Γιάννης Γεωργιάδης Μάθημα Λευχαιμίες Μάιος 2015 Zugmaier et al., Mol. Immunol. (2015)

Bi-specific T-cell Engagers

 Ανακατεύθυνση ανοσοποιητικού (CD-3 κύτταρα T με καρκινικά κύτταρα)  Λύση καρκινικών κυττάρων-στόχων  Διέγερση & πολλαπλασιασμός Τ κυττάρων (!!)

Ειδικότητα πρόσδεσης για Παν-Β-κυτταρικό CD19 T-κυτταρικό CD3

 Ενδοφλέβια χορήγηση  Απαιτεί συνεχή έγχυση (cIV) για εβδομάδες!  Χρήση φορητής αντλίας

 Υποτροπιάζον Non-Hodgkin λέμφωμα (NΗL)  ΟΛΛ με ελάχιστη υπολειπόμενη νόσο (MRD + ALL)  Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΛΛ (relapsed/refractory ALL) ! Β κυτταρικής αρχής !

Κλινική δοκιμή φάσης 1 (38 ασθενείς)  Ανταπόκριση σε 29% των ασθενών (4-8 εβδομάδες, μg/m 2 /day)  Ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕs) πυρετός, λευκοπενία, ρίγη, ↑ CRP Εγκεφαλοπάθεια – αναστρέψιμη Χωρίς Cytokine Release Syndrome (CRS) Bargou, R. et al Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science 321, 974–977.

 Παρενέργεια χορήγησης αντισωμάτων (π.χ. rituximab)  Μαζική απελευθέρωση κυτταροκινών   συστηματική φλεγμονώδης απάντηση  Πυρετός, ναυτία, ρίγη, ταχυκαρδία, υπόταση  Δυνητικά θανατηφόρο - πολύ δυσάρεστο

Κλινική δοκιμή φάσης 2 (21 ασθενείς)  Εξάλειψη MRD (80%) & ικανή επιβίωση (RFS 61%) (4 κύκλοι 6 εβδομάδων, 15μg/m 2 /day)  Δυνατότητα αλλογενούς μεταμόσχευσης  1 ασθενής με σπασμούς grade 3 Topp et al Long-term follow-up of hematological relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in patients with minimal residual disease (MRD) of B-precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 120,5185–5187.

Κλινική δοκιμή φάσης 2 (36 ασθενείς, νέοι)  Πλήρης ύφεση σε 69% των ασθενών 4 κύκλοι 6 εβδομάδων, 5  15μg/m 2 /day + έναρξη με Dexamethasone / Cyclophosphamide  Αλλογενής μεταμόσχευση (52%)  ΑΕs: πυρετός, νευρολογικά & CRS Topp, Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 16, 57–66.

Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study Max S Topp*, Nicola G φ kbuget*, Anthony S Stein, Gerhard Zugmaier, Susan O’Brien, Ralf C Bargou, Herv ι Dombret, Adele K Fielding, Leonard Heff ner, Richard A Larson, Svenja Neumann, Robin Fo ΰ, Mark Litzow, Josep- Maria Ribera, Alessandro Rambaldi, Gary Schiller, Monika Br ό ggemann, Heinz A Horst, Chris Holland, Catherine Jia, Tapan Maniar, Birgit Huber, Dirk Nagorsen, Stephen J Forman, Hagop M Kantarjian Lancet Oncol 2015; 16: 57–66

Κλινική δοκιμή φάσης 1/2 (41 ασθενείς)  Μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) 15μg/m 2 /day Δόση για μείωση ΑEs: 5  15μg/m 2 /day  Πλήρης ύφεση στο 37% των ασθενών  ΑEs: σπασμoί grade 3 & CRS grade 4 Whitlock et al, Blinatumomabin pediatric patients with relapsed/refractory (r/r) B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL): a phase 1/2 study. Int. Soc. Paediatric Oncol. Annu. Congr.

 cIV για 4-8 εβδομάδες  Δόσεις 15 μg/m ² /day (εως 60 για NHL) 5  15 μg/m²/day (μείωση παρενεργειών)  Σταθερά επίπεδα στον ορό εντός 24ωρου

 Δοσοεξαρτώμενη μείωση B κυττάρων από την πρώτη εβδομάδα  Ανακατανομή, αύξηση & μείωση Τ κυττάρων (όπως φυσιολογική απάντηση σε παθογόνα)  Νευρολογικά & CRS στην ALL

 Προβλέψιμο φαρμακοδυναμικό & φαρμακοκινητικό προφίλ σε NHL & ALL  Κλινικά αποτελέσματα  Δυνητικά σοβαρές παρενέργειες

 Ανάγκη για ↑ χρόνου ημιζωής ή ενδομυική χορήγηση  Δυνατότητα ευρύτερης εφαρμογής  Απαιτείται αξιολόγηση συνδυασμού με χημειοθεραπευτικά

Ειδικότητα πρόσδεσης για CD33 μυελικής σειράς T κυτταρικό CD3

 Αντιμετώπιση ΟΜΛ  Υπάρχοντα αντισώματα Αναποτελεσματικά-ενδοκυττάρωση (lintuzumab) ή με σοβαρή τοξικότητα (gemtuzumab ozogamicin)  Ένα BiTE παρακάμπτει τα μέχρι τώρα προβλήματα

 Ex vivo δοκιμές, με ενθαρυντικά αποτελέσματα Εξαφάνιση λευχαιμικών κυττάρων, αύξηση T κυττάρων  Όχι καθολική έκφραση CD33 στην ΟΜΛ  Απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση με κλινικές δοκιμές