Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ Επ. Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ Επ. Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ Επ. Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών

2 Επιλογή αντιβιοτικού •Υποκείμενη πάθηση, γνώση της λοίμωξης και των πιθανών παθογόνων αιτίων •Αποικισμός vs λοίμωξη •Γνώση του αντιβιοτικού  Αντιμικροβιακό φάσμα  Μηχανισμός δράσης  Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές ιδιότητες  Χορήγηση του λιγότερο τοξικού αντιβιοτικού  Προτίμηση του φθηνότερου εάν είναι κατάλληλο

3 Εστία λοίμωξης Παθογόνο + MIC Αντιβιοτικό Αντιμικροβιακή θεραπεία Παθοφυσιολογία του ασθενούς

4 Αντιμικροβιακή θεραπεία Τι θέλει ο κλινικός ; Αντιβιοτικό STOP Όχι τοξική δράση Το καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα STOP Όχι ανάπτυξη αντοχής

5

6 Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς ΑΝΤΟΧΗ ΚΛΙΝΙΚΑ

7 Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς Σύνδεση με πρωτεΐνες κατανομή δραστικότητα αντοχή ΑΝΤΟΧΗ ΚΛΙΝΙΚΑ

8 > 90% Oxacillin, ceftriaxone, ertapenem, teicoplanin, daptomycin, fucidic acid > 70% Cefazolin, rifampicin, tigecycline >30% Penicillin G, cefixime, cefotaxime, erythromycin, clarithromycin Azithromycin, moxifloxacin, vancomycin, linezolid, telithromycin >10% Amoxicillin, piperacillin, cefpodoxime, cefuroxime, ceftazidime Ciprofloxacin, levofloxacin, medronidazole <10% Meropenem, imipenem, aminoglycosides Σύνδεση με πρωτεΐνες

9 Τα επίπεδα του δραστικού κλάσματος του αντιμικροβιακού παράγοντα στο σημείο της λοίμωξης δεν είναι υψηλά αρκετά ώστε να αναστείλουν τους μικροοργανισμούς Σύνδεση με πρωτεΐνες κατανομή δραστικότητα αντοχή Συγκέντρωση στους ιστούς Πού είναι το αντιβιοτικό ; Πού είναι το παθογόνο; ΑΝΤΟΧΗ ΚΛΙΝΙΚΑ

10 Που είναι το παθογόνο ;

11 Μηχανισμός δράσης των αντιβιοτικών • Σύνδεση σε ορισμένη θέση-στόχο του μικροβίου Όπως ριβοσωμιακές υπομονάδες, πενικιλλινο-δεσμευτικές πρωτεΐνες, DNA τοποϊσομεράση / γυράση • Παραμονή σε υψηλές συγκεντρώσεις και για αρκετό χρονικό διάστημα ώστε διαταράσσοντας διάφορες ζωτικές λειτουργίες του, να αναστείλει την ανάπτυξή του ή να το καταστρέψει

12 Για να μεγιστοποιήσουμε την εξολόθρευση των μικροβίων και να εμποδίσουμε την εμφάνιση αντοχής ΠΡΕΠΕΙ να εκθέσουμε τα μικρόβια σε υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου για ικανό χρονικό διάστημα Δημιουργία ενός πλούσιου σε αντιβιοτικό περιβάλλον

13 Ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal inhibitory concentration. MIC Δείκτες ευαισθησίας ενός μικροβίου Ελάχιστη μικροβιοκτόνος συγκέντρωση ΕΑΠ, minimal bactericidal concentration MBC  

14 Στις in vitro δοκιμασίες ευαισθησίας •Η συγκέντρωση του αντιβιοτικού παραμένει σταθερή καθ’ όλη την διάρκεια της δοκιμασίας και σε μη συνδεδεμένη μορφή •Προσδιορισμός της δραστικότητας σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα μετά την έναρξη της επώασης •Διαφορετική η φύση του θρεπτικού υλικού σε σχέση με τους ιστούς •Μικροβιακό φορτίο 10 5 cfu/ml, εκθετική-μη στατική- φάση ανάπτυξης •Παρουσία ανθεκτικών υποπληθυσμών στην καλλιέργεια του παθογόνου που ενώ φαίνονται ευαίσθητοι in vitro, κατά την διάρκεια της θεραπείας αναπτύσσουν αντοχή που δεν είχε προσδιορισθεί εργαστηριακά

15 MIC και MBC Δεν μας πληροφορούν για •Την δραστικότητα του αντιβιοτικού στον χρόνο •Τον ρυθμό θανάτωσης των μικροβίων και εάν αυξάνεται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού •Συνεχιζόμενη δράση που παραμένει μετά την έκθεση στο αντιβιοτικό

16 Χορήγηση φαρμάκου Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στον ορό Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στούς ιστούς και άλλα βιολογικά υγρά Συγκέντρωση ως προς τον χρόνο στην εστία της λοίμωξης Φαρμακολογική ή τοξικολογική δράση Αντιμικροβιακή δράση ως προς τον χρόνο Απορρόφηση Κατανομή Μεταβολισμός Απέκκριση ΦαρμακοκινητικήΦαρμακοδυναμική

17 συγκέντρωση χρόνος δράση συγκέντρωση δράση PK PD PK / PD Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική

18 •Post-antibiotic effect (PAE) •Sub-MIC effect •Post-antibiotic sub-MIC effect (PA SME) •Post – MIC effect (PME) •Postantibiotic Leukocyte Enhancement effect (PALE) Post-exposure effects Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic terminology for anti-infective drugs: an update Mouton et al. JAC 2005; 55:

19 Αντιβιοτικόώρες •Πενικιλλίνες 1-2 •Κεφαλοσπορίνες 1-2 •Καρβαπενέμες 1-2 •Κινολόνες 1-3 •Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-5 Αντιβιοτικόώρες •Πενικιλλίνες 0 •Κεφαλοσπορίνες 0 •Καρβαπενέμες (1) •Κινολόνες 1-3 •Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης 3-8 •Αμινογλυκοσίδες 2-4 PAE έναντι Gram (+)PAE έναντι Gram (-)

20 Time Concentration Agent with a long half-life Agent with a short half-life Selective pressure Selective pressure MIC Baquero. J Chemother 1999

21 Ανεξάρτητα από την διαμερισματική κατανομή του αντιμικροβιακού, την αποτελεσματικότητα μπορεί να επηρεάσουν: •Τα φυσιολογικά χαρακτηριστικά του ιστού όπου η λοίμωξη •Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού του παθογόνου μικροοργανισμού •Η χαμηλή αιμάτωση του ιστού •Η υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες •Το όξινο pH των ούρων ή του εμπυήματος ή άλλων ιστών •Η παρουσία ξένων σωμάτων •Η περιεκτικότητα σε ιόντα και η χαμηλή τάση O 2 ( στα αποστήματα) •Ο βραδύς ρυθμός ανάπτυξης των παθογόνων (στατική φάση) •Το μέγεθος του πληθυσμού τους (δράση ή αποτέλεσμα του ενοφθαλμίσματος

22 Time kill curves Χρόνος CFU/ml θεραπεία control Βακτηριοστατική δράση Βακτηριοκτόνος δράση

23 βακτηριοκτόνο ή βακτηριοστατικό ; Έχει σημασία στην κλινική πράξη ; Ασθενής με λοίμωξη από Gram (+). Το αντιβιοτικό πού θα χορηγηθεί πρέπει να είναι MBC = 2-4 x MIC MBC = 8-16 x MIC

24 Βακτηριοστατικά ή βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά σε σοβαρές λοιμώξεις από Gram (+) κλασσικά -κτόναεναλλακτικά -στατικά Ενδοκαρδίτιδα β-λακτάμη ή γλυκοπεπτίδιοκλινδαμυκίνη +/- αμινογλυκοσίδηλινεζολίδη Μηνιγγίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιοκλινδαμυκίνη, TMP/SMX λινεζολίδη, τετρακυκλίνη οστεομυελίτιδα β-λακτάμη, γλυκοπεπτίδιοκλινδαμυκίνη ουδετεροπενία β-λακτάμη +/- αμινογλυκοσίδη κανένα Clinical relevance of bacteriostatic vs. bactericidal mechanisms of actions in the treatment of gram positive infections GA Pankey and LD Sabath CID 2004; 38:

25 TobramycinCiprofloxacinTicarcillin 64 MIC 16 MIC 4 MIC 1 MIC ¼ MIC CONTROL

26  Cmax : MIC  T >  AUC/MIC T>MIC Συγκέντρωση μg/ml Χρόνος AUC MIC Cmax ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗΣ

27 AUC / MIC η AUC αντιπροσωπεύει την συγκέντρωση του φαρμάκου και τον χρόνο έκθεσης στην οποία εκτίθενται τα μικρόβια πάνω από την ελάχιστη (MIC) που είναι απαραίτητη για να υπάρξει αποτέλεσμα Όσο μεγαλύτερη είναι η αναλογία τόσο περισσότερο αποτελεσματικό είναι το αντιβιοτικό

28 Οι PK/PD παράμετροι •Ίδιες σε πειραματόζωα και ανθρώπους και σε διαφορετικούς τύπους λοίμωξης •Δεν αλλάζουν ανάλογα με την δόση του αντιβιοτικού •Παρόμοιες σε αντιβιοτικά της ιδίας ομάδας •Ποικίλουν ανάλογα με τον μικροοργανισμό •Δεν διαφέρουν σε ανθεκτικά στελέχη

29 Τύπος Ι Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση και παρατεταμένη επιμένουσα δράση Αμινογλυκοσίδες Κινολόνες Δαπτομυκίνη Peak/MIC και AUC/MIC Μέγιστη συγκέντρωση και ημερήσια δόση Τύπος ΙΙ Εξαρτώμενη από τον χρόνο έκθεσης με ελάχιστη ή μέτρια επιμένουσα δράση Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες καρβαπενέμες Κλινδαμυκίνη Μακρολίδες Τ > MIC Ιδανική διάρκεια έκθεσης Τύπος ΙΙΙ Εξαρτώμενη από τον χρόνο, ελάχιστα ή καθόλου από την συγκέντρωση και παρατεταμένη επιμένουσα δράση γλυκοπεπτίδια Αζιθρομυκίνη Τετρακυκλίνες στρεπτογραμμίνες AUC/MIC Βελτιστοποίηση της ημερήσιας δόσης ΤΥΠΟΣΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟΣΤΟΧΟΣΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ

30 T>MIC Συγκέντρωση μg/ml Χρόνος AUC MIC Cmax β-λακταμικά αντιβιοτικά

31 Χρόνος > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων) β-λακτάμες

32 T > MIC και δραστικότητα έναντι του Πνευμονιοκόκκου σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης Θνητότητα 4 ημέρες μετά την θεραπεία (%) Τ >MIC (%)

33 T > MIC και ικανοποιητικό βακτηριολογικό αποτέλεσμα έναντι S. pneumoniae και H. influenzae Μέση ωτίτιδα Παραρρινοκολπίτιδα Τ > MIC (% του μεσοδιαστήματος μεταξύ των δόσεων) Ποσοστό εκρίζωσης (%) Craig, ECCMID 2000 T >MIC %

34 β-λακτάμες: Τ > ΜΙC και ποσοστό εκρίζωσης σε μέση ωτίτιδα και ιγμορίτιδα

35 T >MIC Ο ίδιος για όλες τις β-λακτάμες

36 Τ > ΜΙC 90 από του στόματος β-λακταμών έναντι PSSP, PISP, PRSP και Η. influenzae

37 Φαρμακοκινητική μιας β-λακτάμης MIC  3 mg/L MIC  12 mg/L T > MIC 100% ΕΑΝ

38 Φαρμακοδυναμική κεφταζιδίμης 1 και 2 g IV 3 φορές ημερησίως

39 Lubasch et al. JAC 2003;51: Κεφταζιδίμη: συνεχής έγχυση

40 Προβλήματα όπως Σταθερότητα του Διαλύματος Διαφορές στην Clearance Φυσική και χημική συμβατότητα με άλλα φάρμακα στην ΜΕΘ

41 Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337 Μεροπενέμη: Αύξηση του Τ >ΜΙC 1 g bolus 2 g 3 ώρες έγχυσης 1 g 3 ώρες έγχυσης

42 Jaruratanasirikul et al JAC 2005;49(4): g 2 ώρες έγχυσης 1 g 2 ώρες έγχυσης 0.5 g 1/2 ώρα έγχυσης Ομοίως με την ΙΜΙΠΕΝΕΜΗ

43 ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ Pk/PDΣτόχοςΠαθογόνα AUC/MIC Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι πνευμονιόκοκκος Peak/MIC 8-10Gram αρνητικά και σταφυλόκοκκοι

44 107 βαρέως πάσχοντες ασθενείς 128 παθογόνα – 5 διαφορετικά αντιμικροβιακά σχήματα 32 από τα 128 (25%) ανέπτυξαν αντοχή κατά την διάρκεια της θεραπείας

45

46 Thomas et al. AAC 1998; 42:

47

48 Σιπροφλοξασίνη: AUC /MIC και έκβαση θεραπείας

49 Ποσοστό αποτυχίας43%11.5%1% Λεβοφλοξασίνη PK/PD 134 νοσηλευόμενοι ασθενείς με λοίμωξη αναπνευστικού, δέρματος ή επιπλεγμένη ουρολοίμωξη, λεβοφλοξασίνη 500 mg/ημ για 5-14 ημέρες Preston et al. JAMA 1998; 279:125–129 Βακτηριολογική εκρίζωση

50 Κινολόνες - S. pneumoniae AUC/MIC 30-40

51 Ciprofloxacin 400/750 Levofloxacin 500 mg Trovafloxacin 200 mg Gatifloxacin 400 mg Moxifloxacin 400 mg AUC : MIC ratio Φαρμακοδυναμική κινολονών Streptococcus pneumoniae

52 Κινολόνες έναντι S. pneumoniae σε λοιμώξεις αναπνευστικού  58 ασθενείς  gatifloxacin vs levofloxacin  AUC/MIC < 33.7  βακτηριολογική εκρίζωση 64%  AUC/MIC >33.7  βακτηριολογική εκρίζωση 100% Ambrose et al. AAC 2001

53

54

55 Η τοξικότητα δεν σχετίζεται με την μεγίστη συγκέντρωση

56 Αμινογλυκοσίδες: Cmax/MIC και κλινική ανταπόκριση Moore et al. J Infect Dis 1987; 155:93-99

57 Kashuba et al. AAC 1999; 43: Αμινογλυκοσίδες στην θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας

58

59 Άπαξ ημερησίως δοσολογικό σχήμα χορήγησης αμινογλυκοσιδών Προβληματισμός σε •Εμπύρετη ουδετεροπενία •Κυστική ίνωση •Λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα •“ ειδικές” καταστάσεις

60

61 Ambrose et al. CID 2007;44:79

62 PK διαφορές στον πληθυσμό

63 Προσομοιώσεις Μόντε Κάρλο PK σε υγιείς εθελοντές ή ασθενείς PK κατανομή σε ασθενείς προσομοίωση Προσδιορισμός του ποσοστού των ασθενών που πληρούν τον PK/PD στόχο για μεγααλύτερη αποτελεσματικότητα

64

65 Υποθέσεις σχετικά με την αλληλεπίδραση αντιβιοτικού - μικροβίου •Το αντιβιοτικό και ο μικροοργανισμός είναι στον ίδιο χώρο την ίδια χρονική στιγμή •Η πιο σημαντική συγκέντρωση του αντιβιοτικού είναι εκείνη στο σημείο της λοίμωξης

66 Συνήθως η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο πλάσμα είναι ένας καλός δείκτης αλλά ΟΧΙ πάντα ! •Δεν είναι αλήθεια για λοιμώξεις σε κλειστούς χώρους όπως μηνιγγίτιδα ή μέση ωτίτιδα •Δεν είναι αλήθεια στην εκρίζωση μικροβίων που παραμένουν μέσα στα κύτταρα όπως οι άτυποι μικροοργανισμοί •Μπορεί να μην είναι αλήθεια όταν η συγκέντρωση στο σημείο της λοίμωξης διαφέρει από εκείνη του πλάσματος

67

68 Κινολόνες: Μηχανισμοί αντοχής Αντλία εκροής Μειωμένη διαπερατότητα Μετάλλαξη

69 Drlica et al. Rev Med Microbiol 2004; 15: συγκέντρωση Χρόνος Συγκέντρωση πρόληψης μεταλλαγής (MPC)

70 MIC και MPC στην κλινική πράξη

71

72

73 Nu 118 has a gyrA mutation

74 Neither T>MPC nor Cmax proved to be single correlates for preventing resistance development. For the two investigated wild-type strains, an AUC/MPC ratio of ≥ 22 was the single pharmacodynamic index that predicted prevention of resistant mutant development.

75 In vitro hollow – fiber infection model Two isogenic strains of P. aeruginosa 1. wild type 2. AmpC stably derepressed mutant [MIC = 1mg/liter] 1x 10 8 CFU/ml μικροβίων - διάφορες συγκεντρώσεις μεροπενέμης Παρακολούθηση για 5 ημέρες

76 Απώλεια πορίνης OprD Υπερέκφραση MexAB-OprM

77

78 Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337 Μεροπενέμη: Αύξηση του Τ >ΜΙC 1 g bolus 2 g 3 ώρες έγχυσης 1 g 3 ώρες έγχυσης

79 In vitro kinetic model Μεικτή καλλιέργεια Streptococcus pneumoniae που περιείχε 90% ευαίσθητο πληθυσμό (MIC = mg/liter) 9% ενδιάμεσης ευαισθησίας (MIC = 0.25 mg/liter) 1% ανθεκτικό(MIC = 8 mg/liter)

80

81

82

83

84

85 Συμπερασματικά: οι PK/PD παράμετροι Χρησιμεύουν στην αποτελεσματικότερη επιλογή της δόσης και της συχνότητας χορήγησης του αντιβιοτικού •μεγιστοποιούν την δράση του •αυξάνουν την ταχύτητα κλινικής ανταπόκρισης •μειώνουν την πιθανότητα επικράτησης ανθεκτικών μικροοργανισμών τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον

86 CH Nightingale DEAD BUGS don’t mutate

87 ENDANGERED SPECIES


Κατέβασμα ppt "Φαρμακοδυναμική και πρόληψη ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ Επ. Καθηγητής Παθολογίας – Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google