Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της αυπνίας : Μελατονίνη π.α. Γκίνης Αλέξανδρος Ενδοκρινολόγος.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της αυπνίας : Μελατονίνη π.α. Γκίνης Αλέξανδρος Ενδοκρινολόγος."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της αυπνίας : Μελατονίνη π.α. Γκίνης Αλέξανδρος Ενδοκρινολόγος

2 “Sleep, like insomnia, is not just about what happens at night: it’s about what happens during the day ”

3 Ο ύπνος προέρχεται από μία αλληλεπίδραση μεταξύ της ομοιοστατικής πίεσης για ύπνο (process S) και της κιρκάδιας περιοδικότητας (process C), που οδηγεί σε εναλλασσόμενες περιόδους αφύπνισης(οι άσπρες περιοχές) και ύπνου (μαύρες περιοχές). Όταν τα άτομα παραμένουν άγρυπνα για ένα 24 ώρο,επιπρόσθετη πίεση ύπνου υπάρχει γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερη δραστηριότητα βραδέων κυμάτων (SWA) σε μεγαλύτερο συνολικό χρόνο ύπνου την επόμενο βράδυ προς αναπλήρωση. Borbely et al. (1982). Το μοντέλο της διπλής διαδικασίας του ύπνου

4 4 Lavie. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1986; 63: 414–425 Κιρκάδιος ρυθμός ροπής προς ύπνο

5 Η σημερινή άποψη σχετικά με τη φυσιολογική ρύθμιση του ύπνου είναι ότι τα στοιχεία που ρυθμίζουν τον ύπνο είναι δύο:  1) μία ομοιοστατική ανάγκη για ύπνο, η οποία εκδηλώνεται με αυξημένη τάση για ύπνο μετά από στέρηση του ύπνου και με μειωμένη κατά τη διάρκεια του ύπνου  2)Ο κιρκάδιος (24-ωρο) ρυθμός που ελέγχεται απο έναν ενδογενή βηματοδότη που προσδιορίζει τις ώρες έναρξης και λήξης του ύπνου Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου  Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά και που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής ονομάζονται Κιρκάδιες ( circa=περίπου dies =ημέρα )

6 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου  Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά και που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής ονομάζονται Κιρκαδιανές ( circa=περίπου dies =ημέρα )  Οι κιρκαδιανοί ρυθμοί εμφανίζονται ως βιολογικοί ρυθμοί που παράγονται ενδογενώς με περίοδο 24.5 ωρών (βιολογικό ρολόι) και δεν εξαρτώνται από περιβαλλοντικά ερεθίσματα αλλά είναι είτε συγχρονισμένοι είτε παρασύρονται από τα εξωτερικά χρονικά ερεθίσματα (κύκλος φωτός –σκότους, μεταβολές της T, η σχετική υγρασία..)  Ο εσωτερικός βηματοδότης του κιρκαδιανού συστήματος που συντονίζει τους επιμέρους ενδογενείς ρυθμούς και εποπτεύει τον συγχρονισμό τους με το εξωτερικό περιβάλλον είναι ο υπερχιασματικός πυρήνας Υπερχια σματικός πυρήνας Οπτικό χίασμα Υποθάλαμος Επίφυση

7 Η σημερινή άποψη σχετικά με τη φυσιολογική ρύθμιση του ύπνου είναι ότι τα στοιχεία που ρυθμίζουν τον ύπνο είναι δύο:  1) μία ομοιοστατική ανάγκη για ύπνο, η οποία εκδηλώνεται με αυξημένη τάση για ύπνο μετά από στέρηση του ύπνου και με μειωμένη κατά τη διάρκεια του ύπνου και  2)Ο κιρκάδιος (24-ωρο) ρυθμός που ελέγχεται απο έναν ενδογενή βηματοδότη που προσδιορίζει τις ώρες έναρξης και λήξης του ύπνου Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου  Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά και που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής ονομάζονται Κιρκάδιες ( circa=περίπου dies =ημέρα )

8 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί. Έτσι προκύπτουν λειτουργίες που διακρίνονται σε :  Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά Κιρκάδιες (circa=περίπου dies =ημέρα ) που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κιρκάδιος κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής  Οι κιρκάδιοι ρυθμοί εμφανίζονται ως βιολογικοί ρυθμοί που παράγονται ενδογενώς με περίοδο 24.5 ωρών (βιολογικό ρολόι) και δεν εξαρτώνται από περιβαλλοντικά ερεθίσματα αλλά είναι είτε συγχρονισμένοι είτε παρασύρονται από τα εξωτερικά χρονικά ερεθίσματα (κύκλος φωτός –σκότους, μεταβολές της θερμοκρασίας, η σχετική υγρασία…)

9  Το κιρκαδιανό σύστημα βρίσκεται σε επαφή με τις 24ωρες μεταβολές του περιβάλλοντος και προσαρμόζεται στην επίδραση ποικίλων εξωτερικών χρονοδοτών Zeitgebers –Zeit ( Xρόνος) και gebers (Δωρητής). Ο ισχυρότερος χρονοδότης είναι ο κύκλος φωτός – σκότους.  Ο υπερχιασματικός πυρήνας ρυθμίζει τον κύκλο ύπνου εγρήγορσης ελέγχοντας την δραστηριότητα άλλων περιοχών του εγκέφαλου συμπεριλαμβανομένης και της επίφυσης ή κωνάριο, έναν ενδοκρινή αδένα που εκκρίνει μελατονίνη μία ορμόνη που προάγει τον ύπνο Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου

10  O υπερχιασματικός πυρήνας βρίσκεται μπροστά από τον υποθάλαμο και πάνω από το οπτικό χίασμα  Ο υπερχιασματικός πυρήνας ρυθμίζει τον κύκλο ύπνου εγρήγορσης ελέγχοντας την δραστηριότητα άλλων περιοχών του εγκέφαλου.  Ρυθμίζει την επίφυση ή κωνάριο, έναν ενδοκρινή αδένα που βρίσκεται οπισθίως του θαλάμου.  Η επίφυση εκκρίνει μελατονίνη μία ορμόνη που προάγει τον ύπνο Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί Υπερχια σματικός πυρήνας Οπτικό χίασμα Υποθάλαμος Φλοιός εγκεφάλου Επίφυση

11

12 φως φωτουποδοχείς Αμφιβληστροειδο υποθαλαμική οδός Εξειδικευμένα κύτταρα που περιέχουν μελανοψίνη Ραβδία και κωνία Υπερχιασματικός πυρήνας Άριστερό οπτικό νεύρο Οπτικό χίασμα Δεξιό οπτικό νεύρο Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί Συστατικά του κιρκάδιου συστήματος

13 Επίφυση- κωνάριο  Ηρόφιλος εξ Αλεξανδρείας Ιατρός ( π.χ.)¨Βαλβίδα που ρυθμίζει την ροή του πνεύματος  Ο Γαληνός μ.χ χρησιμοποίησε τον όρο κωνάριο  Ο Φιλόσοφος Καρτέσιος ( μ.χ.) υποστήριξε ότι είναι ¨η έδρα της ψυχής¨  Ο Δανός ανατόμος Steno ( ) κατέρριψε την άποψη αυτή  Το 1950 η επιστημονική κοινότητα απεφάνθη ότι είναι μια ανατομική δομή χωρίς γνωστή λειτουργία Θάλαμος Επίφυση Θάλαμος

14 ΧΡΟΝΙΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΫΠΝΙΑ ΚΑΙ ΠΑΡΟΔΙΚΗ ΑΫΠΝΙΑ ΚΥΡΙΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΥΠΝΩΤΙΚΑ: ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΫΠΝΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΣΕ: ΙΑΤΡΙΚΕΣ, ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ, ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΙΡΚΑΔΙΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

15 Πολλαπλά νευροδιαβιβαστικά συστήματα ρύθμισης του ύπνου

16 Μελατονίνη Απομονώθηκε και χαρακτηρίστηκε από τον δερματολόγο Aaron Lerner (1958) Κύρια πηγή ορμόνης η επίφυση Δευτερεύουσες πηγές είναι ο αμφιβληστροειδής, το έντερο, τα αιμοπετάλια, μυελός των οστών

17 Μελατονίνη Εκκρίνεται κατά την διάρκεια της νύκτας από την επίφυση Ένας ενδογενής φυσιολογικός ρυθμιστής του ύπνου Συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι Βελτιώνει τον έλεγχο του ύπνου Zisapel. Sleep and sleep disturvances: biological basis and clinical implications. Cell. Mol.Life Sci. Στερεοχημική δομή της μελατονίνης

18 Βιοσύνθεση της Μελατονίνης Συντίθεται από την τρυπτοφάνη που λαμβάνεται από την κυκλοφορία Η σύνθεση της εξαρτάται από την διαθεσιμότητα της τρυπτοφάνης Η τρυπτοφάνη μετατρέπεται σε σεροτονίνη και στη συνέχεια μετατρέπεται σε Μελατονίνη μέσω 2 ενζύμων την σεροτονινη- Ν-ακετυλ-τρανσφεράση και την υδροξυινδόλη-Ο- μεθύλτρανσφεράση Η σύνθεση της ξεκινά από την δέσμευση της νορεπινεφρίνης στον β2 αδρενεργικό υποδοχέα (αρνητικές επριδράσεις επιφέρει η σύνδεση με τους β-αποκλειστές)

19 Βιοσύνθεση της Μελατονίνης Συντίθεται από την τρυπτοφάνη που λαμβάνεται από την κυκλοφορία Η σύνθεση της εξαρτάται από την διαθεσιμότητα της τρυπτοφάνης Η τρυπτοφάνη μετατρέπεται σε σεροτονίνη και στη συνέχεια μετατρέπεται σε Μελατονίνη μέσω 2 ενζύμων την σεροτονινη- Ν-ακετυλ-τρανσφεράση και την υδροξυινδόλη-Ο- μεθύλτρανσφεράση Η σύνθεση της ξεκινά από την δέσμευση της νορεπινεφρίνης στον β2 αδρενεργικό υποδοχέα (αρνητικές επριδράσεις επιφέρει η σύνδεση με τους β-αποκλειστές)

20 NH 2 NHNH HCHHCH CHCH COOH ΤΡΥΠΤΟΦΑΝΗ NH 2 H HO NHNH HCHHCH CHCH ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ CH 2 O NHNH HCHHCH CHCH HNHN ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ O CCH 2

21 Μεταβολισμός Μελατονίνης Στο ήπαρ καθαίρεται > 90% της κυκλοφορούσας μελατονίνης Η Μελατονίνη πρώτα υδροξυλιώνεται και στη συνέχεια αποβάλλεται δεσμευμένη με γλυκορουνίδιο στα ούρα, κυρίως ως φαρμακολογικά αδρανής μεταβολίτης 6-SMT (6-σουλφατοξυμελατονίνη)

22  Η έκκριση της Μελατονίνης συνήθως ξεκινά 2-3 ώρες πριν την κατάκλιση  Η μελατονίνη συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι μέσω της δράσης (αρνητική αλληλοτροφοδότηση) στους υποδοχείς της μελατονίνης ΜΤ1 που βρίσκονται στον υπερχιασματικό πυρήνα τροποποιώντας την ηλεκτρική ή μεταβολική δραστηριότητα του  Οξεία αύξηση της τάσης του ύπνου εμφανίζεται 2 ώρες μετά την έκκριση της ενδογενούς μελατονίνης  Στενές σχέσεις μεταξύ της μεγίστης τιμής της μελατονίνης και της ελάχιστης θερμοκρασίας Μελατονίνη Ο φυσιολογικός ρυθμιστής του ύπνου

23 Φυσιολογία έκκρισης της μελατονίνης Υπερχιασματικός πυρήνας (το «βιολογικό ρολόι») Αμφιβληστροειδο- υποθαλαμική οδός Ανώτερο συμπαθητικό γάγγλιο Καταστολή Διέγερση Επίφυση

24 6-SMT (ug/h) Σίελος Πλάσμα ούρων Arendt Bojkowski et al. J Clin Endocrinol Metab 60: Φυσιολογικό προφίλ έκκρισης της ενδογενούς μελατονίνης Κατά την διάρκεια του 24ώρου τα επίπεδα του πλάσματος αρχίζουν να αυξάνονται αργά το απόγευμα φθάνοντας σε μέγιστη αιχμή το μέσο της νυχτας και στην συνέχεια μειώνονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα καθ’όλη την διάρκεια της επόμενης ημέρας απόγευμα

25 Κατά την διάρκεια του 24ώρου τα επίπεδα του πλάσματος αρχίζουν να αυξάνονται αργά το απόγευμα φθάνοντας σε μέγιστη αιχμή το μέσο της νυχτας και στην συνέχεια μειώνονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα καθ’όλη την διάρκεια της επόμενης ημέρας απόγευμα. Arendt Bojkowski et al. J Clin Endocrinol Metab 60: Μέσες τιμές μελατονίνης πλάσματος και μέσες τιμές aMT6s -το τελικό μεταβολικό προιόν της Μελατονίνης Φυσιολογική έκκριση της ενδογενούς Μελατονίνης

26 Διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης Δρά μέσω 3 υποδοχέων: ΜΤ1, ΜΤ2, ΜΤ3  Η μελατονίνη συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι μέσω της δράσης (αρνητική αλληλοτροφοδότηση) στους υποδοχείς της μελατονίνης ΜΤ1 που βρίσκονται στον υπερχιασματικό πυρήνα τροποποιώντας την ηλεκτρική ή μεταβολική δραστηριότητα του Δρα ώς άμεσoς και έμμεσος δέκτης ελευθέρων ριζών (αντιοξειδωτική δράση) Claustrat C, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005; 9: Leon J, Acuna-Castroviejo D, Sainz R et al. Life Sciences 2004; 7: Arendt J, Skene D. Melatonin as chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9:25-39.

27 Υποδοχείς της Μελατονίνης MT1 and MT2 υποδοχείς: G πρωτείνες MT3 ανήκει στην οικογένεια των αναγωγασών της κινόνης ΜΤ1 Σχετικά ευρεία κατανομή: ΥΧΠ, υπόφυση, καρδιακά αγγεία ΜΤ2 Πιο επιλεγμένη κατανομή: ιππόκαμπος, παρεγκεφαλίδα, Αμφιβληστροειδής ΜΤ3 Πολύ ευρεία κατανομή: Εγκέφαλος, νεφροί, –μπορεί να εμπλέκεται στην φλεγμονώδη αντίδραση των αγγείων, και στην αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης Witt-Enderby P, Bennett J, Jarzynska MJ et al. Melatonin receptors and their regulation: biochemical and structural mechanisms. Life Sciences 2003; 20: Scheer FAJL, Czeisler CA. Melatonin, sleep and circadian rhythms. Sleep Med Rev 2005; 9:5-9.

28 Σύνθετος ρόλος της μελατονίνης Τροποποιεί διάφορες φυσιολογικές διαδικασίες:  Κιρκαδιανός ρυθμός  Αμφιβληστροειδική φυσιολογία  Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης  Ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος  Ογκοστατική δράση  Ισχυρή αντιοξειδωτική δράση  Δέσμευση ελευθέρων ριζών (πιο ισχυρή από τη Vit.E)  Αύξηση επιπέδων και δραστηριότητας άλλων αντιοξειδωτικών συστημάτων (αναγωγάση της γλουταθειόνης και υπεροξειδάση της γλουταθειόνης) Claustrat C, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005; 9: Leon J, Acuna-Castroviejo D, Sainz R et al. Life Sciences 2004; 7: Arendt J, Skene D. Melatonin as chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9:25-39.

29 Τα ενδογενή επίπεδα της μελατονίνης μειώνονται με την ηλικία After Waldhauser et al., J of Clin Endoc & Metab, 66: 648, 1988 Επίπεδα μελατονίνης σε σχέση με την ηλικία

30 30 Mahlberg R, Tilmann A, Salewski L, Kunz D. Normative data on the daily profile of urinary 6- sulfatoxymelatonin in healthy subjects between the ages 20 and 84. Phychoneuroendocrinology 2006;31 (5): Η απέκκριση της ενδογενούς μελατονίνης μειώνεται με την ηλικία

31 1. Weyerer and Dilling, Sleep.1991 Oct;14(5): Lemoine et al, Journal of Sleep Research, Vol 16 issue 4, in press ΑΥΠΝΙΑ Επιδημιολογία  Η εμφάνιση της αυπνίας αυξάνεται με την ηλικία 1  Περίπου το 50% των ηλικιωμένων αναφέρουν αυπνία και καθόλου ευχαριστημένοι από την ποιότητα του ύπνου 2 Βαρύτητα αϋπνίας και ηλικίας

32 ΑΥΠΝΙΑ Επιπτώσεις Η αϋπνία και η έλλειψη ποιότητας ύπνου σχετίζεται με : Σημαντική εξασθένιση και μείωση της λειτουργικότητας κατά την διάρκεια της ημέρας Αρνητικές επιδράσεις στην ψυχοκοινωνική και σωματική και επαγγελματική λειτουργικότητα που χαρακτηρίζεται από –Κόπωση ή εξάντληση –Διαταραχές διάθεσης (οξυθυμία,ανηδονία) –Γνωσιακή αναποτελεσματικότητα (μειωμένη συγκέντρωση, μειωμένη μνήμη) –Κινητικές διαταραχές –Μη ειδικές σωματικές διαταραχές Μειωμένη ποιότητα ζωής –Υποκειμενικά πτωχή ποιότητα ύπνου και δυσλειτουργία κατά την διάρκεια της ημέρας είναι οι καλύτεροι δείκτες της μειωμένης ποιότητας ζωής –Αυξημένος κίνδυνος πτώσεων και ατυχημάτων –Αυξημένες υγειονομικές δαπάνες Lemoine et al, Journal of Sleep Research, Vol 16 issue 4, in press Brassington GS et al. J Am Geriatr Soc. 2000;48: Leger D, et al. Sleep May 1;22 Suppl 2:S

33 Η κακή ποιότητα ύπνου έχει σοβαρές ιατρικές επιπτώσεις. * p<0.01 * * ** Σωματική υγεία Αγχώδεις εκδηλώσεις ΚατάθλιψηΚόπωση After Pilcher et al,, J Psychosom Res Ο κακής ποιότητας ύπνος σχετίζεται με την κόπωση, την κατάθλιψη, τις αγχώδεις εκδηλώσεις και την σωματική υγεία περισσότερο απ’ ότι η ποσότητα του ύπνου ΑΥΠΝΙΑ Επιπτώσεις

34 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ Κλασικά υπνωτικά (βενζοδιαζεπίνες) Yπνωτικά νεότερης γενιάς (z-drugs) Άλλα μη υπνωτικά φάρμακα Φυτικά σκευάσματα

35 1860 ΕΝΥΔΡΟΣ ΧΛΩΡΑΛΗ 1870 ΒΡΩΜΙΟΥΧΑ 1880 ΠΑΡΑΛΔΕΫΔΗ 1900 ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ 1960 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ 1980 ΖΟΛΠΙΔΕΜΗ (ΗΜΙΔΑΖΟΠΥΡΙΔΙΝΗ), ΖΟΠΙΚΛΟΝΗ (ΚΥΚΛΟΠΥΡΟΛΛΟΝΗ), ΖΑΛΕΠΛΟΝΗ (ΠΥΡΑΖΟΛΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗ) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ Εξέλιξη των υπνωτικών

36 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ Κλασικά υπνωτικά (βενζοδιαζεπίνες) Yπνωτικά νεότερης γενιάς (z-drugs) Άλλα μη υπνωτικά φάρμακα Φυτικά σκευάσματα Μελατονίνη (παρατεταμένης αποδέσμευσης)

37 To δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης της μελατονίνης Η ειδική φαρμακοτεχνική μορφή του επιτρέπει την παρατεταμένη αποδέσμευση της μελατονίνης στον ΓΕΣ μιμούμενο με αυτόν τον τρόπο το φυσιολογικό ρυθμό έκκρισης της ενδογενούς μελατονίνης Data on file (Neurim)

38 Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης της μελατονίνης Aldhous et al. Br. J. Clin Pharmac. (1985) Neurim Pharmaceuticals. Unpublished data Η μελατονίνη π.α. μιμείται το φυσιολογικό προφίλ της ενδογενούς μελατονίνης το βράδυ

39 Η Μελατονίνη π.α. ανήκει σε μία νέα κατηγορία θεραπειών για την αϋπνία – τα μελατονινεργικά φάρμακα. Είναι αγωνιστής των υποδοχέων ΜΤ1,ΜΤ2 της μελατονίνης. Μηχανισμός δράσης

40 Μελατονίνη π.α.μελατονίνης ταχείας αποδεσμεύσης* AπορρόφησηΠλήρης, με γραμμική κινητική μεταξύ των δόσεων 2-8 mg. Η λήψη τροφής επιβραδύνει την απορρόφηση Πλήρης, με γραμμική κινητική μεταξύ των δόσεων 0.01 to 5.0 µg/kg Tmax3 ώρες (κατάσταση νήστεως); 0.75 ώρες (μεταγευματική κατάσταση) ~50 λεπτά Cmax1,02 pg/ml (κατάσταση νήστεως) 1,18 pg/ml (μεταγευματική κατάσταση) 2,18 ± 1,65 pg/ml (κατάσταση νήστεως) Bioavailability15% T½T½ ώρες~60 λεπτά based on a 2 mg dose of immediate-release melatonin in healthy volunteers EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 Circadin 2 mg prolonged-release melatonin tablets. Summary of Product Characteristics DeMuro RL, Nafziger AN, Blask DE, et al. The absolute bioavailability of oral melatonin. J Clin Pharmacol 2000; 40 (7): Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και μελατονίνης ταχείας αποδεσμεύσης

41 ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Π.Α. ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

42 Explorative studies Special populations and safety studies Dose ranging and long term safety studies Pivotal efficacy studies Haimov et alNEU951005NEU IVNEU I NEU IINEU951005aNEU VNEU VII NEU IIINEU951003NEU IX Terlo et alNEU Garfinkel et alNEU BP NEU30424NEU NEU Κλινικό πρόγραμμα μελετών της μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης

43 Neurim I 1 Διπλή τυφλή,συγκρτιτική με placebo με σκοπό τον προσδιορισμό της επαγωγής και διατήρησης του ύπνου σε ηλικιωμένους ασθενείς με αυπνία PSG recordings (hypnographic and all-night sleep) EEG spectral analysis Actimetric parameters Sleep/wake quality questionnaires (LSEQ) Neurim VII 2 Διπλή τυφλή,συγκρτιτική με placebo με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε ασθενείς 55 ετών και άνω με πρωτοπαθή αυπνία Primary efficacy endpoint: Quality of sleep (LSEQ) Neurim IX 3 Διπλή τυφλή,συγκρτιτική με placebo με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε ασθενείς ετών που πάσχουν από πρωτοπαθή αυπνία Primary efficacy endpoint: Responder rate (LSEQ: QoS + BFW) Sleep latency (LSEQ-GTS, and PSQI-Q2**) Ease of awakening from sleep (LSEQ-AFS) Daytime functioning (LSEQ-BFW) Quality of life (WHO-5 Well-being Index) 1) Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress ) Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16: ) Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): Κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας

44 Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16: Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): Σχεδιασμός κλινικών μελετών Randomisation Withdrawal assessment I Withdrawal assessment II 3-week treatment period 3-week run-out period Placebo 2-week run-in Μελατονίνη π.α. ® 2 mg (n=20) Placebo (n=20) Week NEU I Randomisation Week Visit 3-week treatment period 2-week run-out period Week Μελατονίνη π.α. 2 mg (n=82) Placebo (n=88 ) Placebo 2-week run-in NEU VII Randomisation Week Visit 3-week treatment period Placebo 2-week run-in Μελατονίνη π.α 2 mg (n=169) Placebo (n=165) NEU ΧI

45 10% Διαφορά υποδεικνύει σημαντική αλλαγή Υποκειμενικά και αντικειμενικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για την εκτίμηση της ποιότητας του ύπνου και της ποιότητας ζωής Ποιότητας του ύπνου  Leeds Sleep Evaluation Questionnaire - LSEQ  Ημερολόγια ύπνου: Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας  Quality of night (QON) - Quality of day (QOD)  Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) ( Neu IX)  Πολυυπνογραφία - Κινησιογραφία καρπού Ποιότητα ζωής  WHO-5: Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας Ορισμός ανταποκριθέντων (Responder)  Διπλή ανταπόκριση : QoS & BFW ≥10 mm on LSEQ για το καθένα

46 Οι πιο κοινές που χρησιμοποιούνται: Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) Αξιολόγηση του ύπνου μέσω εκατοστιαίας οπτικής αναλογικής κλίμακας 4 ενοτήτων : - Getting to sleep (GTS) - Quality of sleep (QOS) - Awakening from sleep (AFS) - Behaviour following wakening (BFW) Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) 19 άτομικές ενότητες => 7 βαθμολογήσεις σε σχέση με 1) υποκειμενική ποιότητα ύπνου 2) χρόνος λανθάνοντος ύπνου, 3) Συνολικός χρόνος ύπνου, 4) αποτελεσματικότητα ύπνου 5) ειδικές διαταραχές ύπνου 6) χρήση υπναγωγών 7) καθημερινή λειτουργικότητα Sleep diaries Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας Quality of night (QON) Quality of day (QOD) WHO-5 Well-being Index Parrot AC, et al. Psychological Med 1978; 8: Zisapel N, et al. Human psychopharmacol 2003; 18: 1-20 Buysse DJ, et al. Psychiatry Res 1989; 28: , Παράμετροι που αξιολογούνται για την εκτίμηση της ποιότητας του ύπνου και της ποιότητας ζωής

47 *> 10 mm QOS LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 p=0.018 Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. Βελτίωση ποιότητας του ύπνου (Neurim I)

48 p=0.047 Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16: Βελτίωση ποιότητας του ύπνου Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. Βελτίωση ποιότητας του ύπνου (Neurim VII)

49 p=0.014 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): Βελτίωση ποιότητας του ύπνου Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. Βελτίωση ποιότητας του ύπνου (Neurim ΧI)

50 *> 10 mm QOS LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 p= Βελτίωση ποιότητας του ύπνου Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου (Neu Ι,VII,ΧI)

51 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 p=0.026p= Η Π.Α. μελατονίνη βελτιώνει τον χρόνο αντίδρασης (Neu I)  Μετά από 3 εβδομάδες αγωγής με Circadin η πρωινή εγρήγορση βελτιώθηκε σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο  Η πρωινή εγρήγορση παραμένει βελτιωμένη σε πρώιμη απόσυρση του φαρμάκου

52 p=0.002 Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16: Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (Neu VII) Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (BFW) Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου.

53 p=0.038 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (Neu XI) Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (BFW) Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου.

54 *> 10 mm BFW LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 p=0.012 Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση(BFW) (Neu I,VII, XI) Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου.

55 Ανάλυση σχετικά με τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν διπλά στις 3 κλινικές μελέτες Μελέτη N Placebo/π.α. μελατονίνη % responders (Double response: QOS & BFW*) Placebo π.α μελατονίνη Difference from placebo p-value Neu I20/ Not analysed Neu VII88/ Neu IX165/ Pooled272/ * ≥10 mm on both QOS & BFW on the Leeds SEQ EPAR Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

56 56 * >10 mm QOS LSEQ; >10 mm BFW LSEQ; >10 mm QOS & BFW LSEQ QOS 48% BFW 40% QOS +BFW 32.5% EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 Βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και της πρωινής εγρήγορσης (BFW) ποσοστά ανταπόκρισης στην αγωγή (Neu I, VII, IX)

57 *> 10 mm QOS & BFW LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 p= * Βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και της πρωινής εγρήγορσης (BFW) (Neurim Ι,VII,XI) Βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και της πρωινής εγρήγορσης (BFW) Διπλή ανταποκρίση στην αγωγή * – Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου.

58 p=0.034 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): Βελτίωση ποιότητας ζωής (αντιλαμβανόμενη από τον ασθενή) χρησιμοποιώντας την WHO-5 well-being index Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ποιότητα ζωής (Neu IX)

59 p=0.028 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10): Μειώνει τον χρόνο επελευσης λανθάνοντος ύπνου (Neu IX) Η μείωση του χρόνου επέλευσης λανθάνοντος ύπνου (σε λεπτά) σε σχέση με την προ αγωγής αρχική κατάσταση

60 p=0.011 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 Μείωση του λανθάνοντος χρόνου επέλευσης του ύπνου κατά περίπου 9 λεπτά συγκρινόμενο με το εικονικό (Neu I) Λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου (σε λεπτά) μετά από 3 εβδομάδες θεραπεία Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου

61 Paul et al, 2004, Aviat Space & Environ Med, 75: p<0.01p<0.003 Λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου και Ζοπικλόνης Η Μελατονίνη π.α μειώνει τον λανθάνων χρόνο επέλευσης του ύπνου στον ίδιο βαθμό με τη Ζοπικλόνη

62 *> 10 mm Q 5 LSEQ p=0.007 Διατήρηση του ύπνου (responders)* - versus placebo Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ικανότητα συντήρησης του ύπνου (Neurim Ι,VII,XI) Μελατονίνη π.α

63 Power density (%) Frequency (Hz) Frequency (Hz) Frequency (Hz) Power density (%) Frequency (Hz) Melatonin PR 2 mg (n=20) Zolpidem 7.5 mg (n=8) Zopiclone 10 mg (n=9) Midazolam 15 mg (n=9) Η Μελατονίνη π.α. διατηρεί τον βαθύ ύπνο χωρίς να διαταράσσει την αρχιτεκτονική του Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 Traschsel L, et al. Neuropsychopharmacology 1990; 3 (1):11-8 Brunner DP, et al Psychopharmacology (Berl) 1991; 104 (1):1-5

64 Η Μελατονίνη π.α διατηρεί τον βαθύ ύπνο Ο ύπνος με το Circadin έχει φυσιολογική αρχιτεκτονική και δομή Το Circadin διατηρεί τον βαθύ ύπνο ενώ τα άλλα υπναγωγά τον μειώνουν Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 Traschsel L, et al. Neuropsychopharmacology 1990; 3 (1):11-8 Brunner DP, et al Psychopharmacology (Berl) 1991; 104 (1):1-5

65 Εβδομάδες αγωγής % of good/very good nights 6 μήνες 1 έτος # # # Withdrawal EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα (Neu V)

66  Βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου (QOS)  Βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση (BFW) και επίδοση (με αντικειμενική μέτρηση)  Βελτιώνει την ποιότητα ζωής  Μειώνει τον λανθάνοντα χρόνο επέλευσης ύπνου (με αντικειμενικές και υποκειμενικές μετρήσεις )  Παρόμοια με τα άλλα υπνωτικά π.χ zopiclon  Βελτιώνει υποκειμενικά την ικανότητα συντήρησης του ύπνου Η Μελατονίνη π.α. είναι αποτελεσματική αγωγή για τους ασθενείς με αυπνία γιατί:

67 Ένδειξη Η Μελατονίνη π.α. (Circadin) ενδείκνυται σαν μονοθεραπεία για βραχυπρόθεσμη θεραπευτική αγωγή στην πρωτοπαθή αϋπνία που χαρακτηρίζεται από ύπνο πτωχής ποιότητας σε ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή άνω.

68 ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Π.Α. ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

69 Η Μελατονίνη π.α. παρουσιάζει χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών Placebo (n=1247)Μελατονίνη π.α (n=1361) Ανεπιθύμητες Ενέργειες (%) 31.8%37.0% Circadin SmPC EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 Οι πιο συχνές Α.Ε. ( >3%): Κεφαλαλγία, φαρυγγίτιδα, κόπωση, πόνο στην πλάτη

70 Lemoine, et al, J. Sleep Res. (2007) 16, 372–380 p=0.003 Η Μελατονίνη π.α. δεν παρουσιάζει φαινόμενα απόσυρσης Ποιότητα ύπνου στις ημέρες 1,2,3 και στις 2 εβδομάδες μετά το πέρας της θεραπείας

71 *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Melatonin PR * * § ** §§ ** §§ Μνήμη (Αριθμός ανακαλούμενων στοιχείων ) Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008) Η Μελατονίνη π.α. δεν παρουσιάζει διαταραχές στην μνήμη

72 *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Melatonin PR 1 ώρα4 ώρες * Μια σύνθεση των βαθμολογιών ταχύτητας χρόνου αντίδρασης χρόνος,επιλογής αντίδρασης και εγρήγορσηςl Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008) 12,5 ώρες15 ώρες ** §§ ** §§ ** Η Μελατονίνη π.α δεν επηρεάζει την γνωσιακή επίδοση Βαθμολόγηση παραγόντων εγρήγορσης* σε γνωσιακά tests (msec)

73 *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Μelatonin PR * § ** §§ Επίδοση στην οδήγηση (Αριθμός συγκρούσεων σε προσομοιοτή οδήγησης ) Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008) Η Μελατονίνη π.α δεν διαταράσσει την ικανότητα οδήγησης

74 Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Το Circadin δεν διαταράσσει την γνωσιακή λειτουργία και βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση συγκρινόμενο με το εικονικό φάρμακο Το Circadin δεν διαταράσσει την προσοχή και την εγρήγορση Το Circadin δεν αυξάνει τον κίνδυνο των ατυχημάτων Καμμία ένδειξη φαινομένων απόσυρσης όπως αυτά εκτιμώνται με την κλίμακα CHESS-84 (6 μηνών μελέτη Neu V) και την κλίμακα απόσυρσης του Tyrer (3 εβδομάδων μελέτη Neu VII) ή αυπνία εξ’ύπερακοντίσεως κατά την διάρκεια πρώιμης ή καθυστερημένης διακοπή Lemoine, et al, J. Sleep Res. (2007) 16, 372–380 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 Η Μελατονίνη π.α είναι κλινικά ασφαλής θεραπεία για τους ασθενείς με αυπνία

75 Number Needed to Treat:Number Needed to Harm 7 : 1913 : 6 *Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;19;331: Σχέση κινδύνου /ωφέλειας σχετικά με την ποιότητα του ύπνου Η βελτίωση της ποιότητας του ύπνου είναι 3 φορές πιο πιθανή να συμβεί απ’ότι μία Α.Ε. Η εμφάνιση μιας Α.Ε. είναι 2 φορές πιό πιθανή να συμβεί απ’ότι n βελτίωση του ύπνου Μελατονίνη Π.Α. Μείζονα υπνωτικά*

76 1) Circadin 2 mg prolonged-release melatonin tablets. Summary of Product Characteristics 2) EPAR, Assessment Report for Circadin. Procedure No. EMEA/H/C/ ) Dolberg et al, Am J Psychiatry 1998 H Μελατονίνη π.α. μπορεί να αυξήσει τις κατασταλτικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών και των Ζ-drugs 1 Συγχορήγηση της Μελατονίνης π.α. με την αντιψυχωσική θειοριδαζίνη αυξάνει το αίσθημα βάρους και κεφαλαλγίας σε σύγκριση με την μόνη λήψη της θειοριδαζίνης 1,2 Συγχορήση της Μελατονίνης π.α. με το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό ιμιπραμίνη εμφανίζει αυξημένο αίσθημα ηρεμίας και μειωμένης απόδοσης απ’ ότι η ιμιπραμίνη μόνη της Δεν παρατηρήθηκαν αυξημένες Α.Ε. Από τον συνδυασμό φλουοξετίνης 20 mg και 5 mg Μελατονίνης π.α.3 Η χρήση του αλκοόλ μειώνει την αποτελεσματικότητα της Μελατονίνης π.α.1 Αλληλεπιδράσεις

77

78

79

80 Mahlberg et al Day 0 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 Night-time activity Start of melatonin treatment Επίδραση της Μελατονίνης π.α. στην νυκτερινή ψυχοκινητική ανησυχία των ασθενών με Alzheimer’s

81

82

83

84

85 Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας

86 Back-up slides

87 Leeds SEQ

88 Circadin ® vs. Zaleplon efficacy profiles (EPAR) Measure (effects vs placebo) Zaleplon 10 mg EPAR, EMEA Circadin 2 mg EPAR, EMEA* Sleep latency (subjective) P values -8.0 minutes minutes Sleep latency (objective) P values Unpublished in EPAR-9.0 minutes Quality of sleep (diary) P values 0.18 NS Quality of sleep responders (diary) (% active: % placebo) P values -3% (53:56) NS 16% (55:39) * EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

89 Correlation between quality of sleep (QOS) and morning alertness (BFW) (Neurim IV) P<0.001 Sleep Pharmacotherapy: Basic Science and Clinical Applications Editors: Pandi-Perumal, Verster, Monti, Lader and Langer; Chapter: MELATONIN; Nava Zisapel

90 Efficacy criteria: PSG recordings (hypnographic and all-night sleep) EEG spectral analysis Actimetric parameters Sleep/wake quality questionnaires (LSEQ) Vigilance and cognitive skills – Leeds psychomotor test battery and attention assessment tasks (TEA battery) Withdrawal effects NEURIM I – outcome measures Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008

91 NEURIM I – results Circadin ® improved: Sleep onset latency (p<0.05) Quality of sleep (p<0.01) Morning psychomotor and neurocognitive performance Circadin ® did not significantly modify sleep architecture Circadin ® was not associated with a rebound effect Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008

92 NEURIM VII – outcome measures Primary efficacy endpoint: Quality of sleep (LSEQ) Secondary efficacy endpoints: Getting to sleep (LSEQ) Awakening from sleep (LSEQ) Behaviour following sleep (LSEQ) Quality of night and quality of day (sleep diaries) Safety: Adverse events, physical examination, laboratory tests, and vital signs Withdrawal symptoms Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16:

93 NEURIM VII – results Circadin ® produced significant and clinically meaningful improvements in patients with primary insomnia aged 55 years and over, in: Sleep quality Morning alertness Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16:

94 Primary efficacy endpoint: Responder rate (LSEQ: QoS + BFW) Secondary efficacy endpoints: Quality of sleep (LSEQ-QoS and PSQI-C1*) Sleep latency (LSEQ-GTS, and PSQI-Q2**) Ease of awakening from sleep (LSEQ-AFS) Daytime functioning (LSEQ-BFW) Quality of life (WHO-5 Well-being Index) QON and QOD scores (sleep diaries) Clinical Global Improvement (CGI) score NEURIM IX – outcome measures *PSQI-CI=PSQI component 1; **PSQI-Q2=PSQI question 2 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

95 NEURIM IX – results Circadin® produced significant and clinically meaningful improvements in patients with primary insomnia aged 55–80 years, in: Sleep quality Morning alertness Sleep-onset latency QOL Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

96 Circadin ® does not impair memory Zolpidem impairs memory (NDA ) “Zaleplon at the 20 mg causes definite impairment of explicit memory” (EPAR, EMEA) Zolpidem significantly impairs memory. Circadin is neutral (Neu112001) Otmani, et al, submitted for publication (2007) p=0.03

97

98 Circadin ® Placebo Body System/Adverse Experience N%Rate of patients with AE per 100 patient weeks of therapy N% Body As A Whole Asthenia Headache Infection Pain Pain Abdo Pain Back Pain Neck Digestive Constipation Diarrhea Nausea Metabolic and Nutritional Weight Gain Circadin ® - χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών

99 Circadin ® Placebo Body System/Adverse Experience N%Rate of patients with AE per 100 patient weeks of therapy N% Musculoskeletal Arthralgia Nervous Anxiety Dizziness Dream Abnormal Insomnia Migraine Respiratory Bronchitis Pharyngitis Rhinitis Skin Rash Grand Total* Circadin ® - χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών

100 Circadin ® is well tolerated In contract to traditional sleep medications, Circadin ® has not been associated with: Tolerance Drug Dependency Cognitive and psychomotor impairment Memory impairment Rebound and withdrawal effects Alteration of sleep architecture Residual daytime sedation EMEA 2007 Assessment Report p.47/52 Otmani et al; Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

101 Σύγκριση αποτελεσματικότητας μεταξύ Circadin ® vs. Zaleplon (EPAR) Μετρήσεις (επίδραση έναντι εικονικού φαρμάκου) Zaleplon 10 mg EPAR, EMEA Circadin 2 mg Neu I, VII, IX* Λανθάνων χρόνος ύπνου (υποκειμενική μέτρηση) P values -8.0 minutes minutes Λανθάνων χρόνος ύπνου (αντικειμενική μέτρηση) P values Unpublished in EPAR -9.0 minutes Ποιότητα ύπνου (ημερολόγια) P values 0.18 NS Ανταποκριθέντες σχετικά με την ποιότητα του ύπνου (ημερολόγια) (% σε φάρμακο: % placebo) P values -3% (53:56) NS 16% (55:39) * EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

102 Key unmet needs in treatment of sleep disorders Treatments with no residual daytime sedation Treatments improving the next day alertness More effective in the elderly population Improvement in sleep maintenance Lack of potential for tolerance and addiction No effects on memory No rebound insomnia No psychomotor impairments (no risk of falls) Increased quality of life Datamonitor, published 04/2007

103 Key unmet needs in treatment of insomnia Treatments improving the next day alertness  More effective in the elderly population  Improvement in sleep maintenance  Lack of potential for tolerance and addiction  No effects on memory  No rebound insomnia  No psychomotor impairments (no risk of falls)  Increased quality of life  Datamonitor, published 04/2007

104 Characteristics of the ideal hypnotic drug

105 The ideal sleeping medication Circadin® 1is effective and safe especially in elderly patients... could show that it is an effective treatment for elderly patients with primary insomnia in several studies. …is the first hypnotic drug which received marketing authorization by EMEA exclusively for elder patients (27) No cardiac or pulmonary problems nor any other side effects were reported for melatonin use (45) 2addresses the physiologic condition in underlying insomnia ….improves sleep quality by treating an underlying deficiency in the endogenous production of melatonin;...has a synchronising effect on the internal biological clock (33) 3maintains normal sleep architecture …causes no significant modifications in sleep architecture or any effect on the duration of REM sleep. … allows sleep to occur with normal sleep architecture (EEG spectrum) and structure (REM/NREM sleep) …’s sleep promoting effects are not associated with changes in sleep architecture (33) 4has no potential for abuse, tolerance, or rebound insomnia after discontinuation, …shows no evidence of the risk of abuse or dependence....had no withdrawal effects after a treatment duration of three weeks (32) 5has rapid onset of action…had shown a shortening of sleep latency by 8.8 minutes, compared to placebo, in patients with primary insomnia characterised as poor sleep quality. It is therefore, as effective as non-bezodiazepines The ideal sleeping medication Circadin® 6has fewer residual effects, no “hangover” or daytime sedation …carries no risks of withdrawal, next- day 'hangover' effects, rebound effects, or impairments to memory, cognitive skills, or daytime vigilance....did not show an effect on daytime performance in several studies. 7is safe with long term use Open-label studies indicate that there are no particular safety issues on the long term use of melatonin. Therefore, it seems likely that Circadin® is safe with long term use. Clinical studies proving its tolerability and safety profile in the long term are currently performed but not yet published 8has no drug-drug interactions Studies on a small scale suggest that adverse events in patients taking Circadin® plus concomitant medication may not exceed the number of adverse events in patients taking placebo (NEURIM I, IV, V) 9is safe in overdoseNo specific cases of overdose with melatonin administration have been reported (27); first data of Circadin® suggest that it is safe in overdose as well (32), (NEURIM I unpublished) 10has fixed dosing, with no need to reduce the optimal dose in elderly patients …effect size did not seem to change across age ranges 55 years and over and 65 years and over. Performance of Circadin® measured against the unmet need list


Κατέβασμα ppt "Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της αυπνίας : Μελατονίνη π.α. Γκίνης Αλέξανδρος Ενδοκρινολόγος."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google