Έκβαση της κύησης μετά από έκθεση στη μεθοτρεξάτη ΘΕΟΔΩΡΑ Ε. ΜΑΡΚΑΤΣΕΛΗ Ειδικευόμενη Ρευματολογίας Ρευματολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) Μεθυλιωμένο παράγωγο της αμινοπτερίνης Ανταγωνιστής φυλλικού οξέος Για την αντιμετώπιση ορισμένων μορφών καρκίνου, ρευματικών νοσημάτων & ψωρίασης Συνήθης εβδομαδιαία δόση: ποικίλει βάσει ένδειξης χορήγησης 7.5-25 mg σε ρευματολογικά νοσήματα 12 g/m2 επιφάνειας σώματος σε νεοπλασία

Μεθοτρεξάτη: Ενδείξεις χορήγησης Νεοπλασίες: χοριοκαρκίνωμα, καταστροφικό χοριοαδένωμα, υδατιδική μύλη, λευχαιμία μηνίγγων, ΟΛΛ Ca μαστού, επιδερμοειδής καρκίνος κεφαλής και τραχήλου, προχωρημένη σπογγοειδής μυκητίαση, Ca πνεύμονα (μικροκυτταρικό, εκ πλακωδών κυττάρων), επιθηλιακό Ca δέρματος, όγκος εγκεφάλου, ραβδομυοσάρκωμα, μη Hodgkin λέμφωμα, λέμφωμα Burkitt, μη μεταναστευτικό οστεοσάρκωμα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα με πολυαρθρική προσβολή Σοβαρή ψωρίαση

Μεθοτρεξάτη & μηχανισμός δράσης Στη νεοπλασία: Η αντινεοπλαστική δράση της ΜTX είναι αποτέλεσμα της αναστολής της ρεδουκτάσης του διυδροφυλλικού οξέος (DHFR), η οποία οδηγεί σε αναστολή της σύνθεσης του DNA και κατ’ επέκταση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA): Ο μηχανισμός δράσης των χαμηλών δόσεων ΜΤΧ στη ΡΑ παραμένει άγνωστος.

ΜΤΧ ως αντινεοπλασματικός αντιμεταβολίτης Μηχανισμός δράσης: ΜΤΧ ως αντινεοπλασματικός αντιμεταβολίτης Η ΜΤΧ εμποδίζει τη σύνθεση του τετραϋδροφυλλικού οξέος στο κύτταρο: Διυδροφυλλικό οξύ τετραϋδροφυλλικό οξύ Η παρεμπόδιση της παραγωγής του τετραϋδροφυλλικού οξέος έχει ως αντίκτυπο την αδυναμία σύνθεσης του DNA: Τετραϋδροφυλλικό οξύ σύνθεση ειδικών συνενζύμων απαραίτητων για την αντίδραση μεταφοράς 1 μορίου άνθρακα σε 2 στάδια της βιοσύνθεσης των πουρινών και σε 1 στάδιο της βιοσύνθεσης των πυριμιδινών Αναστολή της σύνθεσης πουρινών & πυριμιδινών και της ενσωματωσής των στο DNA κατά τη φάση "S" του κυτταρικού κύκλου → Διακοπή φυσιολογικής ανάπτυξης και κυτταρικής διαίρεσης [δράση σε νεοπλάσματα και σε ψωρίαση (κύτταρα με ταχεία κυτ. διαίρεση)]. ρεδουκτάση διυδροφυλλικού οξέος 5

Μηχανισμός δράσης: ΜΤΧ ως αντινεοπλασματικός αντιμεταβολίτης

ΜΤΧ & μηχανισμός δράσης στη ΡΑ Δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως. Πιθανόν: Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων (μέσω της δράσης στον μεταβολισμό των πουρινών και των πυριμιδινών) & επάγει την απόπτωσή τους. Ευοδώνει την ενδογενή απελευθέρωση του ενδογενούς αντιφλεγμονώδους μεσολαβητή αδενοσίνη (μέσω αναστολής του ενζύμου AICAR transformylase). Μειώνει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών (INF-γ, TNF, IL-1, IL-6, IL-8 IL-12), Αναστέλλει την COX-2. Αναστέλλει τη λειτουργία των ουδετεροφίλων. Αλλάζει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης των κυττάρων. Παρεμβάλλεται στο μεταβολισμό της γλουταθειόνης, οδηγώντας σε αλλαγές στη στρατολόγηση μονοκυττάρων και άλλων κυττάρων στη φλεγμαίνουσα άρθρωση. Wessels JA et al. Rheum(Oxford) 2008;47:249-55. Kremer JM, Arthritis Rheum 2008;58:3279-82.

Μεθοτρεξάτη & Φαρμακοκινητική ΙΙ H ΜΤΧ απαντά στο RBC σε πολυγλουταμινωμένη μορφή. H συγκέντρωση της πολυγλουταμινωμένης μορφής σχετίζεται με την κλινική απόκριση στη θεραπεία. Η απάντηση στη ΜΤΧ εμφανίζεται σε 6-12 εβδομάδες από την αρχική χορήγηση ενώ η μέγιστη απάντηση παρατηρείται μετά από 6 μήνες. Για την πλήρη εξάλειψη της πολυγλουταμινωμένης μορφής της ΜΤΧ από το κύτταρο απαιτούνται 10 εβδομάδες (εύρος 2-21 εβδομάδες). Η μακρά περίοδος απομάκρυνσης της ΜΤΧ έχει συνέπειες: στην έκβαση των χειρουργικών επεμβάσεων στη σύλληψη στις λοιμώξεις. Dalryple JM et al Arthritis Rheum 2008;11:3299-308.

Μεθοτρεξάτη & κύηση: Ιστορική αναδρομή 1982: Χρήση της MTX σε μία μόνο δόση για την αντιμετώπιση της έκτοπης κύησης (εξωμήτριου κύησης με συνήθη θέση εμφύτευσης του γονιμοποιημένου ωαρίου τη σάλπιγγα). 1996: Χρήση της MTX “off label” για πρόκληση τεχνητής αποβολής (έκτρωσης) στην περίπτωση της ενδομήτριας (φυσιολογικής) κύησης. Η χορήγηση της ΜΤΧ αποτελεί μία μη χειρουργική μέθοδο τερματισμού ανεπιθύμητης κύησης στο 1ο τρίμηνο αυτής (τις πρώτες 6 εβδομάδες από την τελευταία έμμηνο ρύση). Διαδικασία 2 σταδίων: 1ο στάδιο: λήψη ενέσιμης ΜΤΧ βάσει επιφάνειας σώματος (συνήθως 80mg IM). 2ο στάδιο: Α) χορήγηση 800mg μισοπροστόλης 5-7 ημέρες αργότερα με κολπική έγχυση → πρόκληση συσπάσεων → αποβολή κυήματος (Επίί αποτυχίας χειρουργική έκτρωση). Β) αναμονή λίγων ημερών ή εβδομάδων (όχι > 6 εβδομάδες) → τερματισμός κύησης ως επί αυτόματης αποβολής σε απρόβλεπτο χρόνο (οποιαδήποτε ώρα, οποιοδήποτε μέρος) (Επί αποτυχίας (δηλ. εφόσον δεν υπάρξει αποβολή σε 6 εβδομάδες) χειρουργική έκτρωση). Μηχανισμός: η ΜΤΧ εμπλεκόμενη στο μεταβολισμό του φυλλικού οξέος σταματά τη διαίρεση & τον πολ/σμό των εμβρυονικών κυττάρων. Επιπρόσθετα η ΜΤΧ είτε διαταράσσει την κύηση κατά το στάδιο της εμφύτευσης του γονιμοποιημένου ωαρίου στο ενδομήτριο είτε επεμβαίνοντας στην ανάπτυξη του πλακούντα προκαλεί την αποκόλλησή του από το ενδομήτριο. Potts M. Lancet 1995;9;346(8976):655-6.

Χορήγηση μεθοτρεξάτης κατά την εγκυμοσύνη Σε θήλεα πειραματόζωα: σαφώς τερατογόνο Δυσμορφίες άκρων Κρανιοπροσωπικές διαταραχές Αυξημένος κίνδυνος για απορρόφηση του εμβρύου Στον άνθρωπο (στη μέλλουσα μητέρα): εμβρυϊκός θάνατος ή τερατογένεση Αυτόματες εκτρώσεις (ακόμη και σε λήψη ΜΤΧ πριν τη σύλληψη) Εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ Κρανιοπροσωπικές διαταραχές (λυκόστομα, υδροκέφαλος) Ανωμαλίες στα δάκτυλα Καθυστέρηση στην ανάπτυξη Δυσχιδής ράχη ΜΤΧ: τερατογόνο φάρμακο, κυρίως σε υψηλές δόσεις και κατά το 1ο τρίμηνο

Λήψη μεθοτρεξάτης από τη μέλλουσα μητέρα & εμβρυοτοξικότητα Η έκθεση στη ΜΤΧ στο 1ο τρίμηνο αυξάνει τον κίνδυνο Συγγενείς ανωμαλίες του ΚΝΣ Κρανιακή οστεοποίηση Δυσμορφία υπερώας Δυσμορφίες άκρων Αναπτυξιακή υστέρηση Το πιο κρίσιμο διάστημα για εμφάνιση εμβρυοτοξικότητας είναι μεταξύ 8ης & 10ης εβδομάδας της κύησης ( δηλ. 6-8 εβδομάδες μετά τη σύλληψη). Ωστόσο, εμβρυϊκές ανωμαλίες έχουν παρατηρηθεί τόσο πριν την 5η εβδομάδα όσο και μετά την 11η εβδομάδα της κύησης. Ostensen M et al. J Rheumatol 2000;27:1872–5. Feldkamp M et al. Teratology 1993;47:533–9. Bawle EV et al. Teratology 1998;57:51–5.

Εμβρϋικό σύνδρομο ΜΤΧ/ αμινοπτερίνης Έχει περιγραφεί σε νεογέννητα: μητέρων που λάμβαναν ΜΤΧ για την ένδειξη της νεοπλασίας κατά τη σύλληψη μητέρων που έλαβαν ΜΤΧ για πρόκληση αποβολής ανεπιτυχώς Χαρακτηριστικά του συνδρόμου: Σκελετικές ανωμαλίες σε κρανίο (κρανιακή δυσόστωση, δύσμορφο προσωπείο, μικροκεφαλία ή υδροκέφαλος) Λυκόστομα Καθυστέρηση της ανάπτυξης Σκελετικές ανωμαλίες άκρων Reich EW et al. Birth Defects Orig Arctic Ser 1978;14:139-60. Buckley LM et al. Arthritis Rheum 1997;40:971-3.

Συγγενείς ανωμαλίες επαγόμενες από τη μεθοτρεξάτη/ αμινοπτερίνη Απουσία λαμδοειδούς & στεφανιαίας ραφής Οξυκεφαλία Απλασία μετωπιαίου οστού Χαμηλή πρόσφυση ωτών Υπερτελορισμός Ανωμαλία ρινικού διαφράγματος Υποπλαστική κάτω γνάθος Αναστροφή σπλάχνων (καρδιάς) Κοντά άκρα (μικρομελία) Δισχιδής ράχη Πολλαπλά ανώμαλα πλευρά Απουσία δακτύλων Μακριά δάκτυλα ενωμένα με μεμβράνη Καθυστέρηση ανάπτυξης Χαμηλό βάρος γέννησης Bawle et al. Am J Hum Genet 1995;57(4 suppl):A83. Milunsky et al. J Pediatr 1968;72:790-5. Powell & Eckert. Med J Aust 1971;2:1076-7.

Συγγενείς ανωμαλίες επαγόμενες από τη μεθοτρεξάτη Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί έκθεση στη ΜΤΧ στο 1ο τρίμηνο της κύησης (87 γυναίκες) ή το πρόσφατο διάστημα προ της σύλληψης (<3 μήνες) (13 γυναίκες) σε ένα σύνολο 100 γυναικών που λάμβαναν ΜΤΧ για ρευματολογικό νόσημα σε δόση 5-25mg/ εβδομάδα. Έκβαση 100 κυήσεων: 18 τεχνητές αποβολές 20 αυτόματες αποβολές 62 οδήγησαν σε γέννηση ζωντανού τέκνου 5 με συγγενείς ανωμαλίες εκ των οποίων η μία συνίστατο σε εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ. Σε έκθεση της μέλλουσας μητέρας σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις ΜΤΧ κατά το 1ο τρίμηνο της κύησης ή λίγο πριν τη σύλληψη: Κίνδυνος αυτόματης αποβολής → 23% (κίνδυνος αυτόματης αποβολής σε γενικό πληθυσμό 12-15%). Κίνδυνος συγγενούς ανωμαλίας → 7.3% (5–10%) (κίνδυνος συγγενούς ανωμαλίας σε γενικό πληθυσμό 2-4%). Σημείωση: Δεν έχει καθοριστεί δοσολογικό όριο για τον κίνδυνο εκδήλωσης εμβρυοτοξικότητας. Martínez Lopez JA et al. Clin Exp Rheumatol 2009; 27: 678-84. Οstensen M & Fοrger F. Nat Rev Rheumatol 2009;5:382–90.

(έκθεση μητέρας σε ΜΤΧ για 14 ημέρες την 5η εβδομάδα μετά τη σύλληψη) Case report: άρρεν τέκνο με σοβαρό εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ & προσβολή ΚΝΣ (ημιλοβώδης ολοπροσεγκεφαλία) & ουροποιογεννητικού συστήματος (κυρτότητα πέους, κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, υδρονέφρωση) (έκθεση μητέρας σε ΜΤΧ για 14 ημέρες την 5η εβδομάδα μετά τη σύλληψη) , 2 περιστατικά νεογνών με κλασικό εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ & σοβαρή συγγενή καρδιοπάθεια που απαίτησε καρδιοχειρουργική επέμβαση (και στις 2 περιπτώσεις υπήρχε έκθεση της μητέρας σε ΜΤΧ μετά το 1ο τρίμηνο από τη σύλληψη) Corona-Rivera JR et al. Am J Med Genet 2010;152A(7):1741–6. Piggott KD et al. Pediatr Cardiol. 2011;32(4):518-20.

Η χορήγηση της ΜΤΧ κατά την κύηση αντενδείκνυται αυστηρά στις γυναίκες FDA Pregnancy Categories Category A Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters). Category B Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Category C Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category D There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category X Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits. Category N FDA has not classified the drug.

Μεθοτρεξάτη & κύηση: Συστάσεις προς τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Να μη γίνει έναρξη ΜΤΧ πριν αποκλεισθεί το ενδεχόμενο κύησης. Να ενημερώνονται για σοβαρό κίνδυνο εμβρυοτοξικότητας εάν υπάρξει απρογραμμάτιστη κύηση ενόσω λαμβάνουν ΜΤΧ. Αυστηρά/ ασφαλή μέτρα αντισύλληψης για αποφυγή σύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΜΤΧ. Εφόσον επιθυμείται τεκνοποίηση θα πρέπει να διακόπτεται η ΜΤΧ και να αρχίζουν οι προσπάθειες για σύλληψη τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά (κατ’ άλλους 4 μήνες ή 1 εμμηνορυσιακός κύκλος). Εφόσον υπάρξει σύλληψη να χορηγείται φυλλικό οξύ καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης.

Μεθοτρεξάτη & θηλασμός Η ΜΤΧ εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές συγκεντρώσεις Αναλογία μητρικό γάλα : πλάσμα μητέρας = 0.08:1 Μέγιστη συγκέντρωση MTX σε μητρικό γάλα = 0.26 mg/d σε ~10 ώρες μετά λήψη 22.5 mg MTX Κίνδυνος συνάθροισής της στους ιστούς του νεογνού με δυνητικές παρενέργειες: Ανοσοκαταστολή Ουδετεροπενία Καθυστέρηση ανάπτυξης Καρκινογένεση Αντενδείκνυται στο θηλασμό (Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής). Johns DG et al. Am J Obstet Gynecol 1972;112:978-80.

Έκθεση του μέλλοντα πατέρα σε μεθοτρεξάτη & έκβαση κύησης Ποια η γονιδιοτοξική επίδραση της ΜΤΧ στο σπέρμα; (Η ΜΤΧ οδηγεί σε χρωμοσωματικές ανωμαλίες (αριθμητικές ή δομικές), δυσπλασίες ή μακροχρόνιες ασθένειες στα παιδιά όταν ο άντρας λαμβάνει ΜΤΧ;) Ποια η τερατογόνος επίδραση της ΜΤΧ στο έμβρυο, εάν το φάρμακο είναι παρόν στο σπερματικό υγρό και είναι σε θέση να διασχίσει/ διαπεράσει τον κολπικό βλεννογόνο σε επαρκή ποσότητα, μετά τη σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα;

Το ερώτημα περί γονιδιοτοξικότητας εν γένει των αντιμιτωτικών φαρμάκων στους άντρες έχει απασχολήσει εκτενώς τους ογκολόγους. Επιδημιολογικές μελέτες σε άντρες, οι οποίοι επιβίωσαν από καρκίνο και μετά από μεγάλο χρονικό διάστημα πολλών ετών μετά το τέλος των χημειοθεραπειών τεκνοποίησαν, δεν ανέδειξαν αυξημένο κίνδυνο δυσμορφιών, γενετικών νοσημάτων ή προβλημάτων της παιδικής ηλικίας στα τέκνα αυτών. Αντίθετα Είναι καλώς τεκμηριωμένη η γνώση ότι ο κίνδυνος βλάβης του DNA στα σπερματοκύτταρα είναι ιδιαίτερα αυξημένος κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας & για διάστημα 18-24 μηνών μετά το πέρας αυτής (παραμονή φαρμάκου στον οργανισμό). Παρατηρήσεις δομικών & αριθμητικών χρωμοσωματικών ανωμαλιών & βλάβης της ακεραιότητας του DNA σε σπερματοζωάρια ασθενών με Ca όρχεων ή λέμφωμα που λάμβαναν σχήματα χημειοθεραπείας με αλκυλιούντες & μη αλκυλιούντες παράγοντες. Boice JD Jr et al. Health Phys 2003;85:65-80. Byrne J et al. Am J Hum Genet 1998;62:45-52. O’Flaherty C et al. Fertil Steril 2010;94:1374-9.

Ποια είναι η γονιδιοτοξική επίδραση της ΜΤΧ στο σπέρμα; Ποια είναι η γονιδιοτοξική επίδραση της ΜΤΧ στο σπέρμα; Κλινικά και μη αποτελέσματα δεν υποστηρίζουν παρόμοιες φόβους για MTX. Εάν και υπάρχουν ενδείξεις ότι η MTX: προκαλεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κύτταρα μυελού των οστών αρουραίων μετά από πολλαπλές δόσεις ΜΤΧ και αυξάνει της χρωμοσωμικές βλάβες σε ανθρώπινα κύτταρα μυελού των οστών. Δεν ανιχνεύθηκε καμία σημαντική χρωμοσωμική βλάβη στο σπέρμα 4 ανδρών ασθενών που λάμβαναν χαμηλή δόση ΜΤΧ λόγω ΡΑ. Δεν ανιχνεύθηκε καμία χρωμοσωμική ανωμαλία κατά την εξέταση του καρυότυπου του εμβρύου σε κύτταρα του αμνιακού υγρού που ελήφθησαν σε 6 αμνιοπαρακεντήσεις διενεργηθείσες σε γυναίκες των οποίων οι σύντροφοι λάμβαναν ΜΤΧ. Kasahara Y et al. Mutat Res 1992;280:117-28. Melnyk J et al. Clin Genet 1971;2:28-31. Jensen MK et al. Mutat Res 1979;64:339-43. Estop AM. Am J Hum Genet 1992;51:A314. Beghin D et al. J Rheumatol 2011;38:628–32.

~20 αναφορές τεκνοποίησης φαινομενικά φυσιολογικών/ υγιών τέκνων από άντρες που έλαβαν θεραπεία με MTX κατά το χρόνο της σύλληψης.

Beghin D et al. J Rheumatol 2011;38:628–32. Προοπτική μελέτη παρακολούθησης έκβασης κυήσεων στις οποίες κατά τη σύλληψη ή εντός του τριμήνου που προηγείται της σύλληψης (ένας σπερματογενής κύκλος) υπήρχε έκθεση του εκάστοτε μέλλοντα πατέρα στη ΜΤΧ Η μεγαλύτερη σειρά κυήσεων (Ν= 42) με έκθεση του πατέρα σε ΜΤΧ - προοπτική παρακολούθησης Paris Teratology Information Service-TIS (CRAT): ιατρική συμβουλευτική υπηρεσία / πρόσβαση μόνο επαγγελματίες υγείας / Αναγνώριση & αξιολόγηση του κινδύνου από έκθεση σε φάρμακα, περιβαλλοντικούς ή επαγγελματικούς παράγοντες στη γονιμότητα, την εγκυμοσύνη, και τη γαλουχία

Σχεδιασμός μελέτης – Δημογραφικά χαρακτηριστικά 1997 – 2009: Καταγραφή 42 κυήσεων (Ν= 42) με έκθεση του πατέρα σε ΜΤΧ κατά τη σύλληψη (n=39) ή εντός του τριμήνου που προηγείται της σύλληψης (ένας σπερματογενής κύκλος) (n=3) (αντίστοιχα 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 2 μήνες). Προοπτική παρακολούθηση (Συμπεριελήφθησαν μόνο περιπτώσεις κατά τις οποίες ο γιατρός απευθύνεται στο κέντρο, ενώ αγνοεί την έκβαση της κύησης). Οι περιπτώσεις αναδρομικής καταγραφής (κλήσεις μετά από ανίχνευση δυσμενούς έκβασης της εγκυμοσύνης) εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Η μέση ηλικία των ασθενών (αντρών) κατά τη σύλληψη ήταν 38 έτη (εύρος 30 - 52) Η μέση ηλικία των γυναικών – συντρόφων ήταν 31 έτη (εύρος 19-41) Η μέση ηλικία κύησης κατά τον κλήση ήταν 10.6 ± 5 εβδομάδες κύησης (μετά την τελευταία έμμηνο ρύση). Μετά τη σύλληψη 5 (11.9%) άντρες διέκοψαν τη MTX κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου ενώ 23 (54.8%) συνέχισαν τη θεραπεία με ΜΤΧ μέχρι το τέλος της εγκυμοσύνης. Από αυτούς 3 ασθενείς χρησιμοποιούσαν προφυλακτικά με την έγκυο σύντροφό τους.

Έκβαση των κυήσεων 3 αυτόματες αποβολές 3 τεχνητές αποβολές (για προσωπικούς λόγους κι όχι λόγω προγεννητικής διάγνωσης εμβρυϊκών δυσπλασιών) 36 γεννήσεις ζώντων τέκνων χωρίς συγγενή δυσπλασία Μέση ηλικία κύησης κατά τον τοκετό 39.2 ± 1.1 εβδομάδες. [Πρόωρος τοκετός επισυνέβη σε 1 μόνο περίπτωση (36 εβδομάδες)] Μέσο βάρος κατά τη γέννηση 3393 ± 407 g Μέσο ύψος κατά τη γέννηση 49.3 ± 2.5 cm Μέση περίμετρος του κρανίου κατά τη γέννηση 34.6 ± 1.7 cm Βαθμολογία Apgar στο 1 λεπτό ήταν 9.06 (εύρος 6-10) και σε 5 λεπτά ήταν 10. Σημείωση: 1. Δεν εξετάστηκαν παθολογοανατομικά τα 6 κυήματα που αποβλήθηκαν (αυτομάτως ή εκουσίως) 2. Λόγω της ηλικίας της μητέρας, διενεργήθηκε αμνιοπαρακέντηση σε 6 κυήσεις για έλεγχο παρουσίας συνδρόμου Down → δεν κατεγράφη χρωμοσωμική ανωμαλία

Έκβαση των κυήσεων

Μπορεί η ποσότητα της ΜΤΧ στο σπερματικό υγρό να είναι εμβρυοτοξική; Έρευνες σε πειραματόζωα στα οποία χορηγήθηκε ΜΤΧ παρεντερικώς: Συγκέντρωση ΜΤΧ σε ορχικό ιστό (μεσοκυττάριο υγρό): 2-4 φορές χαμηλότερη απ’ ό,τι σε πλάσμα Συγκέντρωση ΜΤΧ σε σπερματικά σωληνάρια: 18-50 φορές χαμηλότερη απ’ ό,τι σε πλάσμα Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο. Με βάση τα αποτελέσματα των πειραμάτων, φαίνεται μάλλον απίθανο ότι η μικρή συγκέντρωση της ΜΤΧ στο σπερματικό υγρό θα μπορούσε να προκαλεί οποιαδήποτε ανησυχία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία, ακόμη και σε υψηλές δόσεις ανά εβδομάδα. Παρόλα αυτά, εξαιτίας της έλλειψης τεκμηριωμένων δεδομένων στον άνθρωπο, η χρήση προφυλακτικών μπορεί να προταθεί ως προληπτικό μέτρο για τους ασθενείς που λαμβάνουν MTX σε περίπτωση σεξουαλικής επαφής με μια έγκυο σύντροφό. Riccardi R et al. Cancer Res 1982;42:1617-9. Koehler M et al. Pediatr Hematol Oncol 1986;3:325-34.

Μεθοτρεξάτη & κύηση: Συστάσεις προς τους άντρες Λόγω της δυνητικά μεταλλαξιογόνου δράσης της MTX και της έλλειψης δεδομένων σχετικά με την παρουσία της στο σπερματικό υγρό Η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποφεύγεται αν κάποιος άνδρας λαμβάνει ΜΤΧ, τόσο κατά τη διάρκεια της λήψης αυτής όσο και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη διακοπή της. Εφόσον υπάρξει κύηση το ενδεχόμενο διενέργειας αμνιοπαρακέντησης θα πρέπει να εξετάζεται για κάθε περίπτωση χωριστά, λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους και τους περιορισμούς της μεθόδου καθώς και άλλους παράγοντες όπως την ηλικία της μητέρας. Προτείνεται η χρήση προφυλακτικών κατά τη σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα.

Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative Visser K et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1086–93.

Συμπεράσματα MTX: ανταγωνιστής φυλλικού οξέος. Oδηγεί σε αναστολή της σύνθεσης του DNA και κατ’ επέκταση του κυτταρικού πολ/σμού & του πολ/σμού των εμβρυονικών κυττάρων. Στον άνθρωπο (στη μέλλουσα μητέρα) η χορήγηση ΜΤΧ μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκό θάνατο, αυτόματη έκτρωση ή τερατογένεση (Εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ) (FDA: κατηγορία Χ). Αντενδείκνυται στην κύηση & στο θηλασμό. Θεωρητικά, η μεταλλαξιογόνος δραση της MTX κατά τα διάφορα στάδια της σπερματογένεσης (διάρκεια ~ 70 ημέρες) έχει πιθανές γονιδιοτοξικές επιπτώσεις στα χρωμοσώματα του σπέρματος και μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση χρωμοσωμικών ανωμαλίών στους απογόνους. Τα δεδομένα από τη βιβλιογραφία όσον αφορά την έκθεση του μέλλοντα πατέρα στη ΜΤΧ & την έκβαση της κύησης φαίνονται καθησυχαστικά όμως περιορίζονται από το μικρό μέγεθός τους (μικρές σειρές ή αναφορές περιστατικών). Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Είτε η ΜΤΧ λαμβάνεται από τη γυναίκα είτε από τον άντρα: Αυστηρά/ ασφαλή μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΜΤΧ. Εφόσον επιθυμείται τεκνοποίηση θα πρέπει να διακόπτεται η ΜΤΧ και να αρχίζουν οι προσπάθειες για σύλληψη τουλάχιστον 3 μήνες μετά. Προτείνεται η χρήση προφυλακτικών κατά τη σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα.