Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables Competencia entre las reacciones de Betti y de Pictet-Spengler Christian David Díaz-Oviedo Director: Prof. Dr. Rodolfo Quevedo Grupo “Hacia la Síntesis y Transformación de Metabolitos Secundarios” Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias – Departamento de Química Maestría en Ciencias-Química Septiembre 29 de 2014

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza Introducción y antecedentes β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza 3 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza: Introducción y antecedentes β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza: Formadas a partir de aminoácidos proteinogénicos (Phe, Trp, His, Tyr). Poseen efectos sobre el SNC. 3 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza: Introducción y antecedentes β-Ariletilaminas Entidades presentes en la naturaleza: Formadas a partir de aminoácidos proteinogénicos (Phe, Trp, His, Tyr). Poseen efectos sobre el SNC. Precursores biosintéticos de alcaloides. Luk, Y.P.L.; et al. Biochemistry. 2007, 46, 10153-10161. 3 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Reacción de Pictet-Spengler Introducción y antecedentes Reacción de Pictet-Spengler Pictet, A.; Spengler, T. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 2030-2036. Tatsui, G. J. Pharm. Soc. Jpn. 1928, 48, 92. Condensación entre una β-ariletilamina activada y un compuesto carbonílico, en medio ácido. Útil en síntesis de THIQs y THBCs, dos familias importantes de alcaloides. 4 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Reacción de Pictet-Spengler: mecanismo Introducción y antecedentes Reacción de Pictet-Spengler: mecanismo Se requiere que el anillo aromático esté activado: Indol (triptaminas) Benceno con sustituyentes activantes (dopamina) 5 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Reacción tipo Mannich aromática Introducción y antecedentes Reacción tipo Mannich aromática Reacción de Mannich Reacción tipo Mannich aromática 6 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Reacción tipo Mannich aromática Introducción y antecedentes Reacción tipo Mannich aromática Reacción de Mannich Reacción tipo Mannich aromática 6 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Reacción tipo Mannich aromática Introducción y antecedentes Reacción tipo Mannich aromática Reacción de Mannich Reacción tipo Mannich aromática Reacción tricomponente de aminometilación: Amina (primaria o secundaria) Formaldehído Compuesto con hidrógenos activos (cetona o anillo fenólico) 6 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Introducción y antecedentes Reacción de Betti Littman, J.B.; Brode, W.R. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 1655-1659. Reacción tipo Mannich aromática usando aldehídos distintos a formaldehído. Aldehído menos reactivo: requiere fenoles más activados. Base de Betti enantioméricamente pura: Auxiliar quiral en reacciones de adición de organometálicos a cetonas. Ligante en catálisis asimétrica. Betti, M. Gazzetta Chim. Ital. 1900, 30, 310-316. Palmieri, G. Tetrahedron-Asymmetr. 2000, 11, 3361-3373. 7 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Introducción y antecedentes Quevedo, R.; Baquero, E.; Rodriguez, M. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1774-1778. Vanden Eynden, M.J.; Stambuli, J.P. Org. Lett. 2008, 10, 5289-5291. Reacción de Pictet-Spengler entre β-(3-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos. El grupo hidroxilo en C-3 activa la posición para en que ocurre la ciclación: obtención regioselectiva de 6-hidroxi-THIQs. 8 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Introducción y antecedentes Quevedo, R.; Moreno-Murillo, B. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 936-938. Nuñez-Dallos, N.; Reyes, A.; Quevedo, R. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 530-534. Quevedo, R.; González, M.; Díaz-Oviedo, C. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1595-1597. Macrociclación por medio de una doble reacción tipo Mannich aromática entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y formaldehído. La macrociclación se favorece por organización supramolecular del reactivo (“plantillas de macrociclación”) en disolución. Quevedo, R.; Nuñez-Dallos, N.; Wurst, K.; Duarte-Ruiz, Á. J. Mol. Struct. 2012, 1029, 175-179. Nuñez-Dallos, N.; Díaz-Oviedo, C.; Quevedo, R. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 4216-4221. 9 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Introducción y antecedentes Somei, M.; Teranishi, S.; Yamada, K.; Yamada, F. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1159-1165. Serotonina = β-ariletilamina con anillo de 5-hidroxiindol. Competencia entre dos sitios altamente nucleofílicos: C-3: reacción de Pictet-Spengler. C-4: reacción de Betti o tipo Mannich aromática. La regioselectividad se puede controlar con el pH del medio de reacción. 10 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

β-(4-Hidroxifenil)etilaminas + Aldehídos: hipótesis Hipótesis y objetivos β-(4-Hidroxifenil)etilaminas + Aldehídos: hipótesis 11 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Objetivos Objetivo general: Hipótesis y objetivos Objetivos Objetivo general: Estudiar la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas primarias y secundarias con aldehídos no enolizables. Objetivos específicos: Determinar el curso de la reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables, diferentes a formaldehído. Evaluar el efecto de grupos hidroxilo en el anillo de β-feniletilaminas sobre su reactividad ante formaldehído. Examinar la reactividad de N-benciltiramina frente a aldehídos aromáticos. Elucidar la estructura de los productos principales obtenidos por reacción de N-benciltiraminas con formaldehído. 12 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Objetivo: Síntesis de nuevos azaciclofanos fenólicos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Objetivo: Síntesis de nuevos azaciclofanos fenólicos Reacción de Betti = reacción tricomponente. Tiramina: fenol y amina primaria. Reacción entre tiramina y aldehídos: ¿posible reacción de Betti (productos cíclicos o lineales)? Reacción de Betti propuesta entre tiramina (fenol y amina) y aldehídos. 13 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Tiramina + Aldehídos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Aldehído R– Rendimiento (%) Benzaldehído C6H5– 72 4-Nitrobenzaldehído 4-NO2-C6H4– 80 3-Nitrobenzaldehído 3-NO2-C6H4– 98 4-Anisaldehído 4-OMe-C6H4– 55 Vainillina 4-OH-3-OMe-C6H3– 87 Tereftalaldehído (1,4) –C6H4– 94 Furfural 2-furilo trans-Cinamaldehído (E)-C6H5-CH=CH– 46 14 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Aldehído Rend. (%) Benzaldehído 72 4-Nitrobenzaldehído 80 3-Nitrobenzaldehído 98 4-Anisaldehído 55 Vainillina 87 Tereftalaldehído 94 Furfural trans-Cinamaldehído 46 Grupos electroatractores: aldehídos más electrofílicos efectos mesoméricos (resonancia), y/o efectos inductivos Grupo –NO2 y –CHO: carácter –I y –M 15 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Aldehído Rend. (%) Benzaldehído 72 4-Nitrobenzaldehído 80 3-Nitrobenzaldehído 98 4-Anisaldehído 55 Vainillina 87 Tereftalaldehído 94 Furfural trans-Cinamaldehído 46 Grupos electrodonores: Competencia entre efectos: efectos mesoméricos (resonancia): disminuyen electrofilia efectos inductivos: aumentan electrofilia Grupos –OH y –OR: carácter –I y +M 16 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Tiramina + Aldehídos: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Aldehído Rend. (%) Benzaldehído 72 4-Nitrobenzaldehído 80 3-Nitrobenzaldehído 98 4-Anisaldehído 55 Vainillina 87 Tereftalaldehído 94 Furfural trans-Cinamaldehído 46 Aldehído α,β-insaturado: Dos sitios potencialmente electrofílicos Reacción sobre el carbono carbonílico: se conserva conjugación con el anillo aromático Aldehído menos electrofílico: estabilización por resonancia con la insaturación y con el anillo aromático 17 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Tiramina vs. Fenetilamina: formación de bases de Schiff Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Tiramina vs. Fenetilamina: formación de bases de Schiff Reacción entre β-feniletilaminas y aldehídos no enolizables 18 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

¿efecto del grupo hidroxilo fenólico? Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Tiramina vs. Fenetilamina: formación de bases de Schiff Reacción entre β-feniletilaminas y aldehídos no enolizables Aldehído Rendimiento (%) Tiramina Fenetilamina Benzaldehído 62 54 3-Nitrobenzaldehído 98 Vainillina 87 91 Tereftalaldehído 94 Cuant. trans-Cinamaldehído 46 90 Diferencia en la nucleofilia del grupo amino entre tiramina y fenetilamina: ¿efecto del grupo hidroxilo fenólico? Reacciones lentas (24 h), a reflujo Reacciones rápidas (2-6 h), temp. ambiente 18 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas S2 = 0,4625 0,0164 0,0127 Orbitales HOMO de β-feniletilaminas y coeficientes S2 del átomo de nitrógeno (DFT B3LYP/6-31G(d,p)) La hidroxilación en el anillo disminuye la nucleofilia del átomo de nitrógeno 19 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas La hidroxilación en el anillo cambia el patrón de activación: diferentes cursos de reacción Quevedo, R.; Baquero, E.; Rodriguez, M. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1774-1778. 20 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Intentos de SEAr de bases de Schiff de tiramina Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Intentos de SEAr de bases de Schiff de tiramina El anillo fenólico de las iminas no es suficientemente nucleofílico para adicionarse al grupo azometino 21 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Tiramina: ¿posible fenol en reacción de Betti? Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Tiramina: ¿posible fenol en reacción de Betti? Betti, M. Gazzetta Chim. Ital. 1900, 30, 310-316. 22 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Bases de Schiff + fenol activado Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Bases de Schiff + fenol activado Reacción de Betti propuesta entre bases de Schiff de tiramina con β-naftol. 23 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Bases de Schiff + fenol activado Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Bases de Schiff + fenol activado Reacción de Betti propuesta entre bases de Schiff de tiramina con β-naftol. Iminas derivadas de tiramina son electrófilos muy débiles: efecto del hidroxilo fenólico Temperatura ambiente Reflujo Con p-TSA catalítico, a reflujo 23 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Síntesis de N-benciltiraminas Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Aminas secundarias: mayor nucleofilia Síntesis de N-benciltiraminas Aminas secundarias: mayor nucleofilia Aminas secundarias: más nucleofílicas que aminas primarias (efecto inductivo). Enlace C=N más polarizado en iones iminio que en iminas: iones iminio son más electrofílicos. 24 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Esquemas de retrosíntesis para N-benciltiramina Síntesis de N-benciltiraminas N-Benciltiramina Esquemas de retrosíntesis para N-benciltiramina Acilación de aminas y posterior reducción: Protección del grupo hidroxilo (evitar mezclas de N- y O-acilación). Preparación previa del cloruro de ácido (SOCl2, tóxico). Reducción de amidas con LiAlH4 en condiciones anhidras. Aminación reductiva: Uso de NaBH4 en MeOH. No requiere preparación previa de reactivos y se puede hacer en un solo paso. 25 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Reducción de iminas Ar– Rendimiento (%) Ph– 92 4-OMe-Ph– 97 3-NO2-Ph– Síntesis de N-benciltiraminas Reducción de iminas Ar– Rendimiento (%) Ph– 92 4-OMe-Ph– 97 3-NO2-Ph– Aunque las iminas derivadas de tiramina son electrófilos débiles, se reducen con buenos rendimientos. Anión borohidruro: nucleófilo muy fuerte. 26 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Disolvente para condensación Rendimiento global (%) Síntesis de N-benciltiraminas N-Benciltiramina Disolvente para condensación ¿Se aisló la imina? Rendimiento global (%) EtOH Sí 53 No 68 MeOH 59 Sin aislar la imina intermediaria se obtuvo mejor rendimiento global: posibles pérdidas de imina durante su purificación. Al intentar unificar ambos pasos en un único disolvente, se obtuvo menor rendimiento: diferencia de temperaturas en reflujos de MeOH y de EtOH. 27 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Aldehído aromático Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Aldehído aromático Posibles caminos de reacción entre N-benciltiramina y aldehídos aromáticos. 28 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Aldehído aromático Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Aldehído aromático Cantidades catalíticas de ácido favorecen la formación de iones iminio. Como no ocurrió reacción en etanol, se ensayó un disolvente polar de mayor punto de ebullición: N,N-dimetilformamida (DMF). 29 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina: reacción de Leuckart-Wallach Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina: reacción de Leuckart-Wallach Reacción de transamidación con el disolvente, catalizada por ácido: derivado N-formilado. Reducción del derivado formilado con ácido fórmico generado in situ: reacción de Leuckart-Wallach que produce el derivado N-metilado. Mecanismo propuesto para la obtención de N-bencil-N-formiltiramina 30 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina: reacción de Leuckart-Wallach Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina: reacción de Leuckart-Wallach Mecanismo propuesto tipo Leuckart-Wallach para la obtención de N-bencil-N-metiltiramina 31 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Aldehído aromático + β-Naftol Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Aldehído aromático + β-Naftol Reacción de Betti entre N-benciltiramina, 3-nitrobenzaldehído y β-naftol. La amina secundaria y el aldehído aromático sí generan el ión iminio correspondiente, que reacciona con el fenol activado produciendo la base de Betti. N-CH2-Ph: Hidrógenos diastereotópicos (presencia de un carbono quiral). N-Benciltiramina y aldehídos aromáticos forman iones iminio débilmente electrofílicos: efecto del hidroxilo fenólico 32 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Posibles caminos de reacción entre N-benciltiramina y formaldehído. 33 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Antecedente: Macrociclación por reacción tipo Mannich aromática entre tiramina y formaldehído. ¿Qué efecto tiene la inserción de un segundo sustituyente en el átomo de nitrógeno de tiramina sobre el proceso de asociación intermolecular de ésta en disolución? 34 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Se optimizaron dos confórmeros de N-benciltiramina (NBnT): anti y gauche (Firefly, B3LYP/6-31G(d,p)) Se construyeron dímeros por puentes de hidrógeno O–H···N: Simulando macrociclización (a) Arreglo cíclico anti (ACa) (b) Arreglo cíclico gauche (ACg) Simulando polimerización (c) Arreglo lineal anti (ALa) Estructuras optimizadas de asociaciones diméricas de N-benciltiramina (PM6-DH+, MOPAC2012). 35 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Energías de asociación de N-benciltiramina en forma de dímeros (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2012) Arreglo Medio ΔH (kcal mol-1) 2 NBnT  ACa Vacío -16,21719 Agua -10,41497 Etanol -10,50909 2 NBnT  ACg -18,61862 -13,60405 -13,71074 2 NBnT  ALa -12,43282 -10,17655 -10,18485 La formación de arreglos cíclicos está más favorecida que la de arreglos lineales. 36 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Distancias interatómicas (Å) Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Dependencia del disolvente en parámetros geométricos de dímeros de N-benciltiramina (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2012)   Distancias interatómicas (Å) Dímero Medio Agua Etanol Cloroformo 1,4-Dioxano Vacío Cte. Diel. (ε) 78,4 24,6 4,8 2,1 0,0 ACa O–H 1,144 1,140 1,101 1,041 1,023 H···N 1,483 1,496 1,607 1,862 2,010 ACg 1,147 1,121 1,078 1,047 1,453 1,463 1,525 1,650 1,763 ALa 1,139 1,134 1,099 1,056 1,038 1,469 1,484 1,579 1,730 1,790 Disolventes con alta constante dieléctrica favorecen el carácter iónico de los dímeros: uniones más fuertes entre las moléculas de N-benciltiramina. 37 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Disolución saturada de NBnT en EtOH: [NBnT] = 88 mM. Producto mayoritario tras CC (CHCl3/MeOH 99:1  90:10): N-bencilazaciclofano fenólico: 3,12-dibencil-9,18-dihidroxi-3,12-diazatriciclo[13.3.1.16,10]eicosa-1(18),6,8,10(20),15(19),16-hexaeno. Estructura optimizada del N,N’-dibencilazaciclofano fenólico: generación de una cavidad entre los anillos fenólicos 38 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Correlaciones en HMBC permiten concluir: estructura correspondiente a la unión de dos unidades de N-benciltiramina. sustitución en posición orto al hidroxilo. Correlaciones más importantes observadas en el experimento HMBC para el azaciclofano fenólico (CDCl3) El espectro de masas (EI-MS) confirma el peso molecular esperado (C32H34N2O2, 478,3 g mol-1). Pico base: m/z 91,1 (catión PhCH2+ que se rearregla al catión tropilio). 39 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Número bajo de señales en espectros de RMN: ¿simetría en la molécula? Estructura optimizada del azaciclofano (Firefly, B3LYP/6-31G(d,p)): (a) vista frontal, (b) vista superior La estructura optimizada del azaciclofano muestra simetría C2 (existe un eje de orden 2 que atraviesa a la cavidad entre los anillos fenólicos). Se observa también formación de puentes de hidrógeno O–H···N intramoleculares, que confieren rigidez al sistema tricíclico. 40 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído Banda ancha en 3500-2500 cm-1: grupos O–H involucrados en puentes de hidrógeno. Espectro FT-IR del azaciclofano fenólico (pastilla de KBr) 41 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiramina + Formaldehído: condiciones de reacción Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiramina + Formaldehído: condiciones de reacción Efecto de la concentración de amina de partida y de la cantidad de formaldehído en la obtención del azaciclofano fenólico. [NBnT] Rendimiento 88 mM 66% 20 mM 45% eq. HCHO Rendimiento 1 ----- 4,5 50-60 66% Plantilla muy estable: aún a bajas concentraciones las moléculas tienden a asociarse en dímeros cíclicos. Las tiraminas son débilmente nucleofílicas (efecto del hidroxilo fenólico): la reacción de macrociclación requiere exceso de formaldehído y tiempos largos. 42 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-Benciltiraminas sustituidas + Formaldehído Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-Benciltiraminas sustituidas + Formaldehído 43 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

N-(3-Nitrobencil)tiramina: reacción de Eschweiler-Clarke Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables N-(3-Nitrobencil)tiramina: reacción de Eschweiler-Clarke Mecanismo propuesto tipo Eschweiler-Clarke para la obtención de derivados lineales N-metilados por reacción de N-(3-nitrobencil)tiramina con formaldehído. Reacción muy lenta (7 días) y con gran exceso de HCHO (100 equiv): N-(3-nitrobencil)tiramina es menos nucleofílica que N-benciltiramina. N-(4-metoxibencil)tiramina: más nucleofílica que N-benciltiramina. ¿Por qué la diferencia? 44 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Efecto de sustituyentes en el grupo N-bencilo Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Efecto de sustituyentes en el grupo N-bencilo R- 4-OMe-Bn- Bn- 3-NO2-Bn- S2 0,0688 0,0262 0,0125 Orbitales HOMO de N-benciltiraminas y coeficientes S2 del átomo de nitrógeno (DFT B3LYP/6-31G(d,p)) 45 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Tiraminas + Formaldehído + Fenol activado Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Tiraminas + Formaldehído + Fenol activado ¿Qué dirige la reacción de tiramina con formaldehído si hay un fenol más activo presente: la formación de arreglos supramoleculares (control termodinámico) o la mayor nucleofilia del nuevo fenol (control cinético)? 46 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Tiraminas + Formaldehído + Fenol activado Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Tiraminas + Formaldehído + Fenol activado ¿Qué dirige la reacción de N-benciltiramina con formaldehído si hay un fenol más activo presente: la formación de arreglos supramoleculares (control termodinámico) o la mayor nucleofilia del nuevo fenol (control cinético)? 47 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Conclusiones Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Conclusiones Conclusiones Una comparación entre las reacciones de tiramina y fenetilamina con aldehídos no enolizables, que en todos los casos condujo a la formación de bases de Schiff, junto con un estudio de orbitales moleculares permitió demostrar que el grupo hidroxilo fenólico es el responsable de la baja nucleofilia del grupo amino en tiramina. Fenetilamina Tiramina Dopamina 48 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Conclusiones Conclusiones Se sintetizaron N-benciltiraminas a partir de tiramina y aldehídos aromáticos por reacción de aminación reductiva indirecta. Las mejores condiciones implicaban efectuar la condensación amina-aldehído en etanol a reflujo y que el posterior paso de reducción se realizara en metanol a temperatura ambiente. 49 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Conclusiones Conclusiones En las condiciones ensayadas de reacción entre N-benciltiramina y 3-nitrobenzaldehído no se obtuvo ningún producto, excepto al utilizar DMF como disolvente, donde se obtuvo el producto de transamidación y el de posterior reducción tipo Leuckart-Wallach. 50 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Conclusiones Conclusiones La reacción entre N-benciltiramina y formaldehído condujo a la obtención de un N,N’-dibencilazaciclofano fenólico por una macrociclación favorecida por arreglos supramoleculares de la amina en disolución. 51 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Conclusiones Conclusiones La presencia de grupos electrodonores favoreció el proceso de macrociclación al aumentar la densidad electrónica en el átomo de nitrógeno. Por el contrario, grupos electroatractores alteraron la formación de plantillas supramoleculares y dieron lugar solo a productos lineales. 52 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Recomendaciones y perspectivas Contenido general Introducción y antecedentes Hipótesis y objetivos Reacción entre tiramina y aldehídos no enolizables Formación de bases de Schiff Efecto del hidroxilo fenólico de β-feniletilaminas Intentos de sustitución electrofílica aromática desde bases de Schiff de tiramina Síntesis de N-benciltiraminas Reacción entre N-benciltiraminas y aldehídos no enolizables Reacción con aldehídos aromáticos Intento de ciclización Reacción con un fenol altamente activado Reacción con formaldehído Conclusiones Recomendaciones y perspectivas Producción científica Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Recomendaciones y perspectivas Aumentar la electrofilia de las iminas derivadas de tiramina usando ácidos de Lewis y/o agentes acilantes para simular condiciones de reacción de acil-Pictet-Spengler como posible método de síntesis de 7-hidroxi-THIQs. Sintetizar nuevas N-benciltiraminas por preparación y posterior reducción de otras bases de Schiff y evaluar su reactividad ante formaldehído, para entender mejor el efecto de los sustituyentes en el grupo N-bencilo sobre la reacción de macrociclación. 53 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

Recomendaciones y perspectivas Sintetizar aldehídos unidos a estructuras típicas de fluoróforos (cumarinas, julolidinas, entre otros) y ensayarlos con tiramina en la secuencia condensación-reducción-reacción tipo Mannich aromática: obtención de azaciclofanos fenólicos fluorescentes. Obtener ω-(4-hidroxifenil)alquilaminas (alquil = metil, propil: cadenas más cortas o más largas que las de tiramina) y evaluar su reactividad ante aldehídos no enolizables: obtención de azaciclofanos fenólicos con tamaños variables de cavidad. 54 Estudio de la reacción entre β-(4-hidroxifenil)etilaminas y aldehídos no enolizables

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