Immotile cilia syndrome Stúdentarapport 16. sept 2005 Sigrún Hallgrímsdóttir

Cilia Útskot úr frumum Áberandi í þekju öndunarvegar og eggjaleiðara Hlutverk að flytja slím eða vökva eftir yfirborði 250 nm á breidd, 6 μm á lengd Skylt flagellu sáðfruma Cilia eða bifhár eru útskot úr frumum, framhald frumustoðgrindarinnar. Bifhár sjást á frumum öndunarfæraþekju, eggjaleiðurum og ependymal frumum. Hafa það hlutverk að flytja slím eða vökva eftir yfirborði. Er 6 míkrómetrar í lengd og 250 nanómetrar á breidd. Flagella sáðfruma er eins uppbyggð og úr sömu próteinum að hluta til.

Cilia - anatomia Úr microtubulum α og β undireiningar A og B tubulur 9 + 2 uppröðun Koma frá basal bodies Microtubulur eru gerðar úr alfa og beta tubulin undireiningum sem svo raðast í 13 samsíða protofilament. Ytra þvermál 25 nm og innra 14 nm. Cilia er gerð úr pari microtubula í miðjunni og 9 pörum sem raðast í kring. Ytri pörin eru öðruvísi að byggingu þar sem A tubulan er heill hringur þ.e. 13 protofilament en B tubulan er 10. Koma frá basal bodies sem eru skyld centrolum og eru eins og þær gerðar úr 9 þrennum að microtubulum.

Cilia - anatomia Ytri pör tengd með nexini Tengjast innra pari með radial spokes Frá A tubulum ganga innri og ytri dynein armar sem tengjast B tubulu í næsta pari Prótein milli innri dynein arms og radial spoke Central sheath Þónokkur microtubular associated proteins eru þekkt sem eiga þátt í byggingu bifhára. Milli ytri para eru nexintengi sem eiga líklega að passa að tubulurnar færist ekki of langt frá hver annarri. Innri og ytri dynein armar ganga frá A tubulunum að B tubulu á næsta pari. Þessir dynein armar hafa ATPasa virkni og ganga upp e B tubulu á næsta pari og þannig hreyfast bifhárin. Central sheath utan um innra parið. Þessi tengiprótein sjást með ákveðnu millibili, nexin 86 nm, dynein 24 nm, radial spokes 29 nm og central sheath 14.

Cilia - hreyfingar Dynein armar Ytri gerðir úr 2 þungum keðjum, 2 intermediate og 4-8 léttum keðjum Innri armar eru af svipaðri byggingu en 3 isoform eru til Dynein próteinin eru s.k. Mechanochemical ATPasar. Taka þátt í innanfrumuflutningi auk þess að stjórna slætti bifhára. Ytri dynein armarnir eru gerðir úr 2 þungum keðjum, 2 intermediate og 4-8 léttum keðjum. Á þungu keðjunum eru er motor domain þar sem hydrolysering á ATP fer fram. Dynein armarnir skríða eftir aðlægri microtubulu sem veldur beygju á bifhárinu. Talið er að ytri dynein armarnir stjórni hraða bifhárasláttarins en ýmsir intracellular þættir undir taugastjórn hafa þar áhrif sem og sum lyf. Innri armarnir formi sveiflunnar. Bifhárin eiga að slá svo að bylgjuhreyfing verði eftir yfirborði þekjunnar. Framsveiflan á að vera kröftug og bifhárin í snertingu við slímið en “recovery stroke” er í periciliary laginu.

Saga Kartegener syndrome Immotile cilia syndrome – primary ciliary diskinesia – ciliary aplasia Á efri myndinni er Manes Kartagener sem lýsti árið 1933 s.k. Kartagener triadi, krónískum sinusitis, bronchiectasis og situs inversus. Hann fékk þó líklega ekki að vita ástæðuna fyrir þessu. Bjorn Afzelius komst svo að því árið 1975 að þetta var v immotile cilia. Nú er vitað mun meira um þetta syndrome og önnur nöfn notuð. Gallinn við að nota heitið Kartagener syndrome er að í skilgreiningu á því er talað um situs inversus sem nú er vitað að sést bara í u.þ.b. Helmingi þeirra sem sjd hafa. Byrjað var að tala um immotile cilia syndrome en svo sást að bifhár sumra með þessa sjúkdómsmynd hreyfðust að e-ju leyti eða að samhæfingu bifhára vantaði. Þá var talað um primary ciliary diskinesu. Enn annar hópur vantar bifhár alveg og þá er talað um ciliary aplasiu.

PCD – bygging cilia Engir ytri eða innri dynein armar Engir innri dynein armar eða spokes Fáir ytri og innri dynein armar Stuttar eða engar central microtubulur Engir ytri dynein armar Engin nexintengi Engir innri dynein armar Engin bifhár Stuttir ytri dynein armar Bifhár sem ekki starfa eðlilega Fyrsti gallinn sem greindur var með rafeindasmásjá var vöntun á báðum dynein örmum. Nú hafa margir gallar sést í byggingu bifhára sem virðast valda minnkaðri eða engri hreyfingu. Þá er líka hægt að vera með bifhár sem virðast líta eðlilega út í rafeindasmásjá en virka ekki sem skildi. Þegar central microtubulur vantar er oft eitt par af ytri gerðinni í miðjunni.

Hér má sjá töflur úr rannsókn sem Chilvers, Rutman og O´Callaghan gerðu og sýndi að hver galli hefur einkennandi slátt og misstóran hluta alveg immotile bifhára. Þetta getur þá skýrt mismunandi tíðni einkenni sem sjást e galla.

Einn möguleiki í viðbót er að lega central microtubulanna sér ekki rétt og þau slái þá þvert á stefnu hvers annars eða á móti hvort öðru. Þetta getur þó sést hjá eðlilegum einstaklingum m akút bólgu.

PCD - einkenni Nýburar fá oft væga öndunarerfiðleika Krónískar sýkingar í efri og neðri öndunarvegum og oft aplasia á frontal sinusum Bronchiectasis Krónísk otitis media Einkenni eru þau sömu í öllum þessum flokkum. Hjá nýburum með PCD sést oft vægir öndunarerfiðleikar. Seinna sést svo oft stöðugt nefrennsli og svo endurteknar sýkingar og krónískur hósti. Þessi stöðuga bólga í sinusum virðist valda aplasiu á frontal sinusum. Bronchiectasis getur sést hjá mjög ungu fólki, gerist í 50-80%. Aðallega í inf lobusum.

PCD - einkenni Situs inversus Orsök ekki fullkomlega ljós Um 50% þeirra með PCD Bifhár sjást í embryonal node á um 8 degi í fósturþroska músa Stýra flæði vökva yfir svæðið Ef þessi bifhár virka ekki virðist ekki virðist “sidedness” veljast random.

PCD - ófrjósemi Svipuð bygging flagella sáðfruma og mörg sömu prótein Einnig bifhár í vas deference Geta ekki hreyft sig eðlilega og komast þannig ekki að egginu og heldur ekki gegnum zona pellucida þess Einnig bifhár í eggjaleiðurum, minnkuð frjósemi og aukin hætta á utanlegsfóstrum Getur þó verið einangrað. Getur verið fyrsta ástæða greiningar.

PCD - erfðir Autosomal recessive 1/20000 DNAH5, DNAH11 og DNAI1 DNAL1 Eins og við sáum áðan eru ótal stökkbreytingar sem geta valdið göllum í byggingu og virkni bifhára og þannig immotile cilia syndrome. Almennt er talað um autosomal recessive erfðamynstur og nokkur gen eru þekkt sem ef stökkbreytt valda sjúkdómnum. Algengi er um 1/20000. Þekkt eru nokkur gen sem ef stökkbreytt valda PCD, DNAH5 er þung keðja og DNAl1 létt keðja í ytri dynein arminum. DNAL1 genið er nýfundið en afurð þess er prótein sem tengist DNAH5. Þó var ekki ´synt fram á stökkbreytingu í því hjá PCD sjl.(Horvath et. al.) Eins og við sáum áðan eru fjölmörg gen sem eftir á að finna og stöðugar rannsóknir í gangi.

PCD - greining Mæla mucociliary clearance Meta cellular rotation Saccharin Litarefni Geislamerkt albúmín Meta cellular rotation Meta slátt bifhára Rafeindasmásjá Immunofluorescence staining Mæla NO í útöndunarlofti Hreyfing sáðfruma Þegar meta á hreyfingu bifhára verður að taka sýni 4-5 vikum e að sýking er yfirstaðin. Annars er ekki hægt að greina milli primer og secunder hreyfitruflunum. Ýmsir sýkingavaldar valda hreyfitruflunum á bifhárum og jafnvel að þau eyðileggist hjá heilbrigðum einstaklingum. Mucociliary clearance er talið eðlilegt yfir 4mm/min og er hægt að prófa m nokkrum aðferðum... Viðkomandi má ekki hnerra, hósta, sjúga upp í nefið eða annað sem gæti truflað prófin. Cellular rotation Immfl gegn þekktum próteinum og sjáum hvort þau eru til staðar. (Fliegauf) Spurning hvort minna úr sinusum. Hvort myndun tengist e-ð normal cilia og verið að athuga hvaða áhrif breytt NO hefur á slátt.

PCD – meðferð Gefa sýklalyf þegar sýkingar verður vart Sjúkraþjálfun – öndunaræfingar Broncodilatorar DNasa úði Aðgerðir Tæknifrjóvganir – intracytoplasmic sperm injection DNA úr neutrophilum sem brotna niður er talið auka á seigju slíms hjá CF sjúklingun. Notað hjá þeim. Einnig verið prófað í litlu mæli hjá öðrum sjúklingahópum. Case report frá 1997 sýndi mikla bötnun hjá nýbura með PCD og öndunarerfiðleika. Hef ekki séð aðrar greinar en vitnað í þessa í nokkrum.

PCD - horfur Oftast góðar Horfur eru oftast mjög góðar ef rétt meðferð er gefin. Situs inversus geta fylgt aðrar congenital malformationir sem þá hafa áhrif á lífslíkur.

PCD - samantekt Autosomal recessive sjd, alg 1/20000 Genetískt mjög hetergen fyrirbæri Valda allar minnkaðri hreyfingu bifhára sem svo veldur krónískum öndunarfærasýkingum, ófrjósemi og situs inversus í um 50% tilfella Horfur góðar ef komist er hjá fylgikvillum með viðeigandi meðferð

TAKK FYRIR