Χαράλαμπος Παπαγόρας Ρευματολόγος Αλεξανδρούπολη.

Παρουσίαση με θέμα: "Χαράλαμπος Παπαγόρας Ρευματολόγος Αλεξανδρούπολη."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Χαράλαμπος Παπαγόρας Ρευματολόγος Αλεξανδρούπολη

2 Η παχυσαρκία συχνά ορίζεται απλώς ως μια κατάσταση ανώμαλης ή υπερβολικής συσσώρευσης λίπους στο λιπώδη ιστό σε βαθμό που μπορεί να διαταραχθεί η υγεία WHO Technical Report Series 894. Obesity: Preventing and managing the global epidemic

3  ΕΕ: τουλάχιστον 135.000.000 παχύσαρκοι  Ελλάδα: το 35.2% του γενικού πληθυσμού είναι υπέρβαροι, ενώ το 22.5% παχύσαρκοι  Παράγων κινδύνου για: διαβήτη τύπου 2, καρδιαγγειακή νόσο, χολολιθίαση, ορισμένες μορφές κακοήθειας και ψυχοκοινωνικά προβλήματα · επίσης αυξάνει τον κίνδυνο δυσλιπιδαιμίας, αντίστασης στην ινσουλίνη, άπνοιας ύπνου, βρογχικού άσθματος, οστεοαρθρίτιδας και οσφυαλγίας, υπερουριχαιμίας και ουρικής αρθρίτιδας, διαταραχών των ορμονών του φύλου, συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών και υπογονιμότητας  Το κόστος της παχυσαρκίας εκτιμάται ως 8% του συνολικού προϋπολογισμού για την υγεία και επιφέρει ένα τεράστιο βάρος τόσο σε ατομικό επίπεδο (ανικανότητα, πρώιμη θνητότητα), όσο και σε κοινωνικό Πηγή: International Obesity Task Force, 2002

4 Εκτιμώμενος επιπολασμός υπέρβαρους και παχυσαρκίας στην ΕΕ (2002) Επιπλασμός υπέρβαρων παιδιών ηλικίας περίπου 10 ετών

5  Ο κίνδυνος διαβήτη, υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας αυξάνει από ΒΜΙ ~21 kg/m 2, ελαττώνοντας το προσδόκιμο ζωής  Όλοι οι ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου (WHO, IDF, EGIR, NCEP:ATP III) περιλαμβάνουν ως κριτήρια την κεντρική παχυσαρκία και τη διαταραχή του μεταβολισμού γλυκόζης  Είναι γνωστή η σχέση παχυσαρκίας και υπερουριχαιμίας 25 Υπέρβαρος 30 Παχύσαρκος Λιποβαρής 18,5 Φυσιολογικός Haslam DW & James WPT. Lancet 2005; 366: 1197–209

6 Παχυσαρκία: μια κατάσταση χρόνιας φλεγμονής Αθηρωμάτωση: μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος Toms TE et al. Open Cardiovasc Med J. 2011;5:64-75 Vachharajani V, Granger DN. IUBMB Life. 2009;61:424-30

7 Solomon DH et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1608–12 Lévy L et al. Clin Exp Rheumatol. 2008;26:673-79 Aviña-Zubieta JA. Arthritis Rheum. 2008;59:1690-1697

8

9  Καχεξία  Φυσιολογικό βάρος  Υπέρβαρος  Παχυσαρκία

10  Πρόκειται για μια κατάσταση μειωμένης μυϊκής μάζας η οποία είναι αποτέλεσμα της νόσου (ΡΑ), ενώ το σωματικό λίπος είναι σταθερό ή και αυξημένο. Το ΒΜΙ είναι φυσιολογικό ή αυξημένο (25kg/m 2 )  «Ρευματοειδής καχεκτική παχυσαρκία» J Clin Invest 1994;93:2379–86 Πιθανές αιτίες Συστηματική φλεγμονή  Προφλεγμονωδών κυτταροκινών Πόνος & κόπωση  Φυσ. Δραστηρ. Χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης ΚάπνισμαΚάπνισμα ΚορτικοστεροειδήΚορτικοστεροειδή Εκδηλώσεις ?  Καρδιαγγειακός κίνδυνος ?  Σπλαγχνικό λίπος  Ολική λιπώδης μάζα  Μυϊκή μάζα Nat Rev Rheumatol. 2010 ;6:445-51

11  Ανάλυση που βασίστηκε σε 641 άτομα (ΡΑ, ΟΑ, υγιείς)  Μέτρηση ΒΜΙ και λίπους σώματος (βιοηλεκτρική αντίσταση)  Για δεδομένη μάζα λίπους οι ασθενείς με ΡΑ είχαν 1,83 kg/m 2 μικρότερο ΒΜΙ σε σχέση με τους υγιείς  Προτάθηκε για τους ασθενείς με ΡΑ η μείωση των ορίων υπέρβαρους και παχυσαρκίας κατά 2 kg/m 2 (δηλαδή 23 και 28 kg/m 2 ) Ann Rheum Dis 2007;66:1316–21

12  Μελέτη case-control σε ασθενείς με ΡΑ και μάρτυρες χωρίς ΡΑ  Ποσοτική εκτίμηση του λίπους της κοιλιάς με αξονική τομογραφία άνδρες περισσότερο κοιλιακό σπλαγχνικό λίπος γυναίκες κοιλιακό υποδόριο λίπος  Παρότι ασθενείς και μάρτυρες είχαν παρόμοιο ΒΜΙ και WC, οι άνδρες με ΡΑ είχαν περισσότερο κοιλιακό σπλαγχνικό λίπος σε σχέση με άνδρες χωρίς ΡΑ και οι γυναίκες με ΡΑ είχαν περισσότερο κοιλιακό υποδόριο λίπος σε σχέση με γυναίκες χωρίς ΡΑ  Οι ασθενείς που είχαν κοιλιακό σπλαγχνικό λίπος ≥75η θέση είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο διαταραχής ανοχής γλυκόζης, υπέρτασης και μεταβολικού συνδρόμου σε σχέση με τους μάρτυρες Υποδόριο λίπος Σπλαγχνικό λίπος

13 ΣυγγραφέαςΕίδος μελέτηςΝΑποτέλεσμα Hernández- Avila, 1990 Prospective cohort (NHS) 116779 ( ♀ )RR 1.1 (95% CI 0.7–1.9) Voigt 1994 Case-control (incident cases) 349:1457 ( ♀ ) OR 1.4 (95% CI 1.0-2.0) Symmons, 1997 Case-control (incident cases) 165:178OR 3.74 (95% CI 1.14-12.27) Cerhan, 2002 Prospective cohort (Iowa WHS) 31336 ( ♀ )RR 1.01 (95% CI 0.65–1.56) Padyukov, 2004 Case-control (incident cases) 585:1048Παρόμοιο ΒΜΙ σε cases και controls Pedersen, 2006 Case-control (incident cases) 515:769 Anti-CCP(+) OR.15 (0.62 to 2.13) Anti-CCP (-) OR 3.45 (1.73 to 6.87) Bartfai, 2007Cohort>41000 OR (men) 0.71 (95% CI 0.34–1.48) OR (women) 0.98 (95% CI 0.57–1.67) García Rodríguez, 2009 Case control (incident cases) 579:4234Όχι σημαντική συσχέτιση van der Helm- van Mil, 2008 Prospective cohort of UA 383 To ΒΜΙ δε σχετίστηκε με τον κίνδυνο προόδου σε ΡΑ

14  Ενεργότητα νόσου  Δομικές βλάβες  Λειτουργικότητα, ποιότητα ζωής  Επιβίωση

15 Jawaheer D et al. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:454-61 ♂: 1079 ♀: 4082

16 ΣυγγραφέαςΕίδος μελέτηςΝ Συσχέτιση ΒΜΙ και ενεργότητας Stavropoulos- Kalinoglou, 2009 Cross-sectional294 Θετική (ΤΚΕ, CRP) Jawaheer, 2010Cross-sectional5161Θετική (DAS28) Giles 2010Cross-sectional131 Θετική (logCRP)*

17 Συγγρα- φέας Είδος μελέτης ΝΣυσχέτιση ΒΜΙ και ενεργότητας Kaufmann, 2003 Prospective cohort 54 Ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες ακτινολογικής εξέλιξης μετά 2 έτη: ΒΜΙ<27 στην εκκίνηση, HLA- DR SE, ακτινολογικές διαβρώσεις στην εκκίνηση Westhoff, 2007 Prospective cohort (early RA) 767 1.Οι ασθενείς με φυσιολογικό ΒΜΙ είχαν σοβαρότερες ακτινολογικές βλάβες στην αρχή σε σχέση με ασθενείς με  ΒΜΙ 2.Οι ασθενείς με φυσιολογικό ΒΜΙ είχαν ταχύτερη ακτινολογική πρόοδο εντός 3ετίας σε σχέση με τους παχύσαρκους ασθενείς* 3.Η σχέση ΒΜΙ και ακτινολογικής εξέλιξης περιοριζόταν στους RF+ ασθενείς* van der Helm-van Mil, 2008 Prospective cohort (early RA) 488 1.Το ΒΜΙ εκκίνησης σχετιζόταν αντίστροφα με το vdHSS στην τριετία* 2.Η συσχέτιση αυτή περιοριζόταν στους αντι- CCP (+) ασθενείς* Giles, 2010 Cross- sectional 131Αρνητική συσχέτιση VAF, SAF και logvdHSS Baker, 2011 Prospective (GO-BEFORE) 499 Αρνητική συσχέτιση μεταξύ αρχικού ΒΜΙ και αρχικού vdHSS (total, ES, JSNS) * Ανεξάρτητα από την ενεργότητα της νόσου ή το ακτινολογικό σκορ βάσεως

18 van der Helm-van Mil AH et al. Ann Rheum Dis. 2008 ;67:769-74

19  Ρευματοειδής καχεξία;  Χυμικοί παράγοντες λιπώδους προέλευσης με οστεοπροστατευτικές/οστεοαναβολικές ιδιότητες;  Επίδραση του βάρους (ως μηχανικής παραμέτρου) στον οστικό μεταβολισμό (πβ. οστεοπόρωση);  Η διαφοροποίηση RF+/- και αντι-CCP+/- πιθανόν οφείλεται στο ότι οι οροθετικοί ασθενείς έχουν ταχύτερη ακτινολογική εξέλιξη και επομένως η πιθανή «προστατευτική» επίδραση του υψηλού ΒΜΙ είναι εμφανέστερη σε αυτούς τους ασθενείς

20 Stavropoulos-Kalinoglou A et al. Clin Rheumatol. 2009;28:439-44 ** * García-Poma A et al. Clin Rheumatol. 2007 ;26:1831-5

21  Μελέτη cross-sectional με 378 ασθενείς με ΡΑ  Το ΒΜΙ σχετιζόταν με την υπέρταση, χαμηλή HDL και το μεταβολικό σύνδρομο, ανεξάρτητα από το φύλο, την ηλικία, το κάπνισμα, τα χαρακτηριστικά της ΡΑ και τη χρήση φαρμάκων για καρδιαγγειακά νοσήματα Παράγοντες κινδύνου: 1.Υπέρταση 2.  Trg 3.  HDL 4.Αντίσταση στην ινσουλίνη 5.Περίμετρος μέσης Ann Rheum Dis 2009;68:242–245

22 Αναδρομική μελέτη κοόρτης (1955-2001) στην κομητεία Ρότσεστερ, Μινεσότα Καρδιαγγειακή θνητότητα σε ασθενείς με ΡΑ vs ομάδα ελέγχου σε σχέση με το ΒΜΙ Προοπτοκή μελέτη κοόρτης Καμπύλη επιβίωσης (Kaplan-Meier) ασθενών με ΡΑ κατά ομάδα ΒΜΙ Arthritis Rheum.2004;50:3450–3457 Arch Intern Med. 2005;165:1624-1629

23 Summers, G. D. et al. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:445–451 Παράγων Κλασική καχεξία Ρευματοειδής καχεξία Φυσιολογικό Υπέρβαρος ή παχύσαρκος Φυσιολογικοί παράγοντες ΒΜΙ   ή    ή  Μύες   ή  ή  Λίπος   ή  Παράγοντες σχετιζόμενοι με τη νόσο Φλεγμονή+++++++++ Αρθρική βλάβη++++++± Καρδιαγγειακή νοσηρότητα ++++++± Μεταβολικό σύνδρομο -+-++ Κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου -±±++

24 Καχεξία Παχυσαρκία Καρδιαγγειακός κίνδυνος ΡΑ φορτίο Μεταβολική διαταραχή ΡΑ φορτίο

25  Λιπώδης ιστός: ο σιωπηλός πρωταγωνιστής  Λειτουργίες ◦ Σε φυσιολογικές συνθήκες ◦ Σε ασθενείς με ΡΑ

26 ἀ ποταμίευσιντο ῦ λίπους ἐ λαστικόν ὑ πόστρωμα ἐ ξωτερικήν διαμόρφωσιν το ῦ σώματος διαρρύθμισιν τ ῆ ς θερμοκρασίας Ὁ λιπώδης ἱ στός, πλήν τ ῆ ς σημασίας ἥ ν ἔ χει διά τήν ἀ ποταμίευσιν το ῦ λίπους ἐ ν τ ῷ ὀ ργανισμ ῷ, ἐ ξυπηρετε ῖ συγχρόνως καί πολλάς ἄ λλας ἀ ξιολόγους λειτουργίας· ο ὕ τω δρ ᾷ μηχανικ ῶ ς ὡ ς ἐ λαστικόν ὑ πόστρωμα, ἀ μβλύνων τάς πλήξεις καί παρεμποδίζων τάς τριβάς μεταξύ τ ῶ ν ὀ ργάνων· χρησιμεύει ἐ πίσης ὡ ς παραπληρωματικόν μέσον καί συμβάλλει μεγάλως ε ἰ ς τήν ἐ ξωτερικήν διαμόρφωσιν το ῦ σώματος, ἐ μφανίζων ἐ ν τ ῇ τελευταί ᾳ ταύτ ῃ περιπτώσει α ἰ σθητάς διαφοράς ἀ ναλόγως το ῦ φύλου. Ὡ ς σ ῶ μα κατ’ ἐ ξοχήν δυσθερμαγωγόν τό λίπος- καί δή τό ὑ ποδόριον- ε ἶ ναι πολλο ῦ λόγου ἄ ξιον διά τήν διαρρύθμισιν τ ῆ ς θερμοκρασίας το ῦ σώματος. Α. Σάββα. Ανατομική του Ανθρώπου. 1955-57, σ. 97 Υποδόριο λίπος Σπλαγχνικό λίπος

27  1994: Ανακάλυψη της λεπτίνης  Συμμετοχή του λίπους στη ρύθμιση του μεταβολισμού Sebastien Bouret/University of Oregon http://www.nips.ac.jp/eng/contents/publicatio n/guide/html/2009/res/developmental.html

28 Calabrò P et al. Intern Emerg Med. 2009;4:25-34

29  Οι αδιπο(κυτταρο)κίνες είναι βιοδραστικά μόρια που βρίσκονται στο λιπώδη ιστό  Ωστόσο, κάποιες από αυτές δεν παράγονται αποκλειστικά στο λίπος ή δεν ασκούν δράσεις αποκλειστικά σε σχέση με το λιπώδη ιστό  Περισσότερες από 50 τέτοιες έχουν αναγνωριστεί

30 Βιοδραστικές ουσίες που παράγονται και απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό Τάξη μορίου Παραδείγματα Κυτταροκίνες TNFα, IL-1, IL-1Ra, IL-6, IL-10 Χυμοκίνες και αυξητικοί παράγοντες PAI-1, NGF, VEGF, παράγων αναστολής μετανάστευσης των μακροφάγων M-CSF, CCL2, CXCL8, CXCL10, CCL5 «Κλασικές» αδιποκίνες Λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, βασπίνη, ομεντίνη, καρτδουκίνη Συμπλήρωμα Αναστολέας C1, C3, παράγων Β, παράγων D Ορμόνες/άλλα Στεροειδείς ορμόνες, προστανοειδή, ρετινόλη, χοληστερόλη, λιπαρά οξέα Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3:716-24

31 Βιογραστικές ουσίες που παράγονται και απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό Τάξη μορίου Παραδείγματα Κυτταροκίνες TNFα, IL-1, IL-1Ra, IL-6, IL-10 Χυμοκίνες και αυξητικοί παράγοντες PAI-1, NGF, VEGF, παράγων αναστολής μετανάστευσης των μακροφάγων M-CSF, CCL2, CXCL8, CXCL10, CCL5 «Κλασικές» αδιποκίνες Λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, βασπίνη, ομεντίνη, καρτδουκίνη Συμπλήρωμα Αναστολέας C1, C3, παράγων Β, παράγων D Ορμόνες/άλλα Στεροειδείς ορμόνες, προστανοειδή, ρετινόλη, χοληστερόλη, λιπαρά οξέα Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3:716-24

32 Υποδόριο λίπος Σπλαγχνικό λίπος

33  Καλλιέργειες υποεπιγονατιδικού λίπου και αρθρικού υμένα από τα γόνατα ασθενών με ΡΑ που υποβλήθηκαν σε εκλεκτική ορθοπεδική επέμβαση  Το λίπος εξέκρινε αυθόρμητα ελάχιστες ποσότητες προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNFα, IL-1β, -6, -8), συγκρίσιμες ποσότητες λεπτίνης και μικρότερες ποσότητες αδιπονεκτίνης σε σχέση με τον αρθρικό υμένα  Μετά επίδραση με φλεγμονώδη ερεθίσματα (LPS, IL-1β, TNFα, IFNγ κά) το λίπος, αλλά όχι ο υμένας αύξησε την έκκριση λεπτίνης, ενώ δεν επηρεάστηκε η έκκριση αδιπονεκίνης σε κανέναν ιστό  Η επίδραση με φλεγμονώδη ερεθίσματα (LPS, IL-1β, TNFα, IFNγ κά) στο λίπος προκαλούσε αύξηση της έκκρισης προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNFα, IL-6,-8), αλλά και IL-1Ra  Συμπέρασμα: το παραρθρικό λίπος στη ΡΑ παράγει μεταβολικά και ανοσολογικά δραστικές ουσίες, η έκκριση των οποίων επηρεάζεται από τις τοπικές συνθήκες φλεγμονής Kontnty E et al. Ann Rheum Dis, Online First October 11, 2011

34  Πρωτεΐνη, ΜΒ 16ΚDa  Σχετίζεται θετικά με το ΒΜΙ  Επάγεται από προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως TNFα, IL- 1β  In vitro αναστέλλεται από μακροχρόνια επίδραση του TNFα Arthritis Rheum. 2011;63:1159-69

35 Λεπτίνη Αυξάνεται στην παχυσαρκία Λεπτίνη Αυξάνεται στην παχυσαρκία Ανοσία Προστατεύει τα Τ-κύτταρα από απόπτωση Ενεργοποιεί την Τ Η 1 αντίδραση Ενεργοποιεί κύτταρα: ΝΚ, δενδριτικά, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα Ανοσία Προστατεύει τα Τ-κύτταρα από απόπτωση Ενεργοποιεί την Τ Η 1 αντίδραση Ενεργοποιεί κύτταρα: ΝΚ, δενδριτικά, μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα Νευροενδοκρινικό Επηρεάζει τις θυρεοειδικές, την αυξητική και τις ορμόνες του φύλου Νευροενδοκρινικό Επηρεάζει τις θυρεοειδικές, την αυξητική και τις ορμόνες του φύλου Ενεργειακή ισορροπία Ελαττώνει την όρεξη Ελαττώνει την πρόσληψη τροφής Αυξάνει τη δαπάνη ενέργειας Ενεργειακή ισορροπία Ελαττώνει την όρεξη Ελαττώνει την πρόσληψη τροφής Αυξάνει τη δαπάνη ενέργειας Φλεγμονή Αύξηση TNFα, IL-1, -6, -8, IFNγ, MMPs Φλεγμονή Αύξηση TNFα, IL-1, -6, -8, IFNγ, MMPs Αγγεία Προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αυξάνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων Αγγεία Προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αυξάνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων Οστικός μεταβολισμός In vitro  οστεοβλαστογένεσης και  οστεοκλαστογένεσης Οστικός μεταβολισμός In vitro  οστεοβλαστογένεσης και  οστεοκλαστογένεσης Μεταβολισμός λιπών Ρυθμίζει τον περιφερικό μεταβολισμό των λιπών Έχει λιπολυτική δράση Μεταβολισμός λιπών Ρυθμίζει τον περιφερικό μεταβολισμό των λιπών Έχει λιπολυτική δράση Μεταβολισμός γλυκόζης Ενισχύει τη δράση της ινσουλίνης, αν και στην κοινή παχυσαρκία σχετίζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη Μεταβολισμός γλυκόζης Ενισχύει τη δράση της ινσουλίνης, αν και στην κοινή παχυσαρκία σχετίζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη Derdemezis CS et al. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 712-727

36 ΙδιότηταΑποτελέσματαΒιβλιογραφία Επίπεδα ορού Αυξημένα Bokarewa, 2003 Otero, 2006 Derdemezis, 2009 Seven, 2009 Yoshino, 2011 Παρόμοια με μη-ΡΑ Anders, 1999 Nishiya K, 2002 Popa, 2009 Hizmetli, 2007 ΧαμηλότεραTokarczyk-Knapik, 2002 Αρθρικό υγρό Αυξημένα επίπεδα σε σχέση με μη-ΡΑ Μειωμένα επίπεδα σε σχέση με τον ορό, ιδίως απουσία διαβρωτικής νόσου Seven, 2009 Seven, 2009, Bokarewa, 2003 Συσχετίστηκε με DAS-28, ΤΚΕ, CRP, πλήθος ευαίσθητων αρθρώσεων, IL-17, μειωμένη αρθρική βλάβη Targońska-Stepniak, 2008 Xibillé-Friedmann, 2010 Rho, 2009 Yoshino, 2011 Πειραματικά μοντέλα Ποντίκια που στερούνται λεπτίνης εμφανίζουν μικρότερης έντασης πειραματικά επαγώμενη αρθρίτιδα Busso, 2002

37  Η αδιποκίνη που παράγεται σε μεγαλύτερη αφθονία από το λιπώδη ιστό  Αρνητική συσχέτιση με το ΒΜΙ, τη λεπτίνη και την ινσουλίνη  Επάγεται από την ενδοθηλίνη-1 και αγωνιστές του PPAR-δ  Καταστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή και προφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως η IL-6 και ο TNFα Arthritis Rheum. 2011;63:1159-69 Σφαιρική Τριμερής (ΧΜΒ) Εξαμερής (ΜΜΒ) Πολυμερής (ΥΜΒ) C1q Κολλαγόνο

38 Αδιπονεκτίνη Ελαττώνεται στην παχυσαρκία Αδιπονεκτίνη Ελαττώνεται στην παχυσαρκία Ανοσία Αναστέλλει την παραγωγή Β λεμφοκυττάρων Κατευθύνει τα μακροφάγα προς το φαινότυπο Μ2 Καταστέλλει τη στρατολόγηση Τ κυττάρων Ανοσία Αναστέλλει την παραγωγή Β λεμφοκυττάρων Κατευθύνει τα μακροφάγα προς το φαινότυπο Μ2 Καταστέλλει τη στρατολόγηση Τ κυττάρων Ενεργειακή ισορροπία Πιθανότατα αυξάνει την όρεξη Ενεργειακή ισορροπία Πιθανότατα αυξάνει την όρεξη Φλεγμονή Αύξηση IL-10, IL-1Ra Μείωση TNFα, IL-6, IL-8, IFNγ Σχετίζεται με χαμηλότερη CRP Φλεγμονή Αύξηση IL-10, IL-1Ra Μείωση TNFα, IL-6, IL-8, IFNγ Σχετίζεται με χαμηλότερη CRP Αγγεία Αναστέλλει την πρόσληψη oxLDL από τα μακροφάγα Αναστέλλει τα ICAM-1, VCAM-1, E-σελεκτίνη Αυξάνει τη NOS Αγγεία Αναστέλλει την πρόσληψη oxLDL από τα μακροφάγα Αναστέλλει τα ICAM-1, VCAM-1, E-σελεκτίνη Αυξάνει τη NOS Οστικός μεταβολισμός In vitro  οστεοβλαστογένεσης και  οστεοκλαστογένεσης Ποντίκια που δεν εκφράζουν την αδιπονεκτίνη έχουν αυξημένη οστική μάζα Οστικός μεταβολισμός In vitro  οστεοβλαστογένεσης και  οστεοκλαστογένεσης Ποντίκια που δεν εκφράζουν την αδιπονεκτίνη έχουν αυξημένη οστική μάζα Μεταβολισμός λιπών Συσχετίζεται αρνητικά με τη sdLDL & Trg και θετικά με την HDL Μεταβολισμός λιπών Συσχετίζεται αρνητικά με τη sdLDL & Trg και θετικά με την HDL Μεταβολισμός γλυκόζης  γλυκονεογένεσης Βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη Μεταβολισμός γλυκόζης  γλυκονεογένεσης Βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη Derdemezis CS et al. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 712-727

39 ΙδιότηταΑποτελέσματαΒιβλιογραφία Επίπεδα ορού Αυξημένα Popa, 2009 Derdemezis, 2009 Lewicki, 2008 Laurberg, 2009 Otero, 2006 Šenolt, 2006 Yoshino, 2011* Παρόμοια με μη-ΡΑ Tan, 2009 Nagashima, 2008 Αρθρικό υγρό Αυξημένα επίπεδα σε σχέση με μη- ΡΑ Schäffler, 2003 Tan, 2009 Šenolt, 2006 Συσχετίστηκε με Θετικά: Ακτινολογική βλάβη, CRP Αρνητικά: DAS-28, WBC αρθρικού υγρού, CRP Ebina, 2009 Otero, 2006 Giles, 2009 Klein-Wieringa, 2011 Komai, 2007 Šenolt, 2006 Yoshino, 2011 Πειραματικά μοντέλα Χορήγηση αδιπονεκτίνης ή μεταφορά του γονιδίου της με ιό αμβλύνει την πειραματική αρθρίτιδα σε ποντίκια Lee, 2008 Ebina2009 Η αρνητική συσχέτιση ΒΜΙ και αδιπονεκτίνης παρατηρείται και σε ασθενείς με ΡΑ

40 Arthritis Rheum. 2011;63:1159-69 ΑδιπονεκτίνηΑδιπονεκτίνη IL-6 IL-8 VEGF MMP1, 13

41  Μελέτη cross-sectional σε 197 ασθενείς με ΡΑ  Τα επίπεδα αδιπονεκτίνης ορού είχαν ανεξάρτητη θετική συσχέτιση με το vdHSS και σε πολυπαραγοντικό μοντέλο εξηγούσαν το 6,1% της μεταβλητότητας του vdHSS Μεταβλητή % μεταβλητότητα vdHSS Διάρκεια ΡΑ68 Χρήση βιολογικού φαρμάκου 6.8 RF+6.3 Αδιπονεκτίνη6,1 Αντισώματα κατά PAD4 4,1 logCRP3.8 Ηλικία2,6 Κοινός επίτοπος παρών 2 Giles GT et al. Arthritis Rheum. 2009;61:1248-56

42  Προοπτική μελέτη 152 ασθενών με ΡΑ  Επανειλημμένες μετρήσεις αδιποκινών (λεπτίνη, αδιπονεκτίνη, ρεζιστίνη)  Παρακολούθηση ενεργότητας νόσου και ακτινολογικής προόδου (vdHSS)  Μέσος χρόνος παρακολούθησης 39 μήνες  Από τις 3 αδιποκίνες, μόνο η αδιπονεκτίνη (εκκίνησης και διαχρονικός μέσος όρος) σχετίσθηκε με την ακτινολογική πρόοδο Giles et al. Ann Rheum Dis 2011;70:1562–1568

43 Καχεξία Παχυσαρκία ΑδιπονεκτίνηΑδιπονεκτίνη Καρδιαγ- γειακός κίνδυνος Ακτινολογική βλάβη Καρδιαγγειακός κίνδυνος Αδιπονεκτίνη Ακτινολογική βλάβη

44  In vitro έχει δειχθεί ότι η εξαμερής και η πολυμερής αδιπονεκτίνη αλλά όχι η τριμερής ή η σφαιρική ισομορφή προκαλούν μεταγραφή του NFκΒ, J Biol Chem. 2002;277:29359-62

45  Ένζυμο: Νικοτιναμιδοφωσφο- ριβοσυλοτρανσφεράση  Σχετίζεται θετικά με το ΒΜΙ και το ποσό σπλαγχνικού λίπους και αυξάνεται στην παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο και το διαβήτη  Επάγεται από προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (TNFα, IL-1β, IL-6), το LPS και την υποξία  Συνδέεται στον υποδοχέα της ινσουλίνης Arthritis Rheum. 2011;63:1159-69 52 KD

46 Βισφατίνη Αυξάνει στην παχυσαρκία Βισφατίνη Αυξάνει στην παχυσαρκία Ανοσία Παράγων ευόδωσης των αποικιών προ-Β-κυττάρων Ενεργοποιεί μονοκύτταρα, Τ-κύτταρα Αναστέλλει την απόπτωση των ουδετεροφίλων Ανοσία Παράγων ευόδωσης των αποικιών προ-Β-κυττάρων Ενεργοποιεί μονοκύτταρα, Τ-κύτταρα Αναστέλλει την απόπτωση των ουδετεροφίλων Ένζυμο Καταλύει τη βιοσύνθεση NAD Ένζυμο Καταλύει τη βιοσύνθεση NAD Φλεγμονή  IL-10, IL-1Ra  TNFα, IL-1β, -6, -8, MMPs Σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα CRP Φλεγμονή  IL-10, IL-1Ra  TNFα, IL-1β, -6, -8, MMPs Σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα CRP Αγγεία Συσχετίζεται με αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας  ICAM-1, VCAM-1, E- σελεκτίνης Αγγεία Συσχετίζεται με αστάθεια της αθηρωματικής πλάκας  ICAM-1, VCAM-1, E- σελεκτίνης Οστικός μεταβολισμός  απελευθέρωσης PGE 2 και σύνθεσης MMP3 και MMP13 από τα χονδροκύτταρα Οστικός μεταβολισμός  απελευθέρωσης PGE 2 και σύνθεσης MMP3 και MMP13 από τα χονδροκύτταρα Μεταβολισμός γλυκόζης Ευαισθητοποιεί στην ινσουλίνη Αυξάνει σε διαβήτη και παχυσαρκία Μεταβολισμός γλυκόζης Ευαισθητοποιεί στην ινσουλίνη Αυξάνει σε διαβήτη και παχυσαρκία Derdemezis CS et al. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 712-727 Pre-B cell colony-enhancing factor Κυτταροκίνη; Ένζυμο; Ορμόνη; Κυτταροκίνη; Ένζυμο; Ορμόνη;

47 ΙδιότηταΑποτελέσματαΒιβλιογραφία Επίπεδα ορούΑυξημένα Otero, 2006 Rho, 2009 Brentano, 2007 Matsui, 2008 Αρθρικό υγρό Αυξημένα επίπεδα σε σχέση με μη-ΡΑ Brentano, 2007 Nowell, 2006 Συσχετίστηκε με Aκτινολογική βλάβη, DAS-28, CRP, λειτουργικότητα, TNFα, IL-6 Rho, 2009 Brentano, 2007 In vitro/Πειραματικά μοντέλα Επάγει την IL-6, IL-8 και ΜΜΡs από υμενικούς ινοβλάστες της ΡΑ Ενεργοποιεί μονοκύτταρα Αναστέλλει την απόπτωση ουδετεροφίλων Η αναστολή της αμβλύνει την πειραματική αρθρίτιδα Brentano, 2007 Moschen, 2007 Jia, 2004 Busso, 2008

48  Η βισφατίνη διεγείρει την έκκριση IL-6 και MMP-1 και-3 από υμενικούς ινοβλάστες  Η βισφατίνη διεγείρει μονοκύτταρα προς παραγωγή TNFα και IL-6  Η δράση της μεσολαβείται από την ενεργοποίηση των οδών NFκΒ και AP-1 Arthritis Rheum. 2007;56:2829-39.

49 TNFα IL-1β TNFα IL-1β Υμενικός ινοβλάστης Μονοκύτταρο Βισφατίνη IL-6 MMP-1 MMP-3 IL-6 MMP-1 MMP-3 Φλεγμονή Καταστροφή της άρθρωσης Φλεγμονή Καταστροφή της άρθρωσης TNFα IL-1β IL-6 TNFα IL-1β IL-6 Συμπέρασμα: Η βισφατίνη είναι ένας προφλεγμονώδης και καταστροφικός μεσολαβητής της αρθρικής φλεγμονής στη ΡΑ και αποτελεί ένα δυνάμει θεραπευτικό στόχο

50  Σχετίζεται θετικά με το ΒΜΙ και το ποσό σπλαγχνικού λίπους  Επάγεται από τα γλυκοκορτικοειδή και προφλεγμονώδεις παράγοντες, όπως ο TNFα, IL-6, και ο LPS  Αναστέλλεται από τις θειαζολιδινεδιόνες  In vitro: αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης από λιποκύτταρα και μυοκύτταρα  In vivo: προκαλεί μείωση ανοχής γλυκόζης και υπερινσουλιναιμία (σε ποντίκια) Arthritis Rheum. 2011;63:1159-69 12 KD

51 ΙδιότηταΑποτελέσματαΒιβλιογραφία Επίπεδα ορού Αυξημένα Šenolt, 2007 Rho, 2009 Migita, 2006 Παρόμοια με μη-ΡΑ Otero, 2006 Forsblad d'Elia, 2008 Yoshino, 2011 Αρθρικό υγρό Αυξημένα επίπεδα σε σχέση με μη-ΡΑ Αυξημένα σε σχέση με τον ορό Šenolt, 2007 Bokarewa, 2005 Schäffler, 2003 Bokarewa, 2005 Συσχετίστηκε με DAS28, CRP, TKE, TNFα, IL-1Ra, ακτινολογική βλάβη, αριθμό περιφερικών WBC Šenolt, 2007 Migita, 2006 Forsblad d'Elia, 2008 Schäffler, 2003 Straburzyńska-Lupa, 2010 Yoshino, 2011 In vitro/Πειραματικά μοντέλα Διεγείρει την έκφραση TNFα και IL-6 στα υμενοκύτταρα Προκαλεί αρθρίτιδα στα ποντίκια μετά ενδαρθρική χορήγηση Bokarewa, 2005

52 ΡΑΟΑ Πλασματικύτταρα, μακροφάγα, Β-λεμφοκύτταρα, υμενικούς ινοβλάστες Šenolt L et al. Ann Rheum Dis 2007;66:458–463

53 Περιφερικό στρογγυλοκύτταρο TNFα Ρεζιστίνη IL-1β IL-6 TNFα IL-6 NFκΒ Στρογγυλοκύτταρο Υμενοκύτταρο Bokarewa M et al. J Immunol 2005;174;5789-5795

54  Μη φαρμακευτική ◦ Δίαιτα ◦ Άσκηση  Φαρμακευτική

55  19 υπέρβαροι ασθενείς με ΡΑ (μέσο ΒΜΙ 30 kg/m 2 )  Δίαιτα με περιορισμό θερμίδων, πλούσια σε πρωτεΐνη και χαμηλής έντασης φυσική δραστηριότητα (x12 εβδομάδες)  Απώλεια βάρους ~2,7 kg, αλλά ~1.7kg ήταν FFM Int J Obes Relat Metab Disord. 1994;18:812-9.  19 υπέρβαροι ασθενείς με ΡΑ  Δίαιτα με περιορισμό θερμίδων, πλούσια σε πρωτεΐνη και μέτριας έντασης φυσική δραστηριότητα (x12 εβδομάδες)  Απώλεια βάρους ~4,5 kg, 9% του λίπους και 3% της BCM Clin Exp Rheumatol. 1996;14:289-93.

56  40 ασθενείς με ΡΑ τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες (BMI 25,2 και 27,2 kg/m 2 αντίστοιχα, συνολική σκελετική μυϊκή μάζα στο 75% του αναμενόμενου σε αμφότερες)  Παρέμβαση: δίαιτα πλούσια σε πρωτεΐνη (διαφορετική σύνθεση) x12 εβδομάδες  Έκβαση: Και τα 2 σχήματα αύξησαν σημαντικά τη FFM, τη σωματική πρωτεΐνη και τη lean mass άνω και κάτω άκρων  Βελτίωση και στις 2 ομάδες σε ορισμένες παραμέτρους λειτουργικότητας Clin Nutr 2005;24:442–54  20 ασθενείς με καλά ελεγχόμενη ΡΑ, χωρίστηκαν σε 2 ομάδες (BMI 27,9 και 29,1 kg/m 2 αντίστοιχα, συνολική σκελετική μυϊκή μάζα στο 79% και στο 74% του αναμενόμενου στις 2 ομάδες αντίστοιχα)  Παρέμβαση: άσκηση προοδευτικά κλιμακούμενη (PRT) ή καθόλου άσκηση x12 εβδομάδες  Έκβαση: Η ομάδα που ασκήθηκε είχε σημαντική αύξηση της FFM, της συνολική σωματικής πρωτεΐνης και της lean mass άνω και κάτω άκρων και σημαντική μείωση της περιεκτικότητας του σώματος σε λίπος (-1,1%). Οι μεταβολές της σύστασης του σώματος συνοδεύθηκαν και από βελτίωση σε ορισμένες παραμέτρους λειτουργικότητας. Δεν παρατηρήθηκε έξαρση της ΡΑ. J Rheumatol. 2005;32:1031-9

57 Marcora SM et al. Am J Clin Nutr. 2006;84:1463-72 26 ασθενείς με πρώιμη ΡΑ, που δεν είχαν λάβει καμιά αγωγή MTX x 24W Etanercept x 24 W  Οι 2 θεραπείες ήταν εξίσου αποτελεσματικές στη μείωση της ενεργότητας της ΡΑ και τη βελτίωση της λειτουργικότητας (HAQ)  Ωστόσο, δεν είχαν καμιά επίδραση στη σύσταση του σώματος  Ανάμεσα σε 12 ασθενείς που πήραν βάρος >3% της αρχικής μάζας σώματος (6/σκέλος), η αύξηση της FFM ήταν αναλογικά μεγαλύτερη σε αυτούς που έλαβαν etanercept συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν MTX, παρότι το βάρος που κερδήθηκε ήταν συγκρίσιμο Λίπος FFM

58  20 ασθενείς με ΡΑ που είχαν ένδειξη να λάβουν αντι-TNFα αγωγή  Εκτιμήθηκαν μεταβολικά στην εκκίνηση, τις 2 και 12 εβδομάδες  Δεν υπήρχε καμιά διαφοροποίηση προ και μετά τη θεραπεία αναφορικά με την κατανάλωση ενέργειας ηρεμίας, το σωματικό βάρος, to BMI, το σωματικό λίπος ή τη FFM

59  Ασθενείς (Ν=40) με πρώιμη ΡΑ οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τρίμηνη θεραπεία με ΜΤΧ  Τυχαιοποιήθηκαν σε προσθήκη SSZ+HCQ ή Infliximab  Μετά 2 έτη οι ασθενείς που έλαβαν infliximab είχαν σημαντικά αυξημένη μάζα λίπους (FM και FMI) σε σχέση με τους ασθενείς που είχαν πάρει το συνδυασμό DMARDs  Η διαφοροποίηση αυτή ήταν ανεξάρτητη από το βαθμό μείωσης της ενεργότητας της νόσου Engvall IL et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):R197

60 Επίδραση της θεραπείας της ΡΑ στις αδιποκίνες σε διάφορες μελέτες Αδιποκίνη, είδος θεραπείας Πλαίσιο Επίδραση στα επίπεδα ορού Μελέτη ΑδιπονεκτίνηΡΑ ΜΤΧΆνθρωποι, 28 W θεραπείαςΑύξησηLaurberg, 2009 DMARDs+PRZΆνθρωποι, 12 W θεραπείαςΑύξησηCansu, 2011 Αναστολέας COX-2 Ποντίκια, αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικόΑύξησηGranado, 2009 Αντι-TNFα Άνθρωποι, 6 W θεραπείαςΑύξησηKomai, 2007 Άνθρωποι, 1 έτος θεραπείαςΑύξησηSerelis, 2008 Άνθρωποι, 1 έτος θεραπείαςΑύξησηNishida, 2008 Άνθρωποι, 3 μήνες θεραπείαςΑύξησηLewicki, 2009 ΆνθρωποιΑύξηση§Nagashima, 2008 Άνθρωποι, 6 μήνες θεραπείαςΜείωσηPopa, 2009 Άνθρωποι, 2,6 ή12 W θεραπείαςΚαμιάHarle, 2006 ΆνθρωποιΚαμιάGonzalez-Gay, 2008 Άνθρωποι, 6 μήνες θεραπείαςΚαμιά*Derdemezis, 2009 ΨΑ/ΡΑ Αντι-TNFαΆνθρωποιΚαμιάPeters, 2010

61 Επίδραση της θεραπείας της ΡΑ στις αδιποκίνες σε διάφορες μελέτες Αδιποκίνη, είδος θεραπείας Πλαίσιο Επίδραση στα επίπεδα ορού Μελέτη ΛεπτίνηΡΑ ΝηστείαΆνθρωποιΜείωσηFraser, 1999 Αναστολέας COX-2 Ποντίκια, αρθρίτιδα από ανοσοενισχυτικόΜείωσηGranado, 2009 DMARDsΆνθρωποι, 2 έτηΑύξησηEngvall, 2010 Αντι-TNFα ΆνθρωποιΚαμιάHarle, 2006 ΆνθρωποιΚαμιάPopa, 2009 Άνθρωποι, 6 μήνες θεραπείαςΚαμιάDerdemezis, 2009 ΆνθρωποιΚαμιάGonzalez-Gay, 2009 Άνθρωποι, 2 έτηΑύξησηEngvall, 2010 Βισφατίνη Αντι-TNFαΆνθρωποιΚαμιάGonzalez-Gay, 2010 ΡεζιστίνηΡΑ Αντι-TNFαΆνθρωποιΜείωσηGonzalez-Gay, 2008

62  Οι περισσότερες μελέτες είναι cross-sectional  Ετερογένεια αναφορικά με τους ασθενείς ◦ Πρώιμη/εγκατεστημένη ΡΑ ◦ Υπό ή άνευ θεραπείας με DMARDs/βιολογικούς/κορτιζόνη ◦ Με ή άνευ συννοσηροτήτων (π.χ. καρδιαγγειακής)  Ετερογένεια στις μεθόδους μέτρησης (πχ ισομορφές αδιπονενκτίνης) Νομίζω, τελικά, εγώ το έκανα…

63 ΡΑΡΑ Ενεργότητα Ύφεση Παχυσαρκία Αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών Διόγκωση αρθρώσεων Πόνος Διόγκωση αρθρώσεων Πόνος Μείωση φυσικής δραστηριότητας Μειωμένη πρόσληψη ενέργειας Μειωμένη μυϊκή σύνθεση Ενεργοποίηση της οδού του NFκΒ Αυξημένος μυϊκός καταβολισμός Απώλεια μυϊκής μάζας Μειωμένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών Μεγαλύτερη δυνατότητα μυϊκής σύνθεσης Αυξημένη μυϊκή δραστηριότητα Βέλτιστη δίαιτα Αυξημένη μυϊκή δραστηριότητα Βέλτιστη δίαιτα Βελτιωμένη σύνθεση του σώματος Καμιά μεταβολή της μυϊκής δραστηριότητας ΡΑ  Προδιάθεση Ενεργότητα; Βαρύτητα; Συννοσηρότητες Καρδιαγγειακός κίνδυνος; Προσαρμογή από Stavropoulos- Kalinoglou et al. Rheumatology. 2011;50:450

64  Η ρευματοειδής αρθρίτιδα και παχυσαρκία φαίνεται να σχετίζονται μεταξύ τους στενότερα από το απλό γεγονός ότι και οι δύο είναι καταστάσεις με χρόνια συστηματική φλεγμονή  Το είδος και οι διαδρομές της σχέσης αυτής μένουν ακόμη να διαλευκανθούν  Οι αδιποκίνες ενδεχομένως συμμετέχουν στο πολύπλοκο αυτό δίκτυο αλληλεπιδράσεων παχυσαρκίας-ΡΑ  Αν αποτελούν απλούς δείκτες της ρευματοειδούς διαδικασίας ή συμμετέχουν ενεργά σε αυτήν δεν έχει διακριβωθεί πλήρως  Αν συμμετέχουν ενεργά, τότε και θεωρητικά θα μπορούσαν να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους  Ωστόσο, οι αδιποκίνες ασκούν μια πλειάδα μεταβολικών και άλλων δράσεων και η φαρμακολογική επίδραση πάνω τους θα μπορούσε να έχει απρόβλεπτα αποτελέσματα  Περισσότερες μελέτες…

65