Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική

Παρουσίαση με θέμα: "Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Νεότερα δεδομένα για τη φαρμακευτική
αντιμετώπιση της αυπνίας : Μελατονίνη π.α. Γκίνης Αλέξανδρος Ενδοκρινολόγος

2 “Sleep, like insomnia, is not just about what happens at night: it’s about what happens during the day ”

3 Το μοντέλο της διπλής διαδικασίας του ύπνου
Sleep drive is derived from an interaction of homeostatic sleep pressure (process S) and circadian oscillation (process C), leading to alternating periods of wake (white areas) and sleep (shaded areas). When subjects are sleep deprived (2nd 24-hour period), additional sleep pressure builds, leading to greater slow wave activity and total sleep (TST) time on the subsequent night of recovery sleep. Ο ύπνος προέρχεται από μία αλληλεπίδραση μεταξύ της ομοιοστατικής πίεσης για ύπνο (process S) και της κιρκάδιας περιοδικότητας (process C), που οδηγεί σε εναλλασσόμενες περιόδους αφύπνισης(οι άσπρες περιοχές) και ύπνου (μαύρες περιοχές). Όταν τα άτομα παραμένουν άγρυπνα για ένα 24 ώρο ,επιπρόσθετη πίεση ύπνου υπάρχει γεγονός που οδηγεί σε μεγαλύτερη δραστηριότητα βραδέων κυμάτων (SWA) σε μεγαλύτερο συνολικό χρόνο ύπνου την επόμενο βράδυ προς αναπλήρωση. Borbely et al. (1982).

4 Κιρκάδιος ρυθμός ροπής προς ύπνο
4 Lavie. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1986; 63: 414–425

5 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου
Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά και που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής ονομάζονται Κιρκάδιες ( circa=περίπου dies =ημέρα ) Η σημερινή άποψη σχετικά με τη φυσιολογική ρύθμιση του ύπνου είναι ότι τα στοιχεία που ρυθμίζουν τον ύπνο είναι δύο: 1) μία ομοιοστατική ανάγκη για ύπνο, η οποία εκδηλώνεται με αυξημένη τάση για ύπνο μετά από στέρηση του ύπνου και με μειωμένη κατά τη διάρκεια του ύπνου 2)Ο κιρκάδιος (24-ωρο) ρυθμός που ελέγχεται απο έναν ενδογενή βηματοδότη που προσδιορίζει τις ώρες έναρξης και λήξης του ύπνου

6 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου
Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά και που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής ονομάζονται Κιρκαδιανές ( circa=περίπου dies =ημέρα ) Οι κιρκαδιανοί ρυθμοί εμφανίζονται ως βιολογικοί ρυθμοί που παράγονται ενδογενώς με περίοδο 24.5 ωρών (βιολογικό ρολόι) και δεν εξαρτώνται από περιβαλλοντικά ερεθίσματα αλλά είναι είτε συγχρονισμένοι είτε παρασύρονται από τα εξωτερικά χρονικά ερεθίσματα (κύκλος φωτός –σκότους, μεταβολές της T, η σχετική υγρασία..) Ο εσωτερικός βηματοδότης του κιρκαδιανού συστήματος που συντονίζει τους επιμέρους ενδογενείς ρυθμούς και εποπτεύει τον συγχρονισμό τους με το εξωτερικό περιβάλλον είναι ο υπερχιασματικός πυρήνας Υπερχια σματικός πυρήνας Οπτικό χίασμα Υποθάλαμος Επίφυση

7 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου
Η σημερινή άποψη σχετικά με τη φυσιολογική ρύθμιση του ύπνου είναι ότι τα στοιχεία που ρυθμίζουν τον ύπνο είναι δύο: 1) μία ομοιοστατική ανάγκη για ύπνο, η οποία εκδηλώνεται με αυξημένη τάση για ύπνο μετά από στέρηση του ύπνου και με μειωμένη κατά τη διάρκεια του ύπνου και 2)Ο κιρκάδιος (24-ωρο) ρυθμός που ελέγχεται απο έναν ενδογενή βηματοδότη που προσδιορίζει τις ώρες έναρξης και λήξης του ύπνου Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά και που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής ονομάζονται Κιρκάδιες ( circa=περίπου dies =ημέρα )

8 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί
Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί . Έτσι προκύπτουν λειτουργίες που διακρίνονται σε : Οι βιολογικές λειτουργίες διακυμαίνονται στον χρόνο ρυθμικά Κιρκάδιες (circa=περίπου dies =ημέρα ) που επαναλαμβάνονται με περιοδικότητα που προσεγγίζει τις 24 ώρες π.χ. κιρκάδιος κύκλος ύπνου - εγρήγορσης, θερμοκρασίας, έκκρισης ορμονών, διάθεση για λήψη τροφής Οι κιρκάδιοι ρυθμοί εμφανίζονται ως βιολογικοί ρυθμοί που παράγονται ενδογενώς με περίοδο 24.5 ωρών (βιολογικό ρολόι) και δεν εξαρτώνται από περιβαλλοντικά ερεθίσματα αλλά είναι είτε συγχρονισμένοι είτε παρασύρονται από τα εξωτερικά χρονικά ερεθίσματα (κύκλος φωτός –σκότους, μεταβολές της θερμοκρασίας, η σχετική υγρασία…)

9 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου
Το κιρκαδιανό σύστημα βρίσκεται σε επαφή με τις 24ωρες μεταβολές του περιβάλλοντος και προσαρμόζεται στην επίδραση ποικίλων εξωτερικών χρονοδοτών Zeitgebers –Zeit ( Xρόνος) και gebers (Δωρητής). Ο ισχυρότερος χρονοδότης είναι ο κύκλος φωτός –σκότους. Ο υπερχιασματικός πυρήνας ρυθμίζει τον κύκλο ύπνου εγρήγορσης ελέγχοντας την δραστηριότητα άλλων περιοχών του εγκέφαλου συμπεριλαμβανομένης και της επίφυσης ή κωνάριο, έναν ενδοκρινή αδένα που εκκρίνει μελατονίνη μία ορμόνη που προάγει τον ύπνο

10 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί
Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί O υπερχιασματικός πυρήνας βρίσκεται μπροστά από τον υποθάλαμο και πάνω από το οπτικό χίασμα Ο υπερχιασματικός πυρήνας ρυθμίζει τον κύκλο ύπνου εγρήγορσης ελέγχοντας την δραστηριότητα άλλων περιοχών του εγκέφαλου. Ρυθμίζει την επίφυση ή κωνάριο , έναν ενδοκρινή αδένα που βρίσκεται οπισθίως του θαλάμου. Η επίφυση εκκρίνει μελατονίνη μία ορμόνη που προάγει τον ύπνο Υπερχια σματικός πυρήνας Οπτικό χίασμα Υποθάλαμος Φλοιός εγκεφάλου Επίφυση

11

12 Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί
Μηχανισμοί ρύθμισης του ύπνου Βιολογικοί ρυθμοί Συστατικά του κιρκάδιου συστήματος φως φωτουποδοχείς Αμφιβληστροειδουποθαλαμική οδός Εξειδικευμένα κύτταρα που περιέχουν μελανοψίνη Ραβδία και κωνία Υπερχιασματικός πυρήνας Άριστερό οπτικό νεύρο Οπτικό χίασμα Δεξιό οπτικό νεύρο

13 Επίφυση- κωνάριο Επίφυση Θάλαμος Θάλαμος
Ηρόφιλος εξ Αλεξανδρείας Ιατρός ( π.χ.)¨Βαλβίδα που ρυθμίζει την ροή του πνεύματος Ο Γαληνός μ.χ χρησιμοποίησε τον όρο κωνάριο Ο Φιλόσοφος Καρτέσιος ( μ.χ.) υποστήριξε ότι είναι ¨η έδρα της ψυχής¨ Ο Δανός ανατόμος Steno ( ) κατέρριψε την άποψη αυτή Το η επιστημονική κοινότητα απεφάνθη ότι είναι μια ανατομική δομή χωρίς γνωστή λειτουργία

14 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΥΠΝΩΤΙΚΑ: ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ
ΚΥΡΙΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΑΫΠΝΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ ΣΕ: ΙΑΤΡΙΚΕΣ , ΨΥΧΙΑΤΡΙΚΕΣ, ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΙΡΚΑΔΙΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΧΡΟΝΙΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΫΠΝΙΑ ΚΑΙ ΠΑΡΟΔΙΚΗ ΑΫΠΝΙΑ

15 Πολλαπλά νευροδιαβιβαστικά συστήματα ρύθμισης του ύπνου

16 Μελατονίνη Απομονώθηκε και χαρακτηρίστηκε από τον δερματολόγο Aaron Lerner (1958) Κύρια πηγή ορμόνης η επίφυση Δευτερεύουσες πηγές είναι ο αμφιβληστροειδής, το έντερο, τα αιμοπετάλια, μυελός των οστών

17 Στερεοχημική δομή της μελατονίνης
Μελατονίνη Στερεοχημική δομή της μελατονίνης Εκκρίνεται κατά την διάρκεια της νύκτας από την επίφυση Ένας ενδογενής φυσιολογικός ρυθμιστής του ύπνου Συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι Βελτιώνει τον έλεγχο του ύπνου Zisapel. Sleep and sleep disturvances: biological basis and clinical implications. Cell. Mol.Life Sci.

18 Βιοσύνθεση της Μελατονίνης
Συντίθεται από την τρυπτοφάνη που λαμβάνεται από την κυκλοφορία Η σύνθεση της εξαρτάται από την διαθεσιμότητα της τρυπτοφάνης Η τρυπτοφάνη μετατρέπεται σε σεροτονίνη και στη συνέχεια μετατρέπεται σε Μελατονίνη μέσω 2 ενζύμων την σεροτονινη-Ν-ακετυλ-τρανσφεράση και την υδροξυινδόλη-Ο-μεθύλτρανσφεράση Η σύνθεση της ξεκινά από την δέσμευση της νορεπινεφρίνης στον β2 αδρενεργικό υποδοχέα (αρνητικές επριδράσεις επιφέρει η σύνδεση με τους β-αποκλειστές)

19 Βιοσύνθεση της Μελατονίνης
Συντίθεται από την τρυπτοφάνη που λαμβάνεται από την κυκλοφορία Η σύνθεση της εξαρτάται από την διαθεσιμότητα της τρυπτοφάνης Η τρυπτοφάνη μετατρέπεται σε σεροτονίνη και στη συνέχεια μετατρέπεται σε Μελατονίνη μέσω 2 ενζύμων την σεροτονινη-Ν-ακετυλ-τρανσφεράση και την υδροξυινδόλη-Ο-μεθύλτρανσφεράση Η σύνθεση της ξεκινά από την δέσμευση της νορεπινεφρίνης στον β2 αδρενεργικό υποδοχέα (αρνητικές επριδράσεις επιφέρει η σύνδεση με τους β-αποκλειστές)

20 NH2 N H C H C COOH ΤΡΥΠΤΟΦΑΝΗ HO ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ CH2O ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ O CH2

21 Μεταβολισμός Μελατονίνης
Στο ήπαρ καθαίρεται > 90% της κυκλοφορούσας μελατονίνης Η Μελατονίνη πρώτα υδροξυλιώνεται και στη συνέχεια αποβάλλεται δεσμευμένη με γλυκορουνίδιο στα ούρα, κυρίως ως φαρμακολογικά αδρανής μεταβολίτης 6-SMT (6-σουλφατοξυμελατονίνη)

22 Μελατονίνη Ο φυσιολογικός ρυθμιστής του ύπνου
Μελατονίνη Ο φυσιολογικός ρυθμιστής του ύπνου Η έκκριση της Μελατονίνης συνήθως ξεκινά 2-3 ώρες πριν την κατάκλιση Η μελατονίνη συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι μέσω της δράσης (αρνητική αλληλοτροφοδότηση) στους υποδοχείς της μελατονίνης ΜΤ1 που βρίσκονται στον υπερχιασματικό πυρήνα τροποποιώντας την ηλεκτρική ή μεταβολική δραστηριότητα του Οξεία αύξηση της τάσης του ύπνου εμφανίζεται 2 ώρες μετά την έκκριση της ενδογενούς μελατονίνης Στενές σχέσεις μεταξύ της μεγίστης τιμής της μελατονίνης και της ελάχιστης θερμοκρασίας

23 Φυσιολογία έκκρισης της μελατονίνης
Υπερχιασματικός πυρήνας (το «βιολογικό ρολόι») Αμφιβληστροειδο-υποθαλαμική οδός Ανώτερο συμπαθητικό γάγγλιο Καταστολή Διέγερση Επίφυση

24 Φυσιολογικό προφίλ έκκρισης της ενδογενούς μελατονίνης
Κατά την διάρκεια του 24ώρου τα επίπεδα του πλάσματος αρχίζουν να αυξάνονται αργά το απόγευμα φθάνοντας σε μέγιστη αιχμή το μέσο της νυχτας και στην συνέχεια μειώνονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα καθ’όλη την διάρκεια της επόμενης ημέρας απόγευμα 6-SMT (ug/h) Σίελος Πλάσμα ούρων Arendt Bojkowski et al. J Clin Endocrinol Metab 60:

25 Φυσιολογική έκκριση της ενδογενούς Μελατονίνης
Μέσες τιμές μελατονίνης πλάσματος και μέσες τιμές aMT6s -το τελικό μεταβολικό προιόν της Μελατονίνης Κατά την διάρκεια του 24ώρου τα επίπεδα του πλάσματος αρχίζουν να αυξάνονται αργά το απόγευμα φθάνοντας σε μέγιστη αιχμή το μέσο της νυχτας και στην συνέχεια μειώνονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα καθ’όλη την διάρκεια της επόμενης ημέρας απόγευμα. Arendt Bojkowski et al. J Clin Endocrinol Metab 60:

26 Διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης
Δρά μέσω 3 υποδοχέων: ΜΤ1, ΜΤ2, ΜΤ3 Η μελατονίνη συγχρονίζει το βιολογικό ρολόι μέσω της δράσης (αρνητική αλληλοτροφοδότηση) στους υποδοχείς της μελατονίνης ΜΤ1 που βρίσκονται στον υπερχιασματικό πυρήνα τροποποιώντας την ηλεκτρική ή μεταβολική δραστηριότητα του Δρα ώς άμεσoς και έμμεσος δέκτης ελευθέρων ριζών (αντιοξειδωτική δράση) Claustrat C, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005; 9: Leon J, Acuna-Castroviejo D, Sainz R et al. Life Sciences 2004; 7: Arendt J, Skene D. Melatonin as chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9:25-39.

27 Υποδοχείς της Μελατονίνης
MT1 and MT2 υποδοχείς: G πρωτείνες MT3 ανήκει στην οικογένεια των αναγωγασών της κινόνης ΜΤ1 Σχετικά ευρεία κατανομή: ΥΧΠ, υπόφυση, καρδιακά αγγεία ΜΤ2 Πιο επιλεγμένη κατανομή: ιππόκαμπος, παρεγκεφαλίδα, Αμφιβληστροειδής ΜΤ3 Πολύ ευρεία κατανομή: Εγκέφαλος, νεφροί, μπορεί να εμπλέκεται στην φλεγμονώδη αντίδραση των αγγείων , και στην αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης Witt-Enderby P, Bennett J, Jarzynska MJ et al. Melatonin receptors and their regulation: biochemical and structural mechanisms. Life Sciences 2003; 20: Scheer FAJL, Czeisler CA. Melatonin, sleep and circadian rhythms. Sleep Med Rev 2005; 9:5-9.

28 Σύνθετος ρόλος της μελατονίνης
Τροποποιεί διάφορες φυσιολογικές διαδικασίες: Κιρκαδιανός ρυθμός Αμφιβληστροειδική φυσιολογία Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης Ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος Ογκοστατική δράση Ισχυρή αντιοξειδωτική δράση Δέσμευση ελευθέρων ριζών (πιο ισχυρή από τη Vit.E) Αύξηση επιπέδων και δραστηριότητας άλλων αντιοξειδωτικών συστημάτων (αναγωγάση της γλουταθειόνης και υπεροξειδάση της γλουταθειόνης) Claustrat C, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005; 9: Leon J, Acuna-Castroviejo D, Sainz R et al. Life Sciences 2004; 7: Arendt J, Skene D. Melatonin as chronobiotic. Sleep Med Rev 2005; 9:25-39.

29 Τα ενδογενή επίπεδα της μελατονίνης μειώνονται με την ηλικία
Επίπεδα μελατονίνης σε σχέση με την ηλικία After Waldhauser et al., J of Clin Endoc & Metab, 66: 648, 1988

30 Η απέκκριση της ενδογενούς μελατονίνης μειώνεται με την ηλικία
Mahlberg R, Tilmann A, Salewski L, Kunz D. Normative data on the daily profile of urinary 6-sulfatoxymelatonin in healthy subjects between the ages 20 and 84. Phychoneuroendocrinology 2006;31 (5): 30

31 Βαρύτητα αϋπνίας και ηλικίας
ΑΥΠΝΙΑ Επιδημιολογία Η εμφάνιση της αυπνίας αυξάνεται με την ηλικία 1 Περίπου το 50% των ηλικιωμένων αναφέρουν αυπνία και καθόλου ευχαριστημένοι από την ποιότητα του ύπνου 2 Βαρύτητα αϋπνίας και ηλικίας 1. Weyerer and Dilling, Sleep.1991 Oct;14(5):392-8 2. Lemoine et al, Journal of Sleep Research, Vol 16 issue 4, in press

32 ΑΥΠΝΙΑ Επιπτώσεις Η αϋπνία και η έλλειψη ποιότητας ύπνου σχετίζεται με : Σημαντική εξασθένιση και μείωση της λειτουργικότητας κατά την διάρκεια της ημέρας Αρνητικές επιδράσεις στην ψυχοκοινωνική και σωματική και επαγγελματική λειτουργικότητα που χαρακτηρίζεται από Κόπωση ή εξάντληση Διαταραχές διάθεσης (οξυθυμία,ανηδονία) Γνωσιακή αναποτελεσματικότητα (μειωμένη συγκέντρωση, μειωμένη μνήμη) Κινητικές διαταραχές Μη ειδικές σωματικές διαταραχές Μειωμένη ποιότητα ζωής Υποκειμενικά πτωχή ποιότητα ύπνου και δυσλειτουργία κατά την διάρκεια της ημέρας είναι οι καλύτεροι δείκτες της μειωμένης ποιότητας ζωής Αυξημένος κίνδυνος πτώσεων και ατυχημάτων Αυξημένες υγειονομικές δαπάνες Lemoine et al, Journal of Sleep Research, Vol 16 issue 4, in press Brassington GS et al. J Am Geriatr Soc. 2000;48: Leger D, et al. Sleep May 1;22 Suppl 2:S

33 Η κακή ποιότητα ύπνου έχει σοβαρές ιατρικές επιπτώσεις.
ΑΥΠΝΙΑ Επιπτώσεις Η κακή ποιότητα ύπνου έχει σοβαρές ιατρικές επιπτώσεις. * p<0.01 Ο κακής ποιότητας ύπνος σχετίζεται με την κόπωση , την κατάθλιψη, τις αγχώδεις εκδηλώσεις και την σωματική υγεία περισσότερο απ’ ότι η ποσότητα του ύπνου * * * * Σωματική υγεία Αγχώδεις εκδηλώσεις Κατάθλιψη Κόπωση After Pilcher et al, , J Psychosom Res. 1997

34 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ
Κλασικά υπνωτικά (βενζοδιαζεπίνες) Yπνωτικά νεότερης γενιάς (z-drugs) Άλλα μη υπνωτικά φάρμακα Φυτικά σκευάσματα

35 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ Εξέλιξη των υπνωτικών
1860 ΕΝΥΔΡΟΣ ΧΛΩΡΑΛΗ 1870 ΒΡΩΜΙΟΥΧΑ 1880 ΠΑΡΑΛΔΕΫΔΗ 1900 ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ 1960 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ 1980 ΖΟΛΠΙΔΕΜΗ (ΗΜΙΔΑΖΟΠΥΡΙΔΙΝΗ), ΖΟΠΙΚΛΟΝΗ (ΚΥΚΛΟΠΥΡΟΛΛΟΝΗ), ΖΑΛΕΠΛΟΝΗ (ΠΥΡΑΖΟΛΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗ)

36 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΫΠΝΙΑΣ
Κλασικά υπνωτικά (βενζοδιαζεπίνες) Yπνωτικά νεότερης γενιάς (z-drugs) Άλλα μη υπνωτικά φάρμακα Φυτικά σκευάσματα Μελατονίνη (παρατεταμένης αποδέσμευσης)

37 To δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης της μελατονίνης
Η ειδική φαρμακοτεχνική μορφή του επιτρέπει την παρατεταμένη αποδέσμευση της μελατονίνης στον ΓΕΣ μιμούμενο με αυτόν τον τρόπο το φυσιολογικό ρυθμό έκκρισης της ενδογενούς μελατονίνης Data on file (Neurim)

38 Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης της μελατονίνης
Η μελατονίνη π.α. μιμείται το φυσιολογικό προφίλ της ενδογενούς μελατονίνης το βράδυ Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης της μελατονίνης Aldhous et al. Br. J. Clin Pharmac. (1985) Neurim Pharmaceuticals. Unpublished data

39 Μηχανισμός δράσης Η Μελατονίνη π.α. ανήκει σε μία νέα κατηγορία θεραπειών για την αϋπνία – τα μελατονινεργικά φάρμακα. Είναι αγωνιστής των υποδοχέων ΜΤ1,ΜΤ2 της μελατονίνης.

40 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης και μελατονίνης ταχείας αποδεσμεύσης Μελατονίνη π.α. μελατονίνης ταχείας αποδεσμεύσης* Aπορρόφηση Πλήρης, με γραμμική κινητική μεταξύ των δόσεων 2-8 mg. Η λήψη τροφής επιβραδύνει την απορρόφηση Πλήρης, με γραμμική κινητική μεταξύ των δόσεων 0.01 to 5.0 µg/kg Tmax 3 ώρες (κατάσταση νήστεως); 0.75 ώρες (μεταγευματική κατάσταση) ~50 λεπτά Cmax 1,02 pg/ml (κατάσταση νήστεως) 1,18 pg/ml (μεταγευματική κατάσταση) 2,18 ± 1,65 pg/ml (κατάσταση νήστεως) Bioavailability 15% T½ 2.5-4 ώρες ~60 λεπτά based on a 2 mg dose of immediate-release melatonin in healthy volunteers EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 Circadin 2 mg prolonged-release melatonin tablets. Summary of Product Characteristics DeMuro RL, Nafziger AN, Blask DE, et al. The absolute bioavailability of oral melatonin. J Clin Pharmacol 2000; 40 (7):

41 ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Π.Α. ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Π.Α. ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ

42 Κλινικό πρόγραμμα μελετών της μελατονίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης
Explorative studies Special populations and safety studies Dose ranging and long term safety studies Pivotal efficacy studies Haimov et al NEU951005 NEU IV NEU I NEU II NEU951005a NEU V NEU VII NEU III NEU951003 NEU IX Terlo et al NEU201005 Garfinkel et al NEU BP NEU30424 NEU951004 NEU961009

43 Κλινικές μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας
Neurim I1 Διπλή τυφλή ,συγκρτιτική με placebo με σκοπό τον προσδιορισμό της επαγωγής και διατήρησης του ύπνου σε ηλικιωμένους ασθενείς με αυπνία PSG recordings (hypnographic and all-night sleep) EEG spectral analysis Actimetric parameters Sleep/wake quality questionnaires (LSEQ) Neurim VII2 Διπλή τυφλή ,συγκρτιτική με placebo με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε ασθενείς 55 ετών και άνω με πρωτοπαθή αυπνία Primary efficacy endpoint: Quality of sleep (LSEQ) Neurim IX3 Διπλή τυφλή ,συγκρτιτική με placebo με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε ασθενείς ετών που πάσχουν από πρωτοπαθή αυπνία Responder rate (LSEQ: QoS + BFW) Sleep latency (LSEQ-GTS, and PSQI-Q2**) Ease of awakening from sleep (LSEQ-AFS) Daytime functioning (LSEQ-BFW) Quality of life (WHO-5 Well-being Index) 1) Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 2) Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16: 3) Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

44 Σχεδιασμός κλινικών μελετών
1 2 3 4 5 6 Randomisation Withdrawal assessment I Withdrawal assessment II 3-week treatment period 3-week run-out period Placebo 2-week run-in Μελατονίνη π.α.® 2 mg (n=20) Placebo (n=20) Week NEU I 1 2 3 Randomisation Week Visit 3-week treatment period Placebo 2-week run-in Μελατονίνη π.α 2 mg (n=169) Placebo (n=165) NEU ΧI 1 2 3 4 5 Randomisation Week Visit 3-week treatment period 2-week run-out period Μελατονίνη π.α. 2 mg (n=82) Placebo (n=88) Placebo 2-week run-in NEU VII Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16: Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

45 Υποκειμενικά και αντικειμενικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας για την εκτίμηση της ποιότητας του ύπνου και της ποιότητας ζωής Ποιότητας του ύπνου Leeds Sleep Evaluation Questionnaire - LSEQ Ημερολόγια ύπνου: Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας Quality of night (QON) - Quality of day (QOD) Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) ( Neu IX) Πολυυπνογραφία - Κινησιογραφία καρπού Ποιότητα ζωής WHO-5: Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας Ορισμός ανταποκριθέντων (Responder) Διπλή ανταπόκριση : QoS & BFW ≥10 mm on LSEQ για το καθένα 10% Διαφορά υποδεικνύει σημαντική αλλαγή

46 Παράμετροι που αξιολογούνται για την εκτίμηση
Παράμετροι που αξιολογούνται για την εκτίμηση της ποιότητας του ύπνου και της ποιότητας ζωής Οι πιο κοινές που χρησιμοποιούνται: Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ) Αξιολόγηση του ύπνου μέσω εκατοστιαίας οπτικής αναλογικής κλίμακας 4 ενοτήτων : - Getting to sleep (GTS) - Quality of sleep (QOS) - Awakening from sleep (AFS) - Behaviour following wakening (BFW) Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) 19 άτομικές ενότητες => 7 βαθμολογήσεις σε σχέση με 1) υποκειμενική ποιότητα ύπνου 2) χρόνος λανθάνοντος ύπνου, 3) Συνολικός χρόνος ύπνου, 4) αποτελεσματικότητα ύπνου 5) ειδικές διαταραχές ύπνου 6) χρήση υπναγωγών 7) καθημερινή λειτουργικότητα Sleep diaries Με κλίμακες 5-βαθμίδων βαρύτητας Quality of night (QON) Quality of day (QOD) WHO-5 Well-being Index Parrot AC, et al. Psychological Med 1978; 8: Zisapel N, et al. Human psychopharmacol 2003; 18: 1-20 Buysse DJ, et al. Psychiatry Res 1989; 28: ,

47 Βελτίωση ποιότητας του ύπνου (Neurim I)
Βελτίωση ποιότητας του ύπνου (Neurim I) Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.018 *> 10 mm QOS LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

48 Βελτίωση ποιότητας του ύπνου (Neurim VII)
Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.047 Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16:

49 Βελτίωση ποιότητας του ύπνου (Neurim ΧI)
Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.014 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

50 Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου (Neu Ι,VII,ΧI)
Βελτίωση ποιότητας του ύπνου Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.0017 *> 10 mm QOS LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

51 Η Π.Α. μελατονίνη βελτιώνει τον χρόνο αντίδρασης (Neu I)
Η Π.Α. μελατονίνη βελτιώνει τον χρόνο αντίδρασης (Neu I) p=0.026 p=0.0037 Μετά από 3 εβδομάδες αγωγής με Circadin η πρωινή εγρήγορση βελτιώθηκε σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο Η πρωινή εγρήγορση παραμένει βελτιωμένη σε πρώιμη απόσυρση του φαρμάκου EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

52 Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (Neu VII)
Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (BFW) Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.002 Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16:

53 Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (Neu XI)
Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης (BFW) Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.038 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

54 Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση(BFW) (Neu I,VII, XI)
Βελτίωση της πρωινής εγρήγορσης Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.012 *> 10 mm BFW LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

55 Ανάλυση σχετικά με τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν διπλά στις 3 κλινικές μελέτες
Μελέτη N Placebo/π.α. μελατονίνη % responders (Double response: QOS & BFW*) Placebo π.α μελατονίνη Difference from placebo p-value Neu I 20/20 10 30 20 Not analysed Neu VII 88/78 27.2 46.7 0.0095 Neu IX 165/169 15.2 26.2 11 0.014 Pooled 272/265 18.7 32.4 14 0.0003 * ≥10 mm on both QOS & BFW on the Leeds SEQ EPAR Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 55

56 Βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και της πρωινής εγρήγορσης (BFW) ποσοστά ανταπόκρισης στην αγωγή (Neu I, VII, IX) QOS 48% BFW 40% QOS +BFW 32.5% * >10 mm QOS LSEQ; >10 mm BFW LSEQ; >10 mm QOS & BFW LSEQ 56 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695 56 56

57 Βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και της
πρωινής εγρήγορσης (BFW) (Neurim Ι,VII,XI) Βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και της πρωινής εγρήγορσης (BFW) Διπλή ανταποκρίση στην αγωγή*– Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.0003 * *> 10 mm QOS & BFW LSEQ EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

58 Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ποιότητα ζωής (Neu IX)
Βελτίωση ποιότητας ζωής (αντιλαμβανόμενη από τον ασθενή) χρησιμοποιώντας την WHO-5 well-being index Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου. p=0.034 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

59 Μειώνει τον χρόνο επελευσης λανθάνοντος ύπνου (Neu IX)
Η μείωση του χρόνου επέλευσης λανθάνοντος ύπνου (σε λεπτά) σε σχέση με την προ αγωγής αρχική κατάσταση p=0.028 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

60 Μείωση του λανθάνοντος χρόνου επέλευσης του ύπνου
Μείωση του λανθάνοντος χρόνου επέλευσης του ύπνου κατά περίπου 9 λεπτά συγκρινόμενο με το εικονικό (Neu I) Λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου (σε λεπτά) μετά από 3 εβδομάδες θεραπεία Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου p=0.011 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

61 Η Μελατονίνη π.α μειώνει τον λανθάνων χρόνο επέλευσης του
ύπνου στον ίδιο βαθμό με τη Ζοπικλόνη Λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου Μελατονίνη π.α. έναντι εικονικού φαρμάκου και Ζοπικλόνης p<0.01 p<0.003 Paul et al, 2004, Aviat Space & Environ Med, 75:

62 Διατήρηση του ύπνου (responders)* - versus placebo
Η Μελατονίνη π.α. βελτιώνει την ικανότητα συντήρησης του ύπνου (Neurim Ι,VII,XI) Διατήρηση του ύπνου (responders)* versus placebo Μελατονίνη π.α p=0.007 *> 10 mm Q 5 LSEQ

63 Η Μελατονίνη π.α. διατηρεί τον βαθύ ύπνο
Η Μελατονίνη π.α. διατηρεί τον βαθύ ύπνο χωρίς να διαταράσσει την αρχιτεκτονική του Melatonin PR 2 mg (n=20) Zopiclone 10 mg (n=9) Zolpidem 7.5 mg (n=8) Midazolam 15 mg (n=9) Power density (%) 100 90 80 110 Frequency (Hz) 5 10 15 20 25 100 50 Frequency (Hz) 5 10 15 20 25 Power density (%) 100 90 80 70 Frequency (Hz) 5 10 15 20 25 100 50 Frequency (Hz) 5 10 15 20 25 Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 Traschsel L, et al. Neuropsychopharmacology 1990; 3 (1):11-8 Brunner DP, et al Psychopharmacology (Berl) 1991; 104 (1):1-5

64 Η Μελατονίνη π.α διατηρεί τον βαθύ ύπνο
Η Μελατονίνη π.α διατηρεί τον βαθύ ύπνο Ο ύπνος με το Circadin έχει φυσιολογική αρχιτεκτονική και δομή Το Circadin διατηρεί τον βαθύ ύπνο ενώ τα άλλα υπναγωγά τον μειώνουν Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008 Traschsel L, et al. Neuropsychopharmacology 1990; 3 (1):11-8 Brunner DP, et al Psychopharmacology (Berl) 1991; 104 (1):1-5

65 Μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα (Neu V)
10 20 30 40 50 60 70 Εβδομάδες αγωγής % of good/very good nights 6 μήνες 1 έτος # # # Withdrawal EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

66 Η Μελατονίνη π.α. είναι αποτελεσματική αγωγή
για τους ασθενείς με αυπνία γιατί: Βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου (QOS) Βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση (BFW) και επίδοση (με αντικειμενική μέτρηση) Βελτιώνει την ποιότητα ζωής Μειώνει τον λανθάνοντα χρόνο επέλευσης ύπνου (με αντικειμενικές και υποκειμενικές μετρήσεις ) Παρόμοια με τα άλλα υπνωτικά π.χ zopiclon Βελτιώνει υποκειμενικά την ικανότητα συντήρησης του ύπνου

67 Ένδειξη Η Μελατονίνη π.α. (Circadin) ενδείκνυται σαν μονοθεραπεία για βραχυπρόθεσμη θεραπευτική αγωγή στην πρωτοπαθή αϋπνία που χαρακτηρίζεται από ύπνο πτωχής ποιότητας σε ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή άνω.

68 ΜΕΛΑΤΟΝΙΝΗ Π.Α. ΚΑΙ ΑΣΦΑΛΕΙΑ

69 Η Μελατονίνη π.α. παρουσιάζει χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών
Placebo (n=1247) Μελατονίνη π.α (n=1361) Ανεπιθύμητες Ενέργειες (%) 31.8% 37.0% Οι πιο συχνές Α.Ε. ( >3%): Κεφαλαλγία, φαρυγγίτιδα, κόπωση, πόνο στην πλάτη Circadin SmPC EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

70 δεν παρουσιάζει φαινόμενα απόσυρσης
Η Μελατονίνη π.α. δεν παρουσιάζει φαινόμενα απόσυρσης Ποιότητα ύπνου στις ημέρες 1,2,3 και στις 2 εβδομάδες μετά το πέρας της θεραπείας p=0.003 Lemoine, et al, J. Sleep Res. (2007) 16, 372–380

71 Η Μελατονίνη π.α. δεν παρουσιάζει διαταραχές στην μνήμη
Η Μελατονίνη π.α. δεν παρουσιάζει διαταραχές στην μνήμη Μνήμη (Αριθμός ανακαλούμενων στοιχείων) *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Melatonin PR * * ** §§ ** §§ Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

72 δεν επηρεάζει την γνωσιακή επίδοση
Η Μελατονίνη π.α δεν επηρεάζει την γνωσιακή επίδοση Βαθμολόγηση παραγόντων εγρήγορσης* σε γνωσιακά tests (msec) 1 ώρα 4 ώρες 12,5 ώρες 15 ώρες *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Melatonin PR ** §§ * * ** §§ * Μια σύνθεση των βαθμολογιών ταχύτητας χρόνου αντίδρασης χρόνος,επιλογής αντίδρασης και εγρήγορσηςl Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

73 Η Μελατονίνη π.α δεν διαταράσσει την ικανότητα οδήγησης
Η Μελατονίνη π.α δεν διαταράσσει την ικανότητα οδήγησης Επίδοση στην οδήγηση (Αριθμός συγκρούσεων σε προσομοιοτή οδήγησης) ** §§ *p<0.05; **p<0.001 compared to placebo §p<0.05; §§p<0.001 compared to Μelatonin PR * Otmani et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

74 Η Μελατονίνη π.α είναι κλινικά ασφαλής θεραπεία
Η Μελατονίνη π.α είναι κλινικά ασφαλής θεραπεία για τους ασθενείς με αυπνία Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο Το Circadin δεν διαταράσσει την γνωσιακή λειτουργία και βελτιώνει την πρωινή εγρήγορση συγκρινόμενο με το εικονικό φάρμακο Το Circadin δεν διαταράσσει την προσοχή και την εγρήγορση Το Circadin δεν αυξάνει τον κίνδυνο των ατυχημάτων Καμμία ένδειξη φαινομένων απόσυρσης όπως αυτά εκτιμώνται με την κλίμακα CHESS-84 (6 μηνών μελέτη Neu V) και την κλίμακα απόσυρσης του Tyrer (3 εβδομάδων μελέτη Neu VII) ή αυπνία εξ’ύπερακοντίσεως κατά την διάρκεια πρώιμης ή καθυστερημένης διακοπή Lemoine, et al, J. Sleep Res. (2007) 16, 372–380 EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

75 Σχέση κινδύνου /ωφέλειας σχετικά με την ποιότητα του ύπνου
Number Needed to Treat:Number Needed to Harm 7 : 19 13 : 6 Μελατονίνη Π.Α. Μείζονα υπνωτικά* Η βελτίωση της ποιότητας του ύπνου είναι 3 φορές πιο πιθανή να συμβεί απ’ότι μία Α.Ε. Η εμφάνιση μιας Α.Ε. είναι 2 φορές πιό πιθανή να συμβεί απ’ότι n βελτίωση του ύπνου *Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;19;331:

76 Αλληλεπιδράσεις H Μελατονίνη π.α. μπορεί να αυξήσει τις κατασταλτικές επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών και των Ζ-drugs 1 Συγχορήγηση της Μελατονίνης π.α. με την αντιψυχωσική θειοριδαζίνη αυξάνει το αίσθημα βάρους και κεφαλαλγίας σε σύγκριση με την μόνη λήψη της θειοριδαζίνης 1,2 Συγχορήση της Μελατονίνης π.α. με το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό ιμιπραμίνη εμφανίζει αυξημένο αίσθημα ηρεμίας και μειωμένης απόδοσης απ’ ότι η ιμιπραμίνη μόνη της Δεν παρατηρήθηκαν αυξημένες Α.Ε. Από τον συνδυασμό φλουοξετίνης 20 mg και 5 mg Μελατονίνης π.α.3 Η χρήση του αλκοόλ μειώνει την αποτελεσματικότητα της Μελατονίνης π.α.1 1) Circadin 2 mg prolonged-release melatonin tablets. Summary of Product Characteristics 2) EPAR, Assessment Report for Circadin. Procedure No. EMEA/H/C/ 3) Dolberg et al, Am J Psychiatry 1998

77

78

79 These results indicate efficacy of melatonin treatment for 6 weeks in treating TD in a placebo-controlled trial. The effects of melatonin (a mean decrease of 2.45±1.92 with melatonin compared with 0.77±1.11 with placebo from baseline scores of 10.27±5.38 and 9.09±4.25, respectively) compare favorably with those attained by treatment with vitamin E (1200 IU/d) for the same period (6 weeks). With vitamin E, mean improvement in the AIMSscore was reported to be 1.2 to 2.0 vs 0.2 to 2.0 with placebo, 9,17-22 but the significance of vitamin E treatment vs placebo was not unequivocally demonstrated. It remains to be studied whether the efficacy of melatonin will further increase with longer treatment or with larger doses of the hormone. The clinical efficacy of melatonin in TD may be explained by its antioxidant properties. Oxidative stress and elevated levels of lipid peroxidation have been implicated in haloperidol toxicity.23,24 Evidence to support these animal studies includes elevated levels of lipid peroxidation with haloperidol treatment in patients with psychoses.24 Furthermore, addition of the antioxidant vitamin E to ongoing haloperidol treatment results in some improvement in patients with TD symptoms. 6 Melatonin was shown to be a potent antioxidant in vitro and in vivo.10 Specifically, it has been shown to prevent haloperidol-induced oxidative neurotoxicity23 and 6-hydroxydopamine–induced neuronal death in the nigrostriatal dopaminergic system.12 In addition, melatonin enhances the expression of glial cell line–derived neurotrophic factor, a growth factor preferentially selective for dopamine neurons.25 Such neuroprotective mechanisms may be relevant to the anti-TD effect of melatonin.Theoretically, a neuroprotective effect should prevail after the cessation of drug use and is expected to be more pronounced in patients who have a lower cumulative exposure to antipsychotics (because those presumably have a lesser and perhaps reversible neurodegenerative damage). Yet, we found that the order of administration of placebo and melatonin in our crossover designed trial did not significantly alter the outcome of the treatment. Moreover, treatment was more effective in patients who had worse symptoms (higher AIMS score) at baseline. It seems, therefore, that the effect of melatonin is mostly pharmacological. However, given the brevity of the present investigation, we cannot rule out the possibility that some neuroprotection might also be involved. It is proposed that TD is associated with dopamine receptor supersensitivity4; thus, the beneficial effects of melatonin in TD may be due to modulatory effect on dopamine release. Inhibition by melatonin of dopamine release from specific brain areas has been demonstrated in vitro in rats,13 sheep, and hamsters.26 In addition, melatonin was able to reduce excitability of nigrostriatal neurons27 and increase the affinity of dopamine D2 receptors in the rat striatum.28 The relevance of these mechanisms to TD in humans remains to be elucidated. A reduction in nigrostriatal dopaminergic activity could theoretically lead to worsening of parkinsonian adverse effects and akathisia, as is supported by findings in animal models of Parkinson disease.29 Although we did not observe any such effects of melatonin in our study, this possibility warrants further investigation. Notably, in a previous study,30 we found that a lower dose of melatonin(2 mg/d) for a shorter period (4 weeks) was not significantly different from placebo in the treatment ofTD. Thus, it appears that the beneficial effect may be dose and/or duration dependent.The limitations of the present study are the relatively small sample size, midrange duration of treatment, and the fact that the patients were all inpatients, possibly reflecting more severe and chronic illness. An additional limitation is the absence of systematic quantification of other movement disorders during melatonin treatment, possibly hindering the ability to speculate on the mode of action of melatonin treatment in TD. In conclusion, the results of the present study demonstrate that melatonin treatment is beneficial for antipsychotic- induced TD. To our knowledge, this is the first study to demonstrate clinically meaningful improvement of TD symptoms with melatonin. The brevity of our studies does not allow us to speculate on whether melatonin is able to reverse the neural pathologic condition. This issue needs to be investigated with larger samples and longer treatments. Accepted for publication March 23, 2001. Corresponding author and reprints: Eyal Shamir, MD, Abarbanel Mental Health Center, 15KKLSt, Bat-Yam 5910

80 Start of melatonin treatment
Επίδραση της Μελατονίνης π.α. στην νυκτερινή ψυχοκινητική ανησυχία των ασθενών με Alzheimer’s Start of melatonin treatment 50,000 40,000 30,000 Night-time activity 20,000 10,000 1 4 7 10 13 16 19 22 Day Mahlberg et al. 2004

81

82 Figure 1 shows the actigraphy record of one ICU patient before and after the administration of 3 mg of controlled-release melatonin. As was found in a previous study, patients in the ICU did not sleep except for short naps lasting up to 1h in the first night or when treated by placebo (Shilo et al. 1999). Before treatment with melatonin, the ICU patients exhibited 7.4 ± 6.3 (mean ± SD) separate sleep episodes between 06:30 and22:30, with the mean duration of each episode being 26 ± 15.3 minutes. The cumulative total sleep time was 187 ± 26 minutes. Treatment with melatonin induced sleep in all the ICU patients. The duration of sleep from 22:30 to 06:30 was 6.3h ± 1.1h in the ICU patients compared to 7.4h ± 2.1h in the controls. During the nighttime sleep period (22:30–06:30), only short periods of awakening were recorded in 5 ICU patients, and the number of awakening episodes was 1.4 ± 3.7, each lasting 12 ± 5.0 minutes. Three of these patients did not experience any awakenings. In the control group, the number of awakening episodes was 1.8 ± 6.3, each lasting 13 ± 7.0 minutes (P = n.s.). The results of this study verify our previous finding that patients hospitalized in the ICU suffer from severe sleep deprivation. In our previous investigation, we found this to be associated with abnormally low melatonin secretion (Shilo et al. 1999). Because of the reported low melatonin secretion and the absence of the nocturnal increase in melatonin, we decided to evaluate the effect of controlled-release melatonin in a double-blind, placebo-controlled trial in this group of patients. Treatment with melatonin-induced sleep without causing any side effects, including any significant effect on oxygen saturation compared to placebo. This finding may be significant, especially in hypercapnic COPD patients because a decline in oxygen saturation would be expected if sleep was induced by opiates or benzodiazepines. The side effects of melatonin administration are minimal, and as mentioned previously, only mild sedation has been reported, even after administration of extremely large doses (Gonzales et al. 1991). Induction of sleep with melatonin in the ICU patients is viewed as beneficial. The sleep pattern after melatonin treatment is similar to normal sleep and includes REM phasing. Benzodiazepines and opiates depress REM (Krachman et al. 1995). In our study involving actigraphy, we could not verify the occurrence of REM staging since we did not conduct conventional polysomnographic studies. Melatonin dosing of mechanically ventilated patients also is advantageous since it decreases sedative requirements and time to extubation (Lewis et al. 1999). In addition, treatment with melatonin enhances the immune response. It has been tried as an adjunct treatment in models of infection (Cajochen et al. 1997) and as an experimental treatment for metastatic tumors (Barni et al. 1995). Although melatonin’s immunoenhancing properties may theoretically exacerabate autoimmune diseases, it was found to be protective against the development of diabetes in a rodent model (Conti and Maestroni 1996). Finally, normalization of sleep may accelerate the healing process and decrease the length of stay in the ICU and hospital. Tolerance to melatonin does not develop during treatment as it does with other sedatives, and there is no need for increasing the dose for sleep induction. Melatonin may be useful for inducing sleep in patients not on ventilators who are suffering from hypercapnic COPD since the dosing of opiates and benzodiazepines decreases respiratory drive. Melatonin may be useful also in COPD patients if they have been ventilated for prolonged periods of time since administration of benzodiazepines or opiates for more than a few days can lead to drug accumulation, tolerance, and addiction. Withdrawal symptoms may necessitate the gradual decrease in the dosing of these drugs, and in patients ventilated for long periods all these effects can prolong the weaning process.

83 The results of this study show that 3 mg melatonin
taken 1 h before bedtime can improve sleep in patients with moderate to very severe COPD. To our knowledge, this is the first study on melatonin and sleep in ambulatory patients with COPD. Previously, Shilo and co-workers (21) conducted a pilot study on the effects of exogenous melatonin on sleep quality in 8 adult patients hospitalized in the pulmonary intensive care unit with respiratory failure caused by exacerbation of COPD or with pneumonia. Patients received either 3 mg of controlled-release melatonin or placebo at 10 pm. Sleep quality was evaluated by actigraphy. Treatment with melatonin improved both the duration and quality of sleep. A significant improvement in the relative frequency of good vs poor sleepers was observed after melatonin treatment (P = 0.016), but not after placebo (P > 0.05). A trend toward an improvement in the distribution of good vs poor sleepers was detected in the group treated with melatonin compared with placebo (P = 0.073). Global PSQI score was significantly improved by melatonin treatment (P = 0.012; Table 1). Global PSQI scores before and after treatment for individuals in both groups are shown in Figure 1. A significant reduction in the PSQI component sleep latency (P = 0.008), an increase in sleep duration (P = 0.046) and a trend toward an improvement in sleep efficiency (P = 0.057) were found after melatonin treatment.

84

85 Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας

86 Back-up slides

87 Leeds SEQ

88 Circadin® vs. Zaleplon efficacy profiles (EPAR)
Measure (effects vs placebo) Zaleplon 10 mg EPAR, EMEA Circadin 2 mg EPAR, EMEA* Sleep latency (subjective) P values -8.0 minutes 0.014 -8.8 minutes 0.028 Sleep latency (objective) Unpublished in EPAR -9.0 minutes 0.011 Quality of sleep (diary) 0.18 NS 0.42 0.003 Quality of sleep responders (diary) (% active: % placebo) -3% (53:56) 16% (55:39) 0.047 * EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

89 Correlation between quality of sleep (QOS) and morning alertness (BFW) (Neurim IV)
Sleep Pharmacotherapy: Basic Science and Clinical Applications Editors: Pandi-Perumal, Verster, Monti, Lader and Langer; Chapter: MELATONIN; Nava Zisapel

90 NEURIM I – outcome measures
Efficacy criteria: PSG recordings (hypnographic and all-night sleep) EEG spectral analysis Actimetric parameters Sleep/wake quality questionnaires (LSEQ) Vigilance and cognitive skills – Leeds psychomotor test battery and attention assessment tasks (TEA battery) Withdrawal effects Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008

91 NEURIM I – results Circadin® improved:
Sleep onset latency (p<0.05) Quality of sleep (p<0.01) Morning psychomotor and neurocognitive performance Circadin® did not significantly modify sleep architecture Circadin® was not associated with a rebound effect Søren: What do you think we need to change? Thor-Björn: Nothing, just be prepared that someone ´external´ may have read the EMEA Assessment Report and thus may comment on the ´failure´of the primary endpoint Macher JP, et al. Poster presented at 19th ESRS Congress 2008

92 NEURIM VII – outcome measures
Primary efficacy endpoint: Quality of sleep (LSEQ) Secondary efficacy endpoints: Getting to sleep (LSEQ) Awakening from sleep (LSEQ) Behaviour following sleep (LSEQ) Quality of night and quality of day (sleep diaries) Safety: Adverse events, physical examination, laboratory tests, and vital signs Withdrawal symptoms Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16:

93 NEURIM VII – results Circadin® produced significant and clinically meaningful improvements in patients with primary insomnia aged 55 years and over, in: Sleep quality Morning alertness Lemoine P, et al. J Sleep Res 2007; 16:

94 NEURIM IX – outcome measures
Primary efficacy endpoint: Responder rate (LSEQ: QoS + BFW) Secondary efficacy endpoints: Quality of sleep (LSEQ-QoS and PSQI-C1*) Sleep latency (LSEQ-GTS, and PSQI-Q2**) Ease of awakening from sleep (LSEQ-AFS) Daytime functioning (LSEQ-BFW) Quality of life (WHO-5 Well-being Index) QON and QOD scores (sleep diaries) Clinical Global Improvement (CGI) score *PSQI-CI=PSQI component 1; **PSQI-Q2=PSQI question 2 Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

95 NEURIM IX – results Circadin® produced significant and clinically meaningful improvements in patients with primary insomnia aged 55–80 years, in: Sleep quality Morning alertness Sleep-onset latency QOL Wade AG et al. Curr Med Res Opin 2007; 23 (10):

96 Circadin® does not impair memory
Zolpidem impairs memory (NDA ) “Zaleplon at the 20 mg causes definite impairment of explicit memory” (EPAR, EMEA) Zolpidem significantly impairs memory. Circadin is neutral (Neu112001) p=0.03 Otmani, et al, submitted for publication (2007)

97

98 Circadin®- χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών
Placebo Body System/Adverse Experience N % Rate of patients with AE per 100 patient weeks of therapy Body As A Whole Asthenia 42 3.3 0.28 24 2.0 0.51 Headache 68 5.3 0.45 76 6.4 1.62 Infection 21 1.6 0.14 8 0.7 0.17 Pain 13 1.1 Pain Abdo 22 1.7 Pain Back 43 3.4 16 1.4 0.34 Pain Neck 14 0.09 7 0.6 0.15 Digestive Constipation 15 1.2 0.10 Diarrhea 1.3 0.32 Nausea 19 1.5 0.12 17 0.36 Metabolic and Nutritional Weight Gain 12 0.9 0.08

99 Circadin®- χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών
Placebo Body System/Adverse Experience N % Rate of patients with AE per 100 patient weeks of therapy Musculoskeletal Arthralgia 18 1.4 0.12 10 0.8 0.21 Nervous Anxiety 17 0.36 Dizziness 20 1.6 0.13 15 1.3 0.32 Dream Abnormal 1.2 0.10 33 2.8 0.70 Insomnia 0.07 9 0.19 Migraine Respiratory Bronchitis 29 2.3 14 0.30 Pharyngitis 62 4.8 0.41 27 0.58 Rhinitis 30 0.20 26 2.2 0.55 Skin Rash 12 0.9 0.08 4 0.3 0.09 Grand Total* 483 37.7 3.17 385 32.6 8.21

100 Circadin® is well tolerated
In contract to traditional sleep medications, Circadin® has not been associated with: Tolerance Drug Dependency Cognitive and psychomotor impairment Memory impairment Rebound and withdrawal effects Alteration of sleep architecture Residual daytime sedation EMEA 2007 Assessment Report p.47/52 Otmani et al; Hum. Psychopharmacol Clin Exp (2008)

101 Σύγκριση αποτελεσματικότητας μεταξύ Circadin® vs. Zaleplon (EPAR)
Μετρήσεις (επίδραση έναντι εικονικού φαρμάκου) Zaleplon 10 mg EPAR, EMEA Circadin 2 mg Neu I, VII, IX* Λανθάνων χρόνος ύπνου (υποκειμενική μέτρηση) P values -8.0 minutes 0.014 -8.8 minutes 0.028 Λανθάνων χρόνος ύπνου (αντικειμενική μέτρηση) Unpublished in EPAR -9.0 minutes 0.011 Ποιότητα ύπνου (ημερολόγια) 0.18 NS 0.42 0.003 Ανταποκριθέντες σχετικά με την ποιότητα του ύπνου (ημερολόγια) (% σε φάρμακο: % placebo) -3% (53:56) 16% (55:39) 0.047 * EPAR, Assessment report for Circadin. Procedure No.EMEA/H/C/695

102 Key unmet needs in treatment of sleep disorders
Treatments with no residual daytime sedation Treatments improving the next day alertness More effective in the elderly population Improvement in sleep maintenance Lack of potential for tolerance and addiction No effects on memory No rebound insomnia No psychomotor impairments (no risk of falls) Increased quality of life Datamonitor, published 04/2007

103 Key unmet needs in treatment of insomnia
Treatments improving the next day alertness  More effective in the elderly population  Improvement in sleep maintenance  Lack of potential for tolerance and addiction  No effects on memory  No rebound insomnia  No psychomotor impairments (no risk of falls)  Increased quality of life  Datamonitor, published 04/2007

104 Characteristics of the ideal hypnotic drug

105 The ideal sleeping medication The ideal sleeping medication
Performance of Circadin® measured against the unmet need list The ideal sleeping medication Circadin® 1 is effective and safe especially in elderly patients ... could show that it is an effective treatment for elderly patients with primary insomnia in several studies. …is the first hypnotic drug which received marketing authorization by EMEA exclusively for elder patients (27) No cardiac or pulmonary problems nor any other side effects were reported for melatonin use (45) 2 addresses the physiologic condition in underlying insomnia ….improves sleep quality by treating an underlying deficiency in the endogenous production of melatonin; ...has a synchronising effect on the internal biological clock (33) 3 maintains normal sleep architecture …causes no significant modifications in sleep architecture or any effect on the duration of REM sleep . … allows sleep to occur with normal sleep architecture (EEG spectrum) and structure (REM/NREM sleep) …’s sleep promoting effects are not associated with changes in sleep architecture (33) 4 has no potential for abuse, tolerance, or rebound insomnia after discontinuation, …shows no evidence of the risk of abuse or dependence. ...had no withdrawal effects after a treatment duration of three weeks (32) 5 has rapid onset of action …had shown a shortening of sleep latency by 8.8 minutes, compared to placebo, in patients with primary insomnia characterised as poor sleep quality. It is therefore, as effective as non-bezodiazepines The ideal sleeping medication Circadin® 6 has fewer residual effects, no “hangover” or daytime sedation …carries no risks of withdrawal, next-day 'hangover' effects, rebound effects, or impairments to memory, cognitive skills, or daytime vigilance. ...did not show an effect on daytime performance in several studies. 7 is safe with long term use Open-label studies indicate that there are no particular safety issues on the long term use of melatonin. Therefore, it seems likely that Circadin® is safe with long term use. Clinical studies proving its tolerability and safety profile in the long term are currently performed but not yet published 8 has no drug-drug interactions Studies on a small scale suggest that adverse events in patients taking Circadin® plus concomitant medication may not exceed the number of adverse events in patients taking placebo (NEURIM I, IV, V) 9 is safe in overdose No specific cases of overdose with melatonin administration have been reported (27); first data of Circadin® suggest that it is safe in overdose as well (32), (NEURIM I unpublished) 10 has fixed dosing, with no need to reduce the optimal dose in elderly patients …effect size did not seem to change across age ranges 55 years and over and 65 years and over.