κύησης, παρόλο που πολλές απ' αυτές αναπτύσσουν πάλι διαβήτη ύστερα από αρκετά χρόνια.

Τύποι σακχαρώδους διαβήτη Ο διαβήτης εμφανίζεται επίσης ως δευτερογενής συνέπεια άλλων ασθενειών. Είναι σήμερα γνωστό ότι άτομα με μυοτονική δυστροφία έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη. Φαίνεται, λοιπόν, ότι η αιτιολογία του σακχαρώδους διαβήτη είναι πολύ ετερογενής.

Γενετικοί παράγοντες Η απόδειξη ότι ο σακχαρώδης διαβήτης καθορίζεται τουλάχιστον εν μέρει γενετικά προέρχεται κυρίως από μελέτες διδύμων, καθώς και από τη συχνότητα της ασθένειας μεταξύ των συγγενών των νοσούντων ατόμων. Μελέτες διδύμων Σχετικές μελέτες σε διδύμους με σακχαρώδη διαβήτη έδειξαν ότι 45%-96% των μονοζυγωτικών διδύμων και το 33%-37% των διζυγωτικών είναι σύμφωνοι.

Γενετικοί παράγοντες Είναι πιθανό οι συχνότητες αυτές να ήταν υψηλότερες, αν υπήρχε παρακολούθηση των διδύμων ως το τέλος της ζωής τους. Πρόσφατες επίσης μελέτες, που αφορούν τους δύο τύπους διαβήτη, έδειξαν ότι η συμφωνία στον τύπο 1 είναι 50%, ενώ στον τύπο 2 είναι 90%. Τα δεδομένα ασφαλώς συμφωνούν με την ιδέα ότι οι γενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτη, αλλά το γεγονός ότι ένα σημαντικό ποσοστό μονοζυγωτικών διδύμων ήταν ασύμφωνοι υποδηλώνει ότι το περιβάλλον παίζει επίσης σημαντικό ρόλο. Δυστυχώς, δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες, που να αφορούν στην εμφάνιση της ασθένειας σε μονοζυγωτικούς διδύμους που μεγάλωσαν χωριστά.

Μελέτες οικογενειών Το 25%-50% των διαβητικών έχουν ένα οικογενειακό ιστορικό της ασθένειας σε σχέση με το 15% του υπόλοιπου πληθυσμού. Η συχνότητα εμφάνισης της ασθένειας στους συγγενείς των διαβητικών είναι10%-30% σε σχέση με 1%-6% που εμφανίζεται σε συγγενείς μη διαβητικών (βλέπε πίνακα παρακάτω). Επιπλέον, ενώ σε μερικές μελέτες η εμφάνιση της ασθένειας σχετίστηκε με την ηλικία του ασθενούς ή τον τύπο διαβήτη, σε άλλες δεν ελήφθησαν υπόψη τέτοιοι παράγοντες.

Για το λόγο αυτό τα προαναφερθέντα ποσοστά εμφανίζουν μεγάλη διακύμανση. Ατομα με διαβήτη εξαρτημένο από ινσουλίνη παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αυτοάνοσων διαταραχών, όπως αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, κακοήθη αναιμία και νόσο του Addison.. Επίσης ένα υψηλό ποσοστό ατόμων με διαβήτη αυτού του τύπου αναπτύσσει αντισώματα κατά των κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος.

Μελέτες έχουν δείξει ότι ο εξαρτημένος από την ινσουλίνη διαβήτης σχετίζεται με ειδικά ΗLΑ αντιγόνα. Το 95% των διαβητικών του τύπου αυτού έχουν ΗLΑ DR3 και / ή DR4 αντιγόνα. Επίσης ένα άτομο με τα αντιγόνα τύπου ΗLΑ έχει αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη εξαρτημένου από ινσουλίνη. Διάφορα γονίδια έχουν προταθεί ως σχετιζόμενα με διαβήτη οιουδήποτε τύπου, αλλά κανένα απ' αυτά δεν φαίνεται να σχετίζεται άμεσα με τη γενετική προδιάθεση για διαβήτη.

Τρόποι κληρονόμησης Εάν η ασθένεια οφείλεται σε ένα υπολειπόμενο αλληλόμορφο (d) και ένα προσβεβλημένο άτομο (dd) έχει δύο υγιείς γονείς, τότε αυτοί πρέπει να έχουν γονότυπο Dd και το 25% των απογόνων τους πρέπει να εμφανίσουν την ασθένεια. Εάν όμως ο ένας από τους γονείς του προσβεβλημένου ατόμου είναι διαβητικός, τότε η διασταύρωση γονέων dd Χ Dd θα δώσει απογόνους κατά 50% προσβεβλημένους. Εάν τέλος και οι δύο γονείς είναι προσβεβλημένοι τότε όλοι οι απόγονοι τους θα πρέπει να είναι προσβεβλημένοι.

Τρόποι κληρονόμησης Η αναλογία των απογόνων που βρίσκονται σε κίνδυνο στις τρεις παραπάνω περιπτώσεις είναι 25 :50: 100 ή 1:2:4. Τα αποτελέσματα ορισμένων μελετών συμφωνούν σε μεγάλο βαθμό μ' αυτές τις αναμενόμενες αναλογίες που βασίζονται στην παραπάνω υπόθεση. Αλλά τα αποτελέσματα μελετών σε οικογένειες έδειξαν ότι περίπου 5% του γενικού πληθυσμού θα πρέπει να είναι ομόζυγοι γι' αυτό το γονίδιο, ενώ στην πραγματικότητα μόνο το 1% του πληθυσμού νοσεί από διαβήτη.

Τρόποι κληρονόμησης Εάν ο σακχαρώδης διαβήτης οφείλεται σε ένα υπολειπόμενο γονίδιο, τότε αυτό δεν μπορεί να είναι πλήρως διεισδυτικό, επειδή μόνο το 20% των ατόμων που θα έπρεπε να έχουν την ασθένεια, την εμφανίζουν στην πραγματικότητα. Μερικοί ερευνητές, που δέχονται ότι ο διαβήτης οφείλεται σ' ένα υπολειπόμενο γονίδιο προτείνουν ότι ο τύπος 1 της ασθένειας οφείλεται στην ομόζυγη κατάσταση του γονιδίου d, ενώ ο ηπιότερος τύπος 2 οφείλεται στην ετερόζυγη. Μελέτες οικογενειών όμως δεν συμφωνούν απόλυτα με αυτή την άποψη.

Πολυπαραγοντική κληρονομικότητα Ενώ μερικοί ερευνητές πιστεύουν ότι ο διαβήτης κληρονομείται ως ένας αυτοσωμικός χαρακτήρας, άλλοι πιστεύουν ότι οφείλεται στη δράση πολλών γονιδίων, δηλαδή σε πολυπαραγοντική κληρονομικότητα. Υπέρταση Ένας από τους λόγους για τους οποίους μερικοί ερευνητές υποστηρίζουν τον δεύτερο τύπο κληρονομικότητας είναι ότι δεν υπάρχει σαφής διαχωρισμός του επιπέδου του σακχάρου του αίματος μετά την κατανάλωση γλυκόζης ανάμεσα στους συγγενείς διαβητικού και στην ομάδα ελέγχου. Υπάρχει μια συνεχής κατανομή από τις φυσιολογικές στις παθολογικές τιμές και στις δύο ομάδες χωρίς να εμφανίζονται δύο ξεχωριστές καμπύλες, όπως θα ήταν αναμενόμενο στην περίπτωση που η ασθένεια οφείλεται σε ένα γονίδιο.

Πολυπαραγοντική κληρονομικότητα Οι συχνότητες κληρονόμησης στους συγγενείς διαβητικών επίσης συγκλίνουν στην πολυπαραγοντική κληρονομικότητα. Τελευταίες μελέτες επί της ασθένειας, τόσο βιοχημικές-γενετικές, όσο και ανοσολογικές, υποστηρίζουν τη μεγάλη ετερογένεια που εμφανίζει η ασθένεια και φαίνεται ότι δεν υπάρχει μια απλή γενετική εξήγηση που να καλύπτει όλες τις περιπτώσεις. Έχει προταθεί ότι υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στον τύπο 2 της ασθένειας, που εξαρτάται από το αν ο ασθενής είναι παχύσαρκος ή όχι.

Πολυπαραγοντική κληρονομικότητα Πρόσφατα βρέθηκε ότι το 15%-20% των ατόμων με τον τύπο 2 της ασθένειας έχουν αντισώματα ως προς ειδικά ενδοκρινή κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα που παράγουν μια ορμόνη που παίζει ρόλο στην έκκριση της ινσουλίνης.