ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ Δημήτριος Τ. Μπούμπας Πανεπιστήμιο Κρήτης

Περίγραμμα Κύριοι παθογενετικοί φλεγμονώδεις μηχανισμοί Κριτική συζήτηση του ρόλου των σημαντικωτέρων κυττάρων-μορίων που εμπλέκονται Ρόλος του CD40-CD40L της μη ειδικής ανοσίας (TLR), φλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF) και αντιφλεγμονωδών κυττοκινών (IL-10) Πιθανές κλινικές εφαρμογές

Κύριοι παθογενετικοί μηχανισμοί Ενδοθήλιο-δυσλειτουργία-έκφραση μορίων προσκόλλησης Μακροφάγα-λεμφοκύτταρα: ενεργοποίηση Έκκριση μορίων που ευνοούν την αθηρωμάτωση «Ομοιοστατικοί» μηχανισμοί του οργανισμού

Ερωτήματα Ποια είναι τα κύτταρα-μόρια του ανοσολογικού συστήματος που εμπλέκονται; Ποια στοιχεία αποδεικνύουν τη συμμετοχή τους; Πόσο σημαντικός είναι ο ρόλος τους; Ποιες είναι οι κλινικές προεκτάσεις;

Η Αθηρωμάτωση είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος (Μακροφάγα με λιπίδια και ινώδη στοιχεία) Συνάθροιση λιπιδίων-κυρίως LDLs στο αγγειακό τοίχωμα Τροποποίηση των LDL και διέγερση φλεγμονής Προέλευση μακροφάγων από το αίμα-διαφοροποίηση σε μακροφάγα που περιλαμβάνουν τις τροποποιημένες LDL και σχηματίζουν lipid-Laden fam cells την πρώτη βλάβη της αθηρωμάτωσης Άθροιση λεμφοκυττάρων και άλλων φλεγμονωδών κυττάρων (Th1 κύτταρα (IFN-γ, 1L-12, 1L-18), μικρός αριθμός Th2 (1c-10) Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων-πήξης αίματος

Ρήξη αθηρωματικής πλάκας Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας είναι σημαντική για το οξύ στεφανιαίο επεισόδιο. Πολλοί δείκτες που σχετίζονται με τη φλεγμονή Επίπεδα μορίων προσκόλλησης, μεταλλοπρωτεϊνάσες, μυελοπεροξειδίαση και γλουταθειόνη περοξειδάση-1

Κριτική αξιολόγηση παραγόντων κινδύνου Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες Μέγεθος επίπτωσης (συχνότητα του παράγοντα κινδύνου και τη βαρύτητά του) λ.χ. υπέρταση συχνή - x 2-3 κίνδυνο για καρδιακή ανεπάρκεια ευθύνεται για 50% των περιπτώσεων. Αναπαραγώγιμη μέτρηση Ευαισθησία, ειδικότητα και προγνωστική (PPV) αξία. Οι νέοι παράγοντες κινδύνου χρησιμεύουν κυρίως για την ανίχνευση ασθενών υψηλού κινδύνου.

Γλουταθειόνη, Πεοξειδάση 1 και Μυελοπεροξειδάση (NESM 2003) Γλουταθειόνη περοξείδαση και δισμουλάση του περοξειδίου: αντιοξειδωτικά ένζυμα του κυττάρου που μπορεί να επιβραδύνουν την αθηρωμάτωση Μυελοπεροξείδαση ενζύμου των ουδετεροφίλων. Ασθενείς με ασταθή στηθάγχη έχουν ενεργοποιημένα και αποκοκκιωμένα πολυμορφοπύρηνες πλάκες και ρήξη και θρόμβωση έχουν διήθηση με πολυμορφοπύρηνα και μακροφάγα. Η μυελοπεροξειδάση μπορεί να επηρεάζει τι σταθερότητα της αθηρωματικής πλάκας. Χαμηλά επίπεδα της γλουταθειώνης περοξειδάσης των ερυθρών-ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων για στεφανιαία επεισόδια. Αυξημένα επίπεδα μεγαλοπεροξείδωσης σε ασθενείς με στηθάγχη, προγνωστικός παράγοντας για έμφραγμα, ή θάνατο.

CRP και LDL-χοληστερόλη (NEJM 348: 702, 2002) Τα επίπεδα CRP είναι ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για καρδιαγγειακά επεισόδια (ανεξάρτητος από το Framingham risk score). Ο σχετικός κίνδυνος 1.4-2.3Χ ανάλογα με τα επίπεδα για την CRP. Αντίθετα για την LDL χοληστερόλη 0.9-1.5Χ Ελάχιστη συσχέτιση μεταξύ τους Μέτρηση και των δύο αυξάνει την προγνωστική αξία Το κάπνισμα αυξάνει τα επίπεδα CRP, ινωδογόνου και ομοκυστεΐνης (Ann Intern Med 138:891, 2003) H CRP επαυξάνει τη φλεγμονώδη αντίδραση ενεργοποιώντας το συμπλήρωμα, προκαλώντας ιστική βλάβη και ενεργοποιώντας το ενδοθήλιο.

Φλεγμονή και αθηρωμάτωση H αθηρωμάτωση είναι πολυπαραγοντική νόσος στην οποία εμπλέκονται πληθώρα κυττάρων (ενδοθηλιακών, λευκά αιμοσφαίρια, λεία, μυϊκές ίνες) και βιολογικών διεργασιών (προσκόλληση κυττάρων, φλεγμονή, αύξηση, απόπτωση). Οι παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου εξηγούν μόνο εν μέρει την νόσο (λ.χ. μόνο τα 50% των ασθενών έχουν υπερχοληστεριναιμία). Αυξημένοι δείκτες φλεγμονής CRP, ινωδογόνο, CD4OL ως προγνωστικοί παράγοντες Τα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα εμφανίζουν επιταχυνόμενη αθηρωμάτωση. Οι παραδοσιακοί παράγοντες εξηγούν μόνο το 50% των θανάτων. Πειράματα σε δαγονιδιακά ζώα με υπερέκφραση ή εξάλειψη γονιδίων που σχετίζονται με τη φλεγμονή (IFN-γ,MCP-1,CD40L,TNF)

CD4OL και αθηρωματική νόσος Το CD4OL εκφράζεται σε ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και T κύτταρα, απελευθερώνεται κατά την ενεργοποίησή τους. (soluble CD40L) CD40L εκφράζουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και τα λεία μυϊκά κύτταρα. Αύξηση των επιπέδων SCD40L σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για αθηρωματικά γεγονότα (Heeschen C, NESM 348:1104, 2003) Τα anti-CD40L προστατεύουν από την αθηρωμάτωση Τα αντισώματα κατά της γλυκοπρωτεΐνης II b/ III a των αιμοπεταλίων (abciximab) βελτιώνουν την πρόγνωση ασθενών ιδίως σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα SCD40L.

Μεταβολικό Σύνδρομο Αντίσταση στην ινσουλίνη, παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, προθρομβωτική και προφλεγμονώδης διάθεση, δυσλειτουργία ενδοθηλίου. Σχετικός κίνδυνος για στεφανιαία νόσο ~2.4 Συχνότητα περίπου 24%. Ο TNF-α του λιπώδους ιστού συσχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Γενετική απαλοιφή του ΤNF προστατεύει τα ζώα από αντίσταση στην ινσουλίνη.

Αθηρωματική νόσος στην ρευματοειδή αρθρίτιδα Περίπου το ήμισυ των θανάτων στη ΡΑ οφείλονται σε καρδιαγγειακά νοσήματα. Πενταπλάσια καρδιαγγειακή θνητότητα. Συχνά σιωπηλή (50% έναντι 27% σε μάρτυρες). Αυξημένα επίπεδα TNF στη PA.

Δείκτες πρώιμης αθηρωματικής νόσου Δυσλειτουργία ενδοθηλίου. Μέτρηση αγγειοδιαστολής στην κερκιδική αρτηρία. Συγκέντρωση στο πλάσμα διαλυτών μορίων προσκόλλησης CE-selectin, VCAM-1, ΙKAM-1) ενδοθηλίνη 1, ΝΟ συσχετίζονται με την δυσλειτουργία του ενδοθηλίου.. Μέτρηση πάχους εσω-μέσω χιτώνα κοινής καρωτίδος Μέτρηση έκφρασης 96 γονιδίων σε μονοπύρηνα περιφερικού αίματος που σχετίζονται με τη φλεγμονή (μόρια προσκόλλησης, εξωκυττάριας θεμελίου ουσίας, μεταβολισμού λιπιδίων, αυξητικών παραγόντων, πρωτεΐνες stress και απόπτωσης). Μικροσυστοιχίες DNA. Mέτρηση αντίστασης και ευαισθησίας στην ινσουλίνη: HOMA αντίσταση, QUICK ευαισθησία

Λεπτίνη και φλεγμονή Η λεπτίνη (γονίδιο ob) παράγεται από τα λιποκύτταρα και ελέγχει την όρεξη και την κατανάλωση ενέργειας στο επίπεδο του υποθαλάμου. Μειώνει την έκκριση νευροπεπτιδίου Υ (ορεγεσιογόνο) Η λεπτίνη επηρεάζει και την λειτουργία των Τ κυττάρων προάγοντας τη Th1 απόκριση. Ο TNF-a διεγείρει την έκκριση λεπτίνης-αναστολή από τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Γενετική εξάλειψη την λεπτίνης προστατεύει από BSA αρθρίτιδα και Con A ηπατίτιδα. Συμβάλλει η λεπτίνη στην αντίσταση στην ινσουλίνη στον άνθρωπο;

TNFA και μεταβολικό σύνδρομο Προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη Άμεσα: επάγοντας τον SOCS-3 που αναστέλλει τον PPAR-γ Έμμεσα: διεγείροντας ορμόνες stress.

Eρωτήματα Επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου στη PA Σχέση με τη βαρύτητα/ενεργότητα της νόσου. Σχετίζεται η χρόνια φλεγμονή με το μεταβολικό σύνδρομο; Ποιος ο ρόλος του TNFα και της IL-1 (αναστολείς TNF και IL-1) Ενέχεται ο ΤΝF στη ρύθμιση των επιπέδων της λεπτίνης στους ανθρώπους;

Peroxisome prolifecobe - activated receptor (PΡAR-γ) (Lee CH, Science 302:453, 2003) PRARγ: διεγείρει την πρόσληψη λιπιδίων από τα μακροφάγα (αφρώδη κύτταρα) και ευοδώνει τη αθηρωμάτωση. Αντίθετα ο PΡARδ μειώνει τη φλεγμονώδη απόκριση και ελαττώνει τις αθηρωματικές βλάβες κατά 50%. Ενεργοποίηση των ΡPARδ μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή.

Μη ειδική ανοσία και αθηρωμάτωση Η δυνατότητα για έντονη φλεγμονώδη αντίδραση προστατεύει από παθογόνα αλλά μπορεί να ευοδώνει την αθηρωμάτωση. Πολυμορφισμός στον TLR 4 με ποικίλη απόκριση σε διέγερση με πολυσακχαρίτη (LPS) O πολυμορφισμός ASp 299 Gly σχετίσθηκε με χαμηλότερες συγκεντρώσεις φλεγμονωδών κυτοκινών (1L-6, s1L-2R), πρωτεϊνών οξείας φάσεως (CRB, ινωδογόνο, φερριτίνη) μορίων προσκόλλησης (ICAM-1, E- Selectin), νεοπτερίνης. Αυξημένη επιρρέπεια σε βακτηριδιακές λοιμώξεις αλλά μειωμένο πάχος εσω-μέσου χιτώνος της κοινής καρωτίδος.

Fig. 1 NEJM 347 3 18….

Κύρια Σημεία Η φλεγμονή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αθηρωμάτωση. Ομοιοστατικοί μηχανισμοί της φλεγμονής μπορεί να επιβραδύνουν την αθηρωγένεση. Πρόσφατα δεδομένα ενισχύουν το ρόλο της μη ειδικής ανοσίας και των Τ κυττάρων. Ο έλεγχος δεικτών φλεγμονής στην κλινική πράξη δεν μπορεί να γενικευθεί. Τα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα έχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Αυξημένη υποψία για καρδιαγγειακά συμβάματα «Επιθετική» τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου και της φλεγμονής.