Υπογοναδισμός μετά ριζική προστατεκτομή (PSA<0,001) Βάιος Παπαδημητρίου Ηράκλειο, 2 Οκτωβρίου 2009 ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ.

Παρουσίαση με θέμα: "Υπογοναδισμός μετά ριζική προστατεκτομή (PSA<0,001) Βάιος Παπαδημητρίου Ηράκλειο, 2 Οκτωβρίου 2009 ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Υπογοναδισμός μετά ριζική προστατεκτομή (PSA<0,001) Βάιος Παπαδημητρίου Ηράκλειο, 2 Οκτωβρίου 2009 ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

2 Gooren LJ, Behre HM, Saad F, Frank A, Schwerdt S
Gooren LJ, Behre HM, Saad F, Frank A, Schwerdt S. Diagnosing and treating testosterone deficiency in different parts of the world. Results from global market research. Aging Male 2007;10:173–81 Ο πιο συχνος ανασταλτικός παράγοντας των γιατρών στη χορήγηση υποκατάστασης τεστοστερόνης.

3 Η παραγωγή τεστοστερόνης ρυθμίζεται από το γεννητικό άξονα
Η παραγωγή τεστοστερόνης ρυθμίζεται από το γεννητικό άξονα Υποθάλαμος GnRH Inh T DHT E2 FSH LH T E2 Κύτταρα Leydig Σπερματικά σωληνάρια Σπέρμα – + Κύτταρα Sertoli Όρχεις T Υπόφυση Η παραγωγή της τεστοστερόνης ρυθμίζεται από τον άξονα «υποθάλαμος - υπόφυση – όρχεις» (hypothalamic–pituitary–testicular - HPT axis) [1]. Ο υποθάλαμος παράγει GnRH με παλμικό τρόπο, που με τη σειρά της διεγείρει την υπόφυση για την παραγωγή 2 σημαντικών ορμονών: της LH και της FSH. Η LH διεγείρει την παραγωγή και απελευθέρωση τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig των όρχεων. Η FSH, σε συνδυασμό με την τεστοστερόνη, επάγει την παραγωγή του σπέρματος στα σπερματικά σωληνάρια. Ο άξονας HPT ρυθμίζεται με αρνητικό παλίνδρομο τρόπο από τις ορμόνες που παράγονται [1]. Ο μηχανισμός αυτός καθιστά βέβαιο ότι η παραγωγή της τεστοστερόνης είναι επαρκής. Διαταραχές του άξονα σε διάφορα επίπεδα μπορούν να οδηγήσουν σε ελαττωμένα επίπεδα τεστοστερόνης ορού. Στους άνδρες, με την πάροδο της ηλικίας μπορούν να παρατηρηθούν ελαττωμένα επίπεδα τεστοστερόνης ορού από διαταραχές στον άξονα HPT. Κάποιες από αυτές τις μεταβολές περιλαμβάνουν διαταραχή στην έκκριση της GnRH και διαταραχή στα σήματα προς την υπόφυση σχετικά με την παραγωγή LH. Διαταραχή των ορμονικών σημάτων προς τους όρχεις οδηγεί σε ελάττωση της παραγωγής τεστοστερόνης [2,3]. Μήνυμα: Στους ηλικιωμένους άνδρες, οι μεταβολές στον άξονα «υποθάλαμος – υπόφυση – όρχεις» οδηγούν σε μεταβολές στα επίπεδα της τεστοστερόνης ορού. Βιβλιογραφία 1. Rommerts FFG. Testosterone: an overview of biosynthesis, transport, metabolism and non-genomic actions. In: Nieschlag E, Behre HM, editors. Testosterone: action, deficiency, substitution. 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2004, p 2. Morley JE. Testosterone replacement in older men and women. J Gend Specif Med 2001, 4:49-53. 3. Matsumoto AM. Andropause: clinical implications of the decline in serum testosterone levels with aging in men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002, 57:M76-99. LH = ωχρινοποιητική ορμόνη; FSH = θυλακιοτρόπος ορμόνη, GnRH = εκλυτική των γοναδοτροπινών ορμόνη, Inh = ανασταλτίνη, T = τεστοστερόνη, DHT = διυδροστετοστερόνη, E2 = οιστραδιόλη

4 Επίπεδα τεστοστερόνης στη διάρκεια της ζωής του άνδρα
A  ΕΠΟΧΙΚΗ B  ΚΙΡΚΑΔΙΑ 800 – 600 – 400 – 200 – 800 – 600 – 400 – 200 – 3 6 9 Μήνες 6   Ώρες 21 14 7 3.5 600 400 200 100 A Συγκέντρωση τεστοστερόνης (ng/dL) C Συγκέντρωση τεστοστερόνης (nmol/L) B Ewing LL, et al. Int Rev Physiol. 1980;22: Μέγιστη τον οκτώβριο, τον μαιο το πρωί, το Νοέμβριο στις 2 το μεσημέρι. Εμβρυ- ική Νεο- γνική Προ- εφηβική Εφηβική Ενήλικη Γεροντική Τα φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης κυμαίνονται μεταξύ ng/dl Η έκκριση της τεστοστερόνης έχει κιρκάδιο ρυθμό με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις με την αφύπνιση το πρωί και τις χαμηλότερες το απόγευμα και το βράδυ

5 Η τεστοστερόνη και οι μεταβολίτες της
Η τεστοστερόνη και οι μεταβολίτες της Οι δράσεις της τεστοστερόνης είναι άμεσες μέσω της αλληλεπίδρασης με τον υποδοχέα των ανδρογόνων ή έμμεσες μέσω της μετατροπής της στους 2 κύριους μεταβολίτες της: την DHT (διυδροτεστοστερόνη) και την οιστραδιόλη. Γενικά τα ανδρογόνα ασκούν στον ανδρικό οργανισμό αναβολική δράση.5δητ με τη δράση της 5α αναγωγάσης στα όργανα στόχος, όπως στον προστάτη,σπερματοδόχες κύστεις, ήπαρ και θυλάκους των τριχών.

6 Δράσεις της τεστοστερόνης
Δέρμα Αύξηση τριχών και παραγωγής σμήγματος, αλωπεκία ΚΝΣ Libido, διάθεση Μύες Αύξηση μάζας και δύναμης Ήπαρ Σύνθεση πρωτεϊνών Νεφροί Διέγερση της παραγωγής ερυθροποιητίνης Οστά Επιτάχυνση γραμμικής αύξησης, σύγκλειση επιφύσεων Η τεστοστερόνη είναι η πιο σημαντική ορμόνη στον άνδρα και το ισχυρότερο ανδρογόνο. Εκτός του ότι είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του ανδρικού φύλου και των γεννητικών οργάνων, ασκεί επίσης δράσεις στα περισσότερα όργανα, όπως ο εγκέφαλος, οι μύες, οι νεφροί, ο μυελός των οστών, τα οστά, το ήπαρ και το δέρμα. Υπεύθυνη για την χαρακτηριστική εμφάνιση του κινητικού συστήματος των ανδρών δηλαδή την αυξημένη κατά 50% μυική μάζα και την ιδιάζουσα διαμόρφωση των οστών (ευρύτερος θώρακας, στενότερη πύελος). Με την πάροδο της ηλικίας, τα επίπεδα της τεστοστερόνης ελαττώνονται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στα εξής κλινικά προβλήματα: Σεξουαλική δυσλειτουργία Ελάττωση της μυϊκής μάζας Αυξημένος λόγος λίπους προς άλιπη μάζα Ελάττωση της οστικής πυκνότητας και / ή οστεοπόρωσης Ελάττωση της τρίχωσης Ελάττωση της ερυθροποίησης Ελαττωμένη ικανότητα συγκέντρωσης Μυελός των οστών Διέγερση των stem cells Γεννητικά όργανα Αύξηση μεγέθους πέους και προστάτη, σπερματογένεση Morley JE, et al. Metab 2000, 49: AACE Hypogonadism Task Force Endocrinol Pract 2002, 8:

7 Ορμονικές μεταβολές στον άνδρα με την πάροδο της ηλικίας
Ορμονικές μεταβολές στον άνδρα με την πάροδο της ηλικίας 80 Τεστοστερόνη SHBG (συνδετική σφαιρίνη στεροειδών φύλου) 70 60 50 nmol/L 40 30 20 10 Με την πάροδο της ηλικίας, η τεστοστερόνη του ορού ελαττώνεται με αργό ρυθμό, περίπου 0,5-1% ανά έτος, ενώ οι πρωτεΐνες (κυρίως η συνδετική σφαιρίνη των στεροειδών του φύλου - SHBG) που συνδέει στερεά την τεστοστερόνη αρχίζουν να αυξάνονται. Ως αποτέλεσμα, η αυξημένη δεσμευτική ικανότητα και η ελάττωση στην παραγωγής της τεστοστερόνης οδηγούν σε περεταίρω ελάττωση των επιπέδων της ελεύθερης τεστοστερόνης με την πάροδο της ηλικίας. Στυτική δυσλειτουργία ελαττωμένη διάθεση , απώλεια μυικής μάζας, αύξηση λιπώδους ιστού και ελάττωση οστικής πυκνότητας < 34 > 75 Ηλικία (έτη) Heaton and Morales. Sex Dysfunction in Medicine 2000, 1:

8 Στυτική δυσλειτουργία μετά τη ριζική προστατεκτομή
Βλάβη σηραγγωδών νεύρων-νευροαπραξία (ελάττωση NOS- αυξημένη απόπτωση ) Αύξηση φλεβικής διαφυγής (35% έχουν φλεβική διαφυγή 12 μήνες μετά RP) Διεγχειρητικό αρτηριακό τραύμα Νευροαπραξία κύριος μηχανισμός αρχικής μετεγχ ΣΔ. Μπορεί να χρειάζεται έως 3 έτη για να αποκατασταθεί, εώς τότε μόνιμη βλάβη στις λειες ινες των σηραγγωδών σωμάτων

9 Υπογοναδισμός μετά τη ριζική προστατεκτομή
Η πλειοψηφία των ασθενών επιθυμεί βελτίωση της ποιότητας ζωής Η συχνότητα του υπογοναδισμού σε άνδρες μετά από ριζική προστατεκτομή είναι παρόμοια ή ακόμα μεγαλύτερη από το γενικό πληθυσμό Πλεονεκτήματα θεραπείας υποκατάστασης στο συμπτωματικό υπογοναδικό άνδρα μετά RP: βελτίωση σεξουαλικής επιθυμίας, διάθεσης, στυτικής λειτουργίας, οστικής πυκνότητας

10 Υποκατάσταση Τ μετά από ριζική προστατεκτομή
Non-responders σε αναστολείς PDE-5 συχνά είναι υπογοναδικοί. Η συμπληρωματική υποκατάσταση Τ μπορεί να οδηγήσει σε ανταπόκριση Padma-Nathan H. PDE-5 inhibitor therapy for erectile dysfunction secondary to nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Rev Urol 2005;7(2 suppl):S33–8. Βελτίωση νευρικής λειτουργίας Rogers RS, Graziottin TM, Lin CS, Kan YW, Lue TF. Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adeno-associated virusmediated VEGF gene therapy prevent and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. Int J Impot Res 2003;15:26–37. Ελάττωση φλεβικής διαφυγής

11 Σημερινό status The Endocrine Society Clinical Guidelines: “We recommend against starting testosterone therapy in men with breast or prostate cancer, although the low quality of evidence was noted…’’ AUA: καμία σύσταση ή κατευθυντήρια οδηγία για τη θεραπεία Τ σε ασθενείς με ιστορικό καρκίνου του προστάτη FDA: να αναφέρεται στις συσκευασίες ότι αντενδεικνύεται σε ασθενείς που έχουν ιστορικό προστατικού καρκίνου

12 Σχετίζεται η χορήγηση τεστοστερόνης με τον καρκίνο του προστάτη;

13 Θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη - Μεταβολές του προστάτη
Θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη - Μεταβολές του προστάτη Μεταβολές στα επίπεδα PSA Μικρή αύξηση στα επίπεδα PSA (περίπου 15%, 0,2 ng/mL – 0,5 ng/mL) Μεταβολές στο μέγεθος του προστάτη Μικρή αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση του μεγέθους (περίπου 15%) Οι περισσότεροι υπογοναδικοί άνδρες έχουν μικρούς προστάτες Καλοήθης υπερπλασία του προστάτη Πολλαπλές μελέτες έχουν αποτύχει να αποδείξουν ότι η ποιότητα της ούρησης επιδεινώνεται με την υποκατάσταση τεστοστερόνης Με τη θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα του PSA, που είναι συνήθως της τάξης του 0,2 ng/mL έως 0,5 ng/mL, σε χρονικό διάστημα 3 έως 12 μηνών. Μικρή συσχέτιση μεταξύ μεγέθους προστάτη και συμπτωματολογίας από το κατώτερο ουροποιητικό. Επίσης παρατηρήθηκαν μικρές αλλά σημαντικές αυξήσεις στο μέγεθος του προστάτη, η κλινική σημασία των οποίων είναι αβέβαιη, αλλά επιβάλλει την παρακολούθηση όλων των ασθενών στους οποίους χορηγείται εξωγενώς τεστοστερόνη. Η καλοήθης υπερτροφία του προστάτη (Benign Prostatic Hyperplasia – BPH), αποτελεί συχνό αίτιο ανησυχίας σε ασθενείς σε θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη. Ωστόσο, πολλές μελέτες απέτυχαν να δείξουν αύξηση των δυσουρικών ενοχλημάτων κατά την υποκατάσταση με τεστοστερόνη, καθώς και επιπλοκών, όπως η κατακράτηση ούρων, σε σχέση με μάρτυρες που ελάμβαναν placebo. Συμπερασματικά, φαίνεται πως η θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη δεν αυξάνει καθολικά το μέγεθος του προστάτη αλλά το αυξάνει στο μέγεθος που θα είχε αν ο ασθενής δεν ήταν υπογοναδικός. Rhoden EL and Morgentaler A. N Engl Med 2004, 350:

14 Επίδραση της τεστοστερόνης στα επίπεδα του PSA ορού
Σε συγκριτική μελέτη gel τεστοστερόνης vs patch vs placebo, το PSA με το gel και το patch παρουσίασε μικρές αυξήσεις

15 ΠΗΓΗ ΤΗΣ ΑΠΑΓΟΡΕΥΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΥ ΣΕ PCa: ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ
I. The effect of estrogens and androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate Cancer Res., 1941 II. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland Arch. Surg., 1941 Professor Emeritus of Surgery at the University of Chicago Medical Center . Charles HUGGINS 1966 Nobel Prize

16 Αύξηση της όξινης φωσφατάσης με χορήγηση τεστοστερόνης
Υποχώρηση της όξινης φωσφατάσης μετά από ελάττωση της Τ με ευνουχισμό ή οιστρογονική θεραπεία Αύξηση της όξινης φωσφατάσης με χορήγηση τεστοστερόνης 3 ασθενείς, αποτελέσματα για 2, μόνο ένας μη ευνουχισμένος. Όπως χαρακτηριστικά ανέφερε ο ίδιος ο Huggins η τεστοστερόνη είναι λάδι στη φωτιά του προστατικού καρκίνου. Ημερήσιες ενέσεις Όπως χαρακτηριστικά ανέφερε ο ίδιος ο Huggins, η τεστοστερόνη είναι ‘λάδι στη φωτιά’ του προστατικού καρκίνου

17 Επιβεβαίωση του μοντέλου : Τραγικά αποτελέσματα από τη χορήγηση τεστοστερόνης σε ασθενείς με PCa
Prout GR, Brewer WR. Response of men with advanced prostatic carcinoma to exogenous administration of testosterone. Cancer 1967;20:1871–8 Fowler JE, Whitmore WF Jr. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981;126:372–5 Από το Memorial της νέας Υόρκης, η μεγαλύτερη σειρά (67) ‘Η χορήγηση τεστοστερόνης σε ασθενείς με PCa είναι τροφή για έναν πεινασμένο όγκο’

18 1980… Ριζική προστατεκτομή (1982) PSA LH-RH ανάλογα (αγωνιστές)
Stamey TA, Yang N, Hay AR. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987;317:909–16 LH-RH ανάλογα (αγωνιστές) Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone. Structure, physiology and clinical studies. Fertil. Steril. ,1971 A peptide inhibitor of luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH). J Clin Endocrinol Metab., 1973 Patrick walsh, μεταστατικος καρκίνος σήμερα στη διαγνωση<5% Andrew SCHALLY Nobel Prize 1977

19 2 νέες ιδέες… Testosterone flare Ολικός ανδρογονικός αποκλεισμός
Αυξημένος οστικός πόνος, συμπιεστικά κατάγματα, αποφρακτική ουροπάθεια και ανουρία, επίσχεση ούρων

20 Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις…
Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1:293–7 3 ασθενείς θεραπεύθηκαν με Τ, αποτελέσματα για δύο, ο ένας ευνουχισμένος… Huggins C, Stevens RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209–23 3 ευνουχισμένοι ασθενείς έλαβαν Τ… Από fowler, σχεδόν όλοι θεραπευμένοι με ευνουχισμό ή οιστρογόνα, οι 4 που δεν είχαν λάβει θεραπεία δεν είχαν τις ίδιες κακές συνέπειες με το ευνουχισμένο group. Μια τόσο αξιωμάτική θέση που πέρασε από γενιά σε γενιά κλινικών γιατρών για περισσότερα από 60 χρόνια στηριχθηκε στη μέτρηση της όξινης φωσφατάσης σε 1 ασθενή με το χειροτερο βαθμό ιατρικής τεκμηρίωσης

21 Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις…
Prout GR, Brewer WR. Response of men with advanced prostatic carcinoma to exogenous administration of testosterone. Cancer 1967;20:1871–8 Μια ομάδα 26 ανδρών με προχωρημένη νόσο που δεν είχαν υποβληθεί σε ορμονικό χειρισμό, δεν είχαν κλινικές συνέπειες ή αύξηση της όξινης φωσφατάσης από τη χορήγηση Τ για αρκετές εβδομάδες

22 Επανεξετάζοντας τις αποδείξεις…
Fowler JE, Whitmore WF Jr. The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981;126:372–5 Μόλις 4 από τους 52 συνολικά ασθενείς δεν είχαν υποβληθεί σε ορμονικό χειρισμό. Οι συγγραφείς τονίζουν ότι αυτοί οι ασθενείς δεν είχαν τις ίδιες καταστροφικές συνέπειες από τη χορήγηση Τ και συνέχισαν να λαμβάνουν ημερησίως Τ έως 310 ημέρες! Μεμοριαλ νεας υόρκης

23 ‘Ο καρκίνος του προστάτη δεν παρατηρείται σε ευνούχους’
Hovenanian MS, Deming CL. The heterologous growth of cancer of the human prostate. Surg Gynecol Obstet 1948;86:29–35 Όμως… Sharkey DA, Fisher ER. Carcinoma of the prostate in the absence of testicular tissue. J Urol 1960;83: 468–70 Daniell HW. A worse prognosis for men with testicular atrophy at therapeutic orchiectomy for prostate carcinoma. Cancer 1998;83:1170–3 Σε εποχή που δεν υπήρχε psa, ούτε εξετάσεις ρουτίνας για προστατικό καρκίνο, ούτε παρακολούθηση για έτη σε ευνουχισμένους ασθενείς

24 Μετά το 1990… Μακροχρόνιες μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν ότι άνδρες με PCa είχαν υψηλότερα επίπεδα Τ από άνδρες χωρίς PCa ή ότι άνδρες με υψηλή Τ είχαν αυξημένο κίνδυνο νόσησης. Hsing AW. Hormones and prostate cancer:What’s next? Epidemiol Rev 2001;23:42–58 Eaton NE, Reeves GK, Appleby PN, et al. Br J Cancer 1999; 80:930–4 Stattin P, Lumme S, Tenkanen L, et al. Int J Cancer 2004;108:418–24 Barrett-Connor E, Garland C, McPhillips JB, et al. Cancer Res 1990;50:169–73 Parsons JK, Carter HB, Platz EA, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:2257–60 Gann PH, Hennekens CH, Ma J, et al. J Natl Cancer Inst 1996;88:1118–26 Κανενας δεν αμφισβήτησε εως το 90, συζητηση για τον υπογοναδισμό. Εως τότε μόνο σε σοβαρές ελλείψεις τ, απουσία όρχεων, κεντρικό υπογοναδισμό λόγω όγκου, γενετικές ανωμαλίες Klinefelter, Η παρατήρηση ότι μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στο γηράσκοντα άνδρα έφερε πάλι στο προσκήνιο τους δυνητικούς κινδύνους από τη χρήση της.΄περίπου 20 μελέτες με παρακολούθηση έως 20 έτη ή περισσότερο, άνδρες

25 Επίπεδα τεστοστερόνης πριν τη διάγνωση
Συγκέντρωση τεστοστερόνης (ng/dL) Χρόνος πριν τη διάγνωση (έτη) Carter HB, et al. Prostate.1995;27:27-31

26 Καρκίνος του προστάτη και επίπεδα τεστοστερόνης στη διάγνωση
430 410 370 280* T (ng/dL) Message: Low testosterone values are also associated with more severe prostate cancer grades  5 6 7  8 Gleason score n = 156. * p < 0.01. Schatzl G, et al. Prostate. 2001;47:52-8.

27 Yamamoto S, Yonese J, Kawakami S, Ohkubo Y, Tatokoro M, Komai Y et al: Preoperative serum testosterone level as an independent predictor of treatment failure following radical prostatectomy. Eur Urol 2007; 52: 696 Ο κίνδυνος βιοχημικής υποτροπής μετά RP στην 5ετία ήταν 2,7 φορές μεγαλύτερος σε άνδρες με χαμηλά προεγχειρητικά επίπεδα τεστοστερόνης!

28 Μετά το 1990… Morgentaler A, Bruning CO, DeWolf WC.
Incidence of occult prostate cancer among men with low total or free serum testosterone. JAMA 1996;276:1904–6 14% ποσοστό PCa σε βιοψίες υπογοναδικών ανδρών Ποσοστο που δε διαφέρει από το ποσοστό του γενικού πληθυσμού.Ιατρική σχολή χάρβαρντ

29 Rhoden EL, Morgentaler A.
Οι μελέτες υποκατάστασης Τ ανέδειξαν ετήσιο ποσοστό ανίχνευσης PCa περίπου 1% Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004;350:482–92 Παρομοιο με το ποσοστό ανίχνευσης σε μελέτες screening του προστάτη, όμως λίγες έχουν παρακολούθηση πάνω από ένα έτος

30 Θεραπεία υποκατάστασης σε πληθυσμό υψηλού κινδύνου
Rhoden EL, Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol 2003;170:2348–51 25% κατά άλλους περισσότερο στα 3 έτη.5% στο 1 έτος

31 Endogenous Hormones, Prostate Cancer Collaborative Group, Roddam AW, Allen NE, Appleby P, Key TJ. Endogenous sex hormones and prostate cancer: A collaborative analysis of 18 prospective studies. JNCI 2008;100:170–83 Η συνδυασμένη ανάλυση ξεκάθαρα απέτυχε να αποδείξει συσχέτιση του κινδύνου για PCa και επιπέδων τεστοστερόνης Οι διαθέσιμες αποδείξεις σήμερα υποστηρίζουν ισχυρά ότι μεταβολές της τεστοστερόνης μέσα στα φυσιολογικά όρια έχουν ελάχιστη ή καθόλου επίδραση στον προστάτη (ΚΥΠ ή PCa) Journal of the National Cancer Institute.προοπτικές μελέτες. Σημαίνει το τέλος στην πεποίθηση του αυξημένου κινδύνου σε θεραπεία υποκατάστασης. Data on serum concentrations of sex hormones from 18 prospective studies that included 3886 men with incident prostate cancer and 6438 control subjects were pooled by the Endogenous Hormones and Prostate Cancer Collaborative Group. Relative risks (RRs) of prostate cancer by fifths of serum hormone concentration were estimated by use of conditional logistic regression with stratification by study, age at recruitment, and year of recruitment. All statistical tests were two-sided. RESULTS: No associations were found between the risk of prostate cancer and serum concentrations of testosterone, calculated free testosterone, dihydrotestosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, androstanediol glucuronide, estradiol, or calculated free estradiol. The serum concentration of sex hormone-binding globulin was modestly inversely associated with prostate cancer risk (RR in the highest vs lowest fifth = 0.86, 95% confidence interval = 0.75 to 0.98; P(trend) = .01). There was no statistical evidence of heterogeneity among studies, and adjustment for potential confounders made little difference to the risk estimates.

32 Morgentaler A. Testosterone replacement therapy and prostate cancer.
Saturation curve Morgentaler A. Testosterone replacement therapy and prostate cancer. Urol Clin North Am 2007; 34:555–63 Υπάρχει απότομη ανταπόκριση του PCa σε συγκεντρώσεις Τ σε επίπεδα ευνουχισμού, φθάνοντας ένα σημείο μέγιστης προστατικής διέγερσης, πάνω από το οποίο περαιτέρω αυξήσεις της τεστοστερόνης δεν έχουν αποτέλεσμα στον προστάτη.

33 Θεραπεία υποκατάστασης μετά από ριζική προστατεκτομή
Kaufman JM, Graydon RJ. Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men. J Urol 2004;172:920–2 (7 ασθενείς, όχι υποτροπή εώς τα 12 έτη) Agarwal PK, Oefelein MG. Testosterone replacement therapy after primary treatment for prostate cancer. J Urol 2005;173:533–6 (10 ασθενείς μετά RP, όχι υποτροπή) Khera M,et al: The safety and efficacy of testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. J Urol, suppl., 2007; 177: 384,abstract 1164 (21 ασθενείς, όχι υποτροπή ) Nabulsi O et al: Outcomes analysis of testosterone supplementation in hypogonadal men following radical prostatectomy. J Urol, suppl., 2008; 179:406, abstract 1181 (1 υποτροπή 12 μήνες μετά RP σε Gleason 8) Davila HH et al: Analysis of the PSA response after testosterone supplementation in patients who have previously received management for their localized prostate cancer. J Urol, suppl., 2008; 179: 428, abstract 1247 (1 υποτροπή σε 20 ασθενείς ) Συνολικά βιοχημική υποτροπή σε 2 στους 111 άνδρες (1,8%) που έλαβαν θεραπεία Τ

34 Testosterone replacement therapy following radical prostatectomy
Testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. Khera M, Grober ED, Najari B, Colen JS, Mohamed O, Lamb DJ, Lipshultz LI. J Sex Med. 2009;6(4): 57 ασθενείς ετών με σημεία υπογοναδισμού (π.χ ελαττωμένη libido και ενέργεια) Αρνητικά όρια, αρνητικοί λεμφαδένες, ≤cT2, PSA<0,1 ng/dl 36 μήνες μετά RP(1-136 μήνες, ) Gel τεστοστερόνης Παρακολούθηση 13 μήνες (1-99 μήνες) Αύξηση τεστοστερόνης από 255→459 ng/ml Όχι αύξηση PSA, καμία βιοχημική υποτροπή

35 Καμία βιοχημική υποτροπή…?
Μόνο 13 μήνες παρακολούθηση… Έναρξη 36 μήνες μετά την επέμβαση, οπότε αποκλείστηκαν οι ασθενείς με βιοχημική υποτροπή νωρίτερα Καλά παθολογανατομικά χαρακτηριστικά

36 Μηνύματα για το σπίτι… Testosterone for prostate cancer: ‘Guilt by association’ Έως σήμερα δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η T προκαλεί PCa ή αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης PCa ή διεγείρει τον υποκλινικό καρκίνο κάνοντάς τον κλινικά εμφανή. Δεδομένα δείχνουν ότι σε άνδρες που εμφανίζουν Ca προστάτη, τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης σχετίζονται με πιο επιθετική νόσο, αυξημένη πιθανότητα μεταστάσεων κατά τη διάγνωση και χειρότερη πρόγνωση. Στις λίγες, μικρές μελέτες που υπάρχουν ως σήμερα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε RP, δεν φαίνεται να υπάρχει μεγαλύτερο ποσοστό βιοχημικής υποτροπής μετά από θεραπεία υποκατάστασης. Παρόλαυτά, δεν υπάρχει ακόμα μεγάλη τυχαιοποιημένη, μακροχρόνια μελέτη της επίδρασης της τεστοστερόνης μετά από ριζική προστατεκτομή… Τεκμηριωμένη ιατρική, μήπως συζητήσουμε το ενδεχόμενο .Το 2004 national cancer institute 6000 ασθενείς για 6 έτη. Βραχυχρόνιες placebo controlled studies, έως το 2020. Η TRT, παρ’ όλα αυτά, αντενδείκνυται σε ασθενείς με διαγνωσμένο καρκίνο του προστάτη. Σε κάθε περίπτωση, αν έχει γίνει ριζική ολική προστατεκτομή και η ιστολογική διάγνωση το επιτρέπει, η TRT μπορεί να προσφερθεί ως θεραπευτική επιλογή, αλλά μόνο μετά από πληροφόρηση και συναίνεση του ασθενή. Εφ’ όσον η TRT ξεκινήσει, επιβάλλεται η συστηματική παρακολούθηση του άνδρα για ανάπτυξη νεοπλασίας του προστάτη.

37 Μηνύματα για το σπίτι… Ο ουρολόγος πρέπει να συνεκτιμά τις επιθυμίες και προσδοκίες του κάθε ασθενούς μετά RP. Μέχρι να υπάρξει πιο πειστική βιβλιογραφία, πρέπει να ενημερώνονται εκτενώς οι ασθενείς για τα πλεονεκτήματα και τους θεωρητικούς κινδύνους της υποκατάστασης Τ… Αν επιλεχθεί η χορήγηση Τ, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά ανά τρίμηνο με DRE, PSA και μέτρηση τεστοστερόνης.

38 EAU Guidelines 2008 Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males
‘Άνδρες που έχουν θεραπευθεί με επιτυχία για προστατικό καρκίνο και πάσχουν αποδεδειγμένα από συμπτωματικό υπογοναδισμό ,είναι υποψήφιοι για θεραπεία υποκατάστασης εάν δεν υπάρχει ένδειξη υπολειπόμενης νόσου.’ ‘Οι κίνδυνοι και τα οφέλη πρέπει να κατανοηθούν απόλυτα από τον ασθενή και η παρακολούθηση πρέπει να είναι πολύ προσεκτική.’ Τονιζοντας παρακατω ότι δεν υπαρχει επαρκης βιβλιογραφια υπερ η κατά αυτής της σύστασης

39 Σας ευχαριστώ