Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρ. Υπέρτασης & Καρδιαγγειακής Προστασίας ΕΠΑΝΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ ESH ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ 2009 ΟΜΑΔΑ ΔΙΑΦΑΝΕΙΩΝ ΕΠΙΣΗΜΗΣ ΜΕΤΑΦΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ Ανδρέας Πιτταράς Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρ. Υπέρτασης & Καρδιαγγειακής Προστασίας

Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση του υπερτασικού ατόμου Παράγοντες κινδύνου Υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου Systolic and diastolic BP levels Electrocardiographic LVH (Sokolo-Lyon >38mm;Cornell >2440mm*ms) or Levels of pulse pressure (in the elderly) Echocardiographic LVH (LVMI M≥ 125g/m², W≥110g/m²) Ηλικία (M>55 years; W>65 years) Carotid wall thickening (IMT>0.9mm) or plaque Κάπνισμα Carotid-femoral pulse wave velocity >12m/sec Δυσλιπιδαιμία TC>5.0 mmol/l (190 mg/dl) or LDL>3.0 mmol/l (115 mg/dl) or HDL:M<1.0 mmol/l (40 mg/dl), W<1.2 mmol/l (46 mg/dl) or TG>1.7 mmol/l (150 mg/dl) Slight increase in plasma creatinine: M: 115-133 μmol/l (1.3-1.5 mg/dl); W: 107-124 μmol/l (1.2-1.4 mg/dl) Γλυκόζη πλάσματος νηστείας (102-125 mg/dl) Low estimated glomerular filtration rate (GFR) (<60 ml/min/1.73m ²) or creatinine clearance (<60ml/min) Παθολογική δοκιμασία ανοχής Γλυκόζης Ankle/Brachial BP index <0.9 Κοιλιακή Παχυσαρκία (Waist circumference >102cm (M), 88cm (W)) Microalbuminuria 30-300mg/24h or albumin-creatinine ratio: ≥17 (M); or ≥ 25 (W) mg/g creatinine Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ΚΑ νόσου (M at age<55 years, W at age<65 years) ESC/ESH 2007

Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση του υπερτασικού ατόμου Σακχαρώδης Διαβήτης Εγκατεστημένη Καρδιαγγειακή ή Νεφρική Νόσος Σάκχαρο νηστείας πλάσματος ≥7.0 mmol/l (126 mg/dl) σε επανειλημμένες μετρήσις, ή Αγγειοεγκεφαλική Νόσος: Ισχαιμικό ή Αιμορραγικό ΑΕΕ; Παροδικό ισχαιμικό ΑΕΕ Μετά φόρτιση σάκχαρο πλάσματος >11.0 mmol/l (198 mg/dl) Καρδιακή Νόσος: ΟΕΜ, Στηθάγχη, Αορτοστεφανιαία παράκαμψη, Καρδιακή ανεπάρκεια Νεφρική Νόσος: Διαβητική Νεφροπάθεια, Νεφρική Ανεπάρκεια (Κρεατινίνη Α>1.5, Γ > 1.4 mg/dl), Πρωτεινουρία (>300 mg/24 h) Περιφερική Αγγειοπάθεια Προχωρημένη Αμφιβληστροειδοπάθεια: Αιμορραγίες ή Εξιδρώματα, Οίδημα θηλής ESC/ESH 2007

Ατομα Υψηλού / Πολύ Υψηλού κινδύνου ΣΑΠ ≥ 180mmHg &/ή ΔΑΠ ≥ 110mmHg ΣΑΠ > 160mmHg με χαμηλή ΔΑΠ< 70 mmHg Σακχαρώδης Διαβήτης Μεταβολικό Σύνδρομο ≥ 3 Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου ESC/ESH 2007

Ατομα Υψηλού / Πολύ Υψηλού κινδύνου Μία ή περισσότερες υποκλινικές βλάβες οργάνων στόχων : - ΗΚΓφική (ειδικά με strain) ή Υπερηχοκαρδιογραφική (ειδικά συγκεντρική) LVH - Υπερηχογραφική απόδειξη πάχυνσης τοιχώματος καρωτίδων (ΙΜΤ) ή αθηρωματική πλάκα - Αυξημένη αρτηριακή σκληρία - Μικρή αύξηση Κρεατινίνης ορού - Μείωση υπολογιζόμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) ή Κάθαρσης Κρεατινίνης - Μικρολευκωματινουρία ή Πρωτεινουρία Εγκατεστημένη Καρδιαγγειακή ή Νεφρική Νόσος ESC/ESH 2007

New Trials / Other Studies / Meta-analyses Προηγούμενων συστάσεων 2007-2009 New Trials / Other Studies / Meta-analyses Νέες συστάσεις Διαφορετικές ερμηνείες αποτελεσμάτων / ικανές για συγχυτικά μηνύματα στην κλινική πράξη Επανισχυροποίηση Προηγούμενων συστάσεων

ΠΛΑΙΣΙΟ 1: ΘΕΜΑΤΑ Ι Αξιολόγηση της υποκλινικής βλάβης οργάνου στόχου για τη συνολική καρδιαγγειακή διαστρωμάτωση κινδύνου Καρδιά Αγγεία Νεφροί Πρόσθετα μέτρα Υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου σαν δείκτης υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Προγνωστική αξία των μεταβολών από τη θεραπεία οργανικών βλαβών Συμπέρασμα

Θεραπευτικές στρατηγικές ΠΛΑΙΣΙΟ 1: ΘΕΜΑΤΑ ΙΙ Θεραπευτικές στρατηγικές (1) Επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων Β-αποκλειστές Θειαζιδικά διουρητικά Αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) και Ανταγωνιστών Υποδοχέων Αγγειοτασίνης (ΑΤ1Α) Ανταγωνιστές Ασβεστίου (ΑΑ) Νέα αντιυπερτασικά φάρμακα (2) Είναι η ιεράρχηση των αντιυπερτασικών φαρμάκων σε σειρά επιλογής χρήσιμη ή απατηλή στην πράξη; (3) Προτιμόμενα φάρμακα (4) Μονοθεραπεία και συνδυασμένη θεραπεία Οι δύο προσεγγίσεις για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης Συνδυασμός δύο φαρμάκων σαν πρώτο βήμα θεραπείας Προτιμώμενοι συνδυασμοί φαρμάκων Συνδυασμοί σταθερής δόσης (ή ενιαίου δισκίου) Συμπέρασμα

ΠΛΑΙΣΙΟ 1: ΘΕΜΑΤΑ ΙΙΙ Θεραπευτική προσέγγιση σε ειδικές περιπτώσεις ΠΛΑΙΣΙΟ 1: ΘΕΜΑΤΑ ΙΙΙ Θεραπευτική προσέγγιση σε ειδικές περιπτώσεις Ηλικιωμένοι Σακχαρώδης διαβήτης Νεφροπάθεια Αγγειοεγκεφαλική νόσος Στεφανιαία νόσος και καρδιακή ανεπάρκεια Κολπική μαρμαρυγή Υπέρταση στις γυναίκες Στυτική δυσλειτουργία Θεραπεία συνδυασμένων παραγόντων κινδύνου Υπολιπιδαιμική αγωγή Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Γλυκαιμικός έλεγχος Το πολυχάπι Ανάγκη νέων μελετών

Πλαίσιο 2. Υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου στη συνολική καρδιαγγειακή διαστρωμάτωση (Ι) Στην υπέρταση, η αξιολόγηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη βελτιστοποίηση λήψης απόφασης, αφορώντας την έναρξη την ένταση και τους στόχους της θεραπείας. Στην υπέρταση, η ποσοτικοποίηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου πρέπει να περιλαμβάνει την αναζήτηση υποκλινικής βλάβης οργάνου στόχου, κάτι που παρουσιάζεται συχνά και έχει την ανεξάρτητη προγνωστική σημασία Σε ασθενείς με υπέρταση, η παρουσία υποκλινικής βλάβης οργάνου στόχου συνήθως τους τοποθετεί στο εύρος του υψηλού καρδιαγ-γειακού κινδύνου. Η υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου από μόνη της δεν είναι αρκετή για να κατατάξει τα νορμοτασικά άτομα στην κατηγορία υψηλού κινδύνου, κατηγορία που ανήκουν οι ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και πολλαπλές βλάβες σε όργανα στόχους.

Πλαίσιο 2. Υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου στη συνολική καρδιαγγειακή διαστρωμάτωση (ΙΙ) Όπως λεπτομερώς αναφέρθηκε στις κατευθυντήριες οδηγίες ESH/ESC του 2007, πολλές μετρήσεις νεφρικής, καρδιακής και αγγειακής βλάβης θα μπορούσαν να ληφθούν υπόψη για τον προσδιορισμό του καρδιαγγειακού κινδύνου. Λόγω της απλότητας, ευρείας διαθεσιμότητας και περιορισμένου κόστους, μετρήσεις βασισμένες στην απέκκριση πρωτείνης από τα ούρα (περιλαμβανόμενης και της μικροαλβουμι-νουρίας), την eGFR (με την εξίσωση MDRD) και το ΗΚΓ είναι κατάλληλες για χρήση ρουτίνας. Τα υπερηχογραφήματα καρδιάς και αγγείων είναι όλο και περισσότερο εύκολα διαθέσιμα στην Ευρώπη, ώστε η χρήση τους στην εκτίμηση του υπερτασικού ασθενούς θα πρέπει να ενθαρρύνεται.

Πλαίσιο 2. Υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου στη συνολική καρδιαγγειακή διαστρωμάτωση (ΙΙΙ) Η υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου θα πρέπει να αξιολογείται όχι μόνο στην αρχική εκτίμηση ρουτίνας, αλλά και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, επειδή ένας αριθμός μεταβολών από τη θεραπεία στις βλάβες οργάνων, συσχετίζονται με τις καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις, προσφέροντας έτσι πληροφορίες για το πόσο η επιλεχθείσα θεραπεία προστατεύει τους ασθενείς από την εξέλιξη της οργανικής βλάβης και δυνητικά κατ` επέκταση από τα καρδιαγγειακά συμβάντα.

Πλαίσιο 2. Υποκλινική βλάβη οργάνου στόχου στη συνολική καρδιαγγειακή διαστρωμάτωση (ΙV) Αρκετές άλλες εκτιμήσεις υποκλινικής βλάβης οργάνων, έχει φανεί να έχουν προγνωστική σημασία, αλλά η πολυπλοκότητα, η χαμηλή διαθεσιμότητα και το υψηλό κόστος τους, αποτρέπει από την καθημερινή κλινική χρήση τους σε επίπεδο ρουτίνας. Φαίνεται ότι η τεχνολογική πρόοδος, θα κάνει στο μέλλον, περισσότερο διαδεδομένη τη χρήση αυτών των μετρήσεων. Κάθε μέτρηση ή δείκτης πάντως, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο αν προσφέρει επιπρόσθετη αξία στην αξιολόγηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου.

Πλαίσιο 3. Έναρξη αγωγής (Ι) Αν και οι αποδείξεις από τις μελέτες είναι ανεπαρκείς, φαίνεται λογικό σε ασθενείς με υπέρταση σταδίου 1 (ΣΑΠ 140-159 mmHg ή ΔΑΠ 90-99 mmHg), με χαμηλό και μέτριο κίνδυνο, να συνιστάται η έναρξη φαρμακευτικής θεραπείας μετά από μία κατάλληλη περίοδο αλλαγών στον τρόπο ζωής. Ταχύτερη έναρξη θεραπείας συνιστάται αν η υπέρταση σταδίου 1 συνοδεύεται με υψηλά επίπεδα κινδύνου ή αν η υπέρταση είναι σταδίου 2 ή 3. Σε ασθενείς με υψηλή φυσιολογική ΑΠ (ΣΑΠ 130–139mmHg ή ΔΑΠ 85–89mmHg), ανεπίπλεκτη από διαβήτη ή προηγούμενα καρδιαγγειακά συμβάντα, δεν υπάρχουν διαθέσιμες αποδείξεις από μελέτες για το όφελος της θεραπείας, εκτός από μία καθυστέρηση στην εμφάνιση της υπέρτασης (υπέρβαση του ορίου της ΑΠ>140/90 mmHg).

Πλαίσιο 3. Έναρξη αγωγής (ΙΙ) Δεν υπάρχουν προς το παρόν τρέχουσες αποδείξεις προοπτικών μελετών που να στηρίζουν την έναρξη αντιϋπερτασικής αγωγής σε διαβητικούς ασθενείς με υψηλή φυσιολογική ΑΠ. Προς το παρόν, φαίνεται συνετό να συνιστάται έναρξη θεραπείας σε διαβητικούς ασθενείς με υψηλή φυσιολογική ΑΠ, αν υπάρχει υποκλινική οργανική βλάβη (ιδιαίτερα μικροαλβουμινουρία ή πρωτεϊνουρία). Οι αποδείξεις μελετών που αφορούν την αντιϋπερτασική φαρμακευτική αγωγή σε ασθενείς με υψηλή φυσιολογική ΑΠ & προηγούμενα καρδιαγγειακά συμβάντα, είναι αντιφατικές και επιπρόσθετες μελέτες πρέπει να ολοκληρωθούν, πριν δοθούν σαφείς συστάσεις.

Πλαίσιο 3. Έναρξη αγωγής (ΙΙΙ) Γενικά η πρώιμη θεραπεία μείωσης της ΑΠ, πριν εμφανισθεί οργανική βλάβη ή πριν γίνει μη αναστρέψιμη ή εμφανισθούν καρδιαγγειακά συμβάντα, φαίνεται να αποτελεί συνετή σύσταση, γιατί σε υπερτασικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου, ακόμα και η εντατική καρδιαγγειακή φαρμακευτική θεραπεία, αν και ωφέλιμη, παρόλα αυτά είναι ανίσχυρη να μειώσει τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο κάτω από τον ουδό του υψηλού κινδύνου.

Πλαίσιο 4. Στόχοι ΑΠ θεραπείας (Ι) (1) Υπάρχουν συνολικά επαρκείς αποδείξεις για σύσταση μείωσης της ΣΑΠ<140 mmHg (και της ΔΑΠ<90 mmHg) σε όλους τους υπερτασικούς ασθενείς, τόσο σε εκείνους με με χαμηλό/μέτριο κίνδυνο, όσο και σε εκείνους με υψηλό κίνδυνο. Οι αποδείξεις λείπουν μόνο σε ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς, στους οποίους το όφελος από τη μείωση της ΣΑΠ<140 mmHg δεν έχει ποτέ ελεγχθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες. (2) Η σύσταση των προηγούμενων κατευθυντήριων οδηγιών να αποσκοπούν σε χαμηλότερο στόχο ΣΑΠ (<130 mmHg) σε διαβητικούς ασθενείς και σε ασθενείς με πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (προηγούμενα καρδιαγγειακά συμβάντα), μπορεί να είναι σώφρων, αλλά δεν υποστηρίζεται σταθερά από αποδείξεις μελετών. Σε καμία τυχαιοποιημένη μελέτη με διαβητικούς ασθενείς δεν μειώθηκε η ΣΑΠ κάτω από τα επίπεδα των 130 mmHg, με αποδεδειγμένα οφέλη. Επιπρόσθετα δε μελέτες στις οποίες η ΣΑΠ μειώθηκε κάτω από τα επίπεδα των 130 mmHg απέδωσαν αντιφατικά αποτελέσματα.

Πλαίσιο 4. Στόχοι ΑΠ θεραπείας (ΙΙ) (3) Παρά τους προφανείς περιορισμούς τους και την μειωμένη ισχύ των αποδείξεων, οι post hoc αναλύσεις των δεδομένων των μελετών, υποδεικνύουν μια προοδευτική ελάττωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών συμβάντων, παράλληλα με την προοδευτική μείωση της ΣΑΠ & ΔΑΠ στα επίπεδα περίπου των 120 & 75 mmHg αντίστοιχα, αν και το επιπρόσθετο όφελος στις χαμηλές αυτές τιμές ΑΠ γίνεται μάλλον μικρό. Ένα φαινόμενο καμπύλης J είναι απίθανο να συμβεί, μέχρις ότου να προσεγγισθούν χαμηλότερες τιμές, εκτός ίσως από την περίπτωση ασθενών με προχωρημένη αθηροσκληρωτική αρτηριακή νόσο. (4) Με βάση τα τρέχοντα δεδομένα, θα ήταν συνετό να συνιστάται σε όλους τους υπερτασικούς ασθενείς, μείωση ΣΑΠ/ΔΑΠ σε επίπεδα τιμών εντός του εύρους των 130-139/80-85 mmHg και πιθανά κοντά στις χαμηλότερες τιμές αυτού του εύρους. Πάντως είναι επιθυμητές περισσότερο κριτικές αποδείξεις από ειδικές τυχαιοποιημένες μελέτες.

Πλαίσιο 5. Επιλογή αντιϋπερτασικών φαρμάκων (Ι) Πλαίσιο 5. Επιλογή αντιϋπερτασικών φαρμάκων (Ι) Μεγάλης κλίμακας μεταναλύσεις από διαθέσιμα δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι οι κύριες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμάκων, δηλαδή τα διουρητικά, οι ΑΜΕΑ, οι ανταγωνιστές ασβεστίου (ΑΑ), οι ΑΤ1Α και οι β-αναστολείς δεν διαφέρουν σημαντικά ως προς τη συνολική τους ικανότητα να μειώνουν την ΑΠ στην υπέρταση. Υπάρχουν επίσης αμφιλεγόμενες αποδείξεις ότι οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων διαφέρουν ως προς την ικανότητα τους να προστατεύουν έναντι του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου ή των ειδικών αιτίων καρδιαγγειακών συμβάντων, όπως το ΑΕΕ και το έμφραγμα του μυοκαρδίου. Το συμπέρασμα των κατευθυντήριων οδηγιών του 2007 ότι τα διουρητικά, οι ΑΜΕΑ, οι ΑΑ, οι ΑΤ1Α και οι β-αποκλειστές, μπορούν όλα να θεωρηθούν κατάλληλα για έναρξη και συντήρηση της αντιϋπερτασικής αγωγής, μπορεί επομένως να επιβεβαιωθεί.

Πλαίσιο 5. Επιλογή αντιϋπερτασικών φαρμάκων (ΙΙ) (3) Επειδή το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίνονται σε οποιαδήποτε κατηγορία φαρμάκων είναι περιορισμένο και οι ασθενείς που ανταποκρίνονται σε ένα φάρμακο, συχνά δεν ανταποκρίνονται σε ένα άλλο, έχοντας μεγάλο αριθμό φαρμακευτικών επιλογών, αυξάνεται η πιθανότητα ρύθμισης της ΑΠ σε ένα μεγαλύτερο τμήμα των υπερτασικών ασθενών. Αυτό είναι κρίσιμης σημασίας, γιατί η καρδιαγγειακή προστασία με την αντιϋπερτασική θεραπεία εξαρτάται ουσιαστικά από τη μείωση αυτής καθαυτής της ΑΠ, άσχετα από τον τρόπο με τον οποίο επιτυγχάνεται. (4) Κάθε φαρμακευτική κατηγορία έχει αντενδείξεις, καθώς επίσης και ευνοϊκές επιδράσεις σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις. Η επιλογή φαρμάκου (ων) θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με αυτές τις αποδείξεις. Η παραδοσιακή ιεράρχηση των φαρμάκων σε πρώτης, δεύτερης, τρίτης και λοιπής επιλογής, με ένα μέσο ασθενή σαν σημείο αναφοράς, έχει τώρα μικρή επιστημονική και πρακτική δικαίωση και θα πρέπει να αποφεύγεται.

Πλαίσιο 5. Επιλογή αντιϋπερτασικών φαρμάκων (ΙΙΙ) Πλαίσιο 5. Επιλογή αντιϋπερτασικών φαρμάκων (ΙΙΙ) (5) Τα φάρμακα που δρουν με άμεση αναστολή της ρενίνης (αλισκιρένη), αποτελούν τη μόνη κατηγορία αντιϋπερτασικών παραγόντων που είναι πρόσφατα διαθέσιμη για κλινική χρήση. Αρκετές επιπρόσθετες νέες κατηγορίες βρίσκονται στην πρώιμη ερευνητική φάση. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων της ενδοθηλίνης, επιφυλάσσει κάποιες υποσχέσεις για τη βελτίωση της συχνότητας ρύθμισης της ΑΠ σε υπερτασικούς ασθενείς, που είναι ανθεκτικοί στην πολλαπλή φαρμακευτική θεραπεία.

Πλαίσιο 6. Συνδυασμένη Θεραπεία (Ι) Οι αποδείξεις συνεχίζουν να μεγαλώνουν, υποδεικνύοντας ότι στη συντριπτική πλειονότητα των υπερτασικών ασθενών, αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ μπορεί να επιτευχθεί μόνο με συνδυασμό τουλάχιστον δύο αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Η προσθήκη ενός φαρμάκου μιας άλλης κατηγορίας στην αρχικά συνταγογραφούμενη κατηγορία, θα πρέπει να αντιμετωπίζεται σαν συνιστώμενη θεραπευτική στρατηγική, εκτός αν απαιτείται απόσυρση του αρχικού φαρμάκου, λόγω εμφάνισης παρενεργειών ή της απουσίας αντιϋπερτασικού αποτελέσματος.

Πλαίσιο 6. Συνδυασμένη Θεραπεία (ΙΙ) Ο συνδυασμός δύο αντιϋπερτασικών φαρμάκων μπορεί επίσης να προσφέρει πλεονεκτήματα σαν θεραπεία έναρξης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, στους οποίους μπορεί να είναι επιθυμητή η πρώιμη ρύθμιση της ΑΠ. Θα πρέπει να προτιμάται η χρήση συνδυασμών σταθερής δόσης (ενιαίο χάπι), οποτεδήποτε είναι δυνατόν, γιατί η απλοποίηση της θεραπείας επιφέρει πλεονεκτήματα συμμόρφωσης στην αγωγή.

Πλαίσιο 6. Συνδυασμένη Θεραπεία (ΙΙΙ) Όπως αναφέρθηκε στις κατευθυντήριες οδηγίες του 2007, διάφοροι συνδυασμοί δύο φαρμάκων είναι κατάλληλοι για κλινική χρήση. Πάντως αποδείξεις μελετών για μείωση εκβάσεων, υπάρχουν ιδιαίτερα για τον συνδυασμό ενός διουρητικού με ένα ΑΜΕΑ ή ένα ΑΤ1Α ή ένα ανταγωνιστή ασβεστίου και σε πρόσφατες μεγάλης κλίμακας μελέτες, για το συνδυασμό ΑΜΕΑ/ανταγωνιστή ασβεστίου. Ο συνδυασμός ΑΤ1Α/ανταγωνιστή ασβεστίου φαίνεται επίσης λογικός και αποτελεσματικός. Επομένως οι συνδυασμοί αυτοί μπορούν να συνιστώνται για χρήση κατά προτεραιότητα.

Πλαίσιο 6. Συνδυασμένη Θεραπεία (ΙV) Παρά τις αποδείξεις από μελέτες για μείωση εκβάσεων, ο συνδυασμός β-αποκλειστή/διουρητικού ευνοεί την εμφάνιση διαβήτη και επομένως θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν απαιτείται για άλλους λόγους, σε προδιατεθειμένους ασθενείς. Η χρήση συνδυασμού ΑΜΕΑ-ΑΤ1Α παρουσιάζει μια αμφι-σβητούμενη ενίσχυση του οφέλους, με σταθερή αύξηση των σοβαρών παρενεργειών. Ειδικά οφέλη σε νεφροπαθείς ασθενείς με πρωτεϊνουρία (λόγω υπερέ-χουσας αντιπρωτεϊνουρικής δράσης) αναμένουν επιβεβαίωση σε μελέτες βασισμένες σε συμβάντα. Σε ποσοστό τουλάχιστον 15-20% των υπερτασικών ασθενών, η ρύθμιση της ΑΠ δεν μπορεί να επιτευχθεί με συνδυασμό δύο φαρμάκων. Όταν απαιτούνται τρία φάρμακα, ο λογικότερος συνδυασμός φαίνεται να είναι ένας αποκλειστής του συστήματος ΡΑΣ , ένας AA και ένα διουρητικό, σε αποτελεσματικές δόσεις.

Πλαίσιο 7. Αντιϋπερτασική θεραπεία στους ηλικιωμένους (I) Από τη δημοσίευση των τελευταίων κατευθυντήριων οδηγιών, οι αποδείξεις από μεγάλες μεταναλύσεις δημοσι-ευμένων μελετών, επιβεβαιώνουν ότι η αντιϋπερτασική θεραπεία στους ηλικιωμένους είναι εξαιρετικά ωφέλιμη. Το αναλογικό όφελος σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών δεν υπολείπεται από εκείνο των νεότερων. Τα στοιχεία από τις μεταναλύσεις δεν υποστηρίζουν την άποψη ότι οι κατηγορίες των αντιϋπερτασικών φαρμάκων διαφέρουν σημαντικά ως προς την ικανότητα τους να μειώνουν την ΑΠ και να ασκούν καρδιαγγειακή προστασία τόσο στους νεώτερους όσο και στους ηλικιωμένους ασθενείς. Η επιλογή των προς χρησιμοποίηση φαρμάκων δεν θα πρέπει επομένως καθοδηγείται από την ηλικία. Τα θειαζιδικά διουρητικά, οι ΑΜΕΑ, οι ΑΑ, οι ΑΤ1Α και οι β-αποκλειστές μπορούν επίσης να τεθούν υπόψη για έναρξη και διατήρηση της θεραπείας στους ηλικιωμένους.

Πλαίσιο 7. Αντιϋπερτασική θεραπεία στους ηλικιωμένους (IΙ) Στους ηλικιωμένους, οι μελέτες έκβασης έχουν ασχοληθεί μόνο με ασθενείς στους οποίους η ΣΑΠ εισόδου ήταν τουλάχιστον 160 mmHg και σε καμία μελέτη, στην οποία διαπιστώθηκε όφελος, η επιτευχθείσα μέση ΣΑΠ δεν κυμάνθηκε κάτω από 140 mmHg. Απαιτούνται επομένως αποδείξεις από μελέτες έκβασης, που να απευθύνονται σε χαμηλότερες τιμές ΑΠ εισόδου και επίτευξη χαμηλότερων τιμών υπό θεραπεία, αλλά οι θεωρήσεις της κοινής λογικής υποδεικνύουν ότι η φαρμακευτική θεραπεία στους ηλικιωμένους μπορεί να αρχίζει όταν η ΣΑΠ είναι >140 mmHg και ότι η ΣΑΠ μπορεί να ελαττωθεί σε επίπεδα κάτω από 140 mmHg, με την προϋπόθεση ότι η θεραπεία εφαρμόζεται με ιδιαίτερη προσοχή για δυσμενείς αντιδράσεις που είναι συχνότερες στους ηλικιωμένους.

Πλαίσιο 7. Αντιϋπερτασική θεραπεία στους ηλικιωμένους (IΙΙ) Σε διαφοροποίηση από τις προηγούμενες οδηγίες, υπάρχουν τώρα διαθέσιμες αποδείξεις από μια μελέτη έκβασης (HYVET), υποδεικνύοντας ότι η αντιϋπερτασική θεραπεία έχει επίσης οφέλη σε ασθενείς ηλικίας 80 ετών ή και περισσότερο. Αντιϋπερτασικά φάρμακα θα πρέπει συνεπώς να συνεχίζονται ή να ξεκινούν όταν οι ασθενείς περνάνε τα 80 χρόνια, αρχίζοντας με μονοθεραπεία και προσθέτοντας ένα δεύτερο φάρμακο αν χρειαστεί. Επειδή οι ασθενείς της μελέτης HYVET ήταν γενικά σε καλή κατάσταση, είναι αβέβαιος ο βαθμός επέκτασης των στοιχείων της HYVET σε περισσότερο ευάλωτους 80ρηδες. Η απόφαση θεραπείας θα πρέπει συνεπώς να λαμβάνεται σε εξατομικευμένη βάση και οι ασθενείς θα πρέπει πάντα να παρακολουθούνται προσεκτικά τόσο κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της θεραπείας, όσο και μετά από αυτή.

Πλαίσιο 8. Αντιϋπερτασική θεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς (Ι) Πλαίσιο 8. Αντιϋπερτασική θεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς (Ι) Στους διαβητικούς ασθενείς η αντιϋπερτασική αγωγή θα πρέπει πάντα να αρχίζει σε επίπεδα ΑΠ≥140/90 mmHg. Η έναρξη θεραπείας στο εύρος της υψηλής φυσιολογικής ΑΠ, δεν υποστηρίζεται ικανοποιητικά προς το παρόν από αποδείξεις μελετών έκβασης. Παρόλα αυτά μπορεί να συστηθεί, ιδιαίτερα όταν υπάρχει μικροαλβουμινουρία, με βάση τις αποδείξεις της ευνοϊκής της δράσης στην υποστροφή και την εξέλιξη αυτού του σημείου οργανικής βλάβης. Ο παραδοσιακός συνιστώμενος στόχος της ΑΠ στο διαβήτη, δηλαδή ΑΠ<130/80 mmHg, επίσης δεν υποστηρίζεται από αποδείξεις μελετών έκβασης και επιπρόσθετα είναι πολύ δύσκολο να επιτευχθεί.στην πλειονότητα των ασθενών. Συνεπώς φαίνεται ρεαλιστικό να συνιστάται μόνο η επιδίωξη μιας αρκετά μεγάλης μείωσης της ΑΠ, χωρίς να υποδεικνύεται κάποιος συγκεκριμένος στόχος.

Πλαίσιο 8. Αντιϋπερτασική θεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς (ΙΙ) Πλαίσιο 8. Αντιϋπερτασική θεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς (ΙΙ) Μεταναλύσεις διαθέσιμων μελετών δείχνουν ότι στο διαβήτη όλες οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων παρέχουν προστασία έναντι των καρδιαγγειακών επιπλοκών, πιθανώς εξαιτίας της προστατευτικής επίδρασης αυτής καθαυτής της μείωσης της ΑΠ. Μπορούν συνεπώς όλες οι κατηγορίες να τεθούν υπόψη για τη θεραπεία. Στο διαβήτη, συχνά απαιτείται συνδυασμένη θεραπεία για την αποτελεσματική μείωση της ΑΠ. Ένας ΑΤ1Α θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνεται, εξαιτίας των αποδείξεων υπεροχής της προστατευτικής του δράσης , σε ότι αφορά την έναρξη και την εξέλιξη της νεφροπάθειας.

Πλαίσιο 8. Αντιϋπερτασική θεραπεία σε διαβητικούς (ΙΙΙ) Στους υπερτασικούς διαβητικούς ασθενείς, αυστηρή ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος (HbA1c έως 6.5%) είναι ωφέλιμη, ιδιαίτερα στις μικροαγγειακές επιπλοκές. Πρόσφατες αποδείξεις υποδεικνύουν ότι συνδυάζοντας την αποτελεσματική ρύθμιση της γλυκόζης και της ΑΠ, αυξάνεται η προστασία, ιδιαίτερα των νεφρών. Η αυστηρή ρύθμιση της γλυκόζης αίματος δεν θα πρέπει να επιδιώκεται απότομα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Οι μικροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη στα διάφορα όργανα, επηρεάζονται διαφορετικά από τη θεραπεία. Η αντιϋπερτασική θεραπεία ασκεί μείζονα προστατευτική δράση έναντι των νεφρικών επιπλοκών, ενώ οι αποδείξεις για παρόμοιες επιδράσεις στον οφθαλμό και τις νευρικές επιπλοκές είναι λιγότερο σταθερές.

Target SBP <140 mmHg in Elderly pts Achieved SBP in Trials Uncomplicated HTΝ HT in the elderly OS HDFP AUS MRC FEV No Evidence Adopting Target SBP <140 mmHg in Elderly pts PL <140 mmHg HTN Grade 1 or 2 Low or Moderate Total CVR SBP (mmHg) Active EW SHEP MRC S. China SCOPE CW STOP S. Eur HYVET JATOS BP  BP  Benefit Partial benefit Benefit Partial benefit No benefit Zanchetti, Grassi, Mancia, J Hypertens 2009; 27: 923-934

Achieved BP in Diabetes Mellitus ΔΙΑΒΗΤΗΣ: ΣΑΠ <140 mmHg χωρίς να μνημονεύονται ειδικοί στόχοι ΑΠ που δεν έχουν αποδειχθεί PL BP  Benefit Partial benefit No benefit SBP (mmHg) Active HOT UKPDS S. Eur ADV ABCD IDNT REN IDNT SHEP HOPE PROG HT NT IR AM Zanchetti, Grassi, Mancia, J Hypertens 2009; 27: 923-934

J - CURVE ONTARGET INVEST (CAD pts) VALUE TNT (High risk pts) (high risk pts, mainly with CAD) INVEST (CAD pts) CV events (%) CV events (%) Adjusted HR 110 >110 to 120 >120 to 130 >130 to 140 >140 to 150 >150 to 160 >160 On-treatment SBP (mmHg) On-treatment SBP (mmHg) VALUE (High risk pts) TNT (CAD pts) Cardiac events (%) CV events (%) Adjusted HR < 120 >120 to 130 >130 to 140 >140 to 150 >150 to 160 >160 to 170 >170 to 180 ≥ 180 ≤ 60 61-70 71-80 81-90 91-100 > 100 On-treatment SBP (mmHg) On-treatment DBP (mmHg)

Antiplatelet Therapy Antiplatelet therapy, in particular low-dose aspirin, should be prescribed to hypertensive patients with previous cardiovascular events, provided that there is no excessive risk of bleeding. Low-dose aspirin should also be considered in hypertensive patients without a history of cardiovascular disease if older that 50 years, with a moderate increase in serum creatinine or with a high cardiovascular risk. In all these conditions, the benefit-to-risk ratio of this intervention (reduction in myocardial infraction greater than the risk of bleeding) has been proven favourable. To minimize the risk of haemorrhagic stroke, antiplatelet treatment should be started after achievement of BP control. Antiplatelet therapy, in particular low-dose aspirin, should be prescribed to HTNsive Pts with previous cardiovascular events; it can also be considered in HTNsive Pts without a history of cardiovascular disease with reduced renal function or with a high cardiovascular risk. ESH 2009 To minimize the risk of haemorrhagic stroke, antiplatelet treatment should be started….. after achievement of BP control. ESH 2007

Πλαίσιο 9. Ανάγκη νέων μελετών (Ι) Πλαίσιο 9. Ανάγκη νέων μελετών (Ι) Πολλές σημαντικές αποφάσεις σχετικά με τη διαχείριση της υπέρτασης πρέπει να λαμβάνονται σήμερα χωρίς την υποστήριξη αποδείξεων από μεγάλες ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες. Τα ακόλουθα ζητήματα, πρέπει επείγοντος να εκτιμηθούν από απλά σχεδιασμένες μελέτες. Θα πρέπει να συνταγογραφούνται αντιϋπερτασικά φάρμακα όλους τους ασθενείς με υπέρταση σταδίου 1, ακόμα και όταν ο συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι χαμηλός ή μέτριος; Εξαιτίας της πολύ χαμηλής αναμενόμενης συχνότητας καρδιαγγειακών συμβάντων, στους ασθενείς αυτούς, μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, χρησιμοποιώντας ενδιάμεσα τελικά σημεία, όπως τα σημεία οργανικής βλάβης αναγνωρισμένης κλινικής σημασίας, θα ήταν εφικτή, ηθική και κλινικά χρήσιμη.

Πλαίσιο 9. Ανάγκη νέων μελετών (ΙΙ) Πλαίσιο 9. Ανάγκη νέων μελετών (ΙΙ) Θα πρέπει να συνταγογραφούνται αντιϋπερτασικά φάρμακα σε ηλικιωμένους με υπέρταση σταδίου 1 και θα πρέπει η αντιϋπερτασική θεραπεία να επιτυγχάνει το στόχο ΑΠ<140/90 mmHg επίσης στους ηλικιωμένους; Οι μελέτες αυτές θα μπορούσαν να κάνουν χρήση σκληρών καρδιαγγειακών εκβάσεων και μπορούν να ελέγχονται με εικονικό φάρμακο. Θα πρέπει να αρχίζουμε αντιϋπερτασικά φάρμακα σε διαβητικούς ασθενείς με προηγούμενη αγγειοεγκεφαλική ή καρδιαγγειακή νόσο, όταν η ΑΠ βρίσκεται ακόμα στα επίπεδα της υψηλής φυσιολογικής ΑΠ και θα πρέπει ο στόχος της ΑΠ να είναι κάτω από 130/80 mmHg στους ασθενείς αυτούς; Τα θέματα αυτά μπορούν να προσεγγισθούν με ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, επειδή δεν υπάρχουν ακόμα διαθέσιμες αποδείξεις από καμία μελέτη, σχετικά με το όφελος της μείωσης της υψηλής φυσιολογικής ΑΠ ή της επίτευξης στόχων ΑΠ κάτω από 130/80 mmHg.

Πλαίσιο 9. Ανάγκη νέων μελετών (ΙΙΙ) Πλαίσιο 9. Ανάγκη νέων μελετών (ΙΙΙ) Ποιες είναι οι χαμηλότερες ασφαλείς τιμές ΑΠ που πρέπει να επιτυγχάνονται σε διαφορετικές κλινικές καταστάσεις; Το θέμα αυτό θα πρέπει να προσεγγισθεί με μελέτες σύγκρισης των περισσότερο, έναντι των λιγότερο εντατικών θεραπευτικών στρατηγικών μείωσης της ΑΠ, σε ασθενείς με διαφορετικά επίπεδα καρδιαγγειακού κινδύνου. Τα μέτρα αλλαγής του τρόπου ζωής, που είναι γνωστό ότι μειώνουν την ΑΠ, είναι επίσης ικανά να μειώσουν την νοσηρότητα και τη θνητότητα στην υπέρταση; Μια ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη, χρησιμοποιώ-ντας ενδιάμεσα τελικά σημεία (βλάβη οργάνων), θα είναι εφικτή και επιθυμητή σε ασθενείς με υψηλή φυσιολογική ΑΠ ή υπέρταση σταδίου 1.