Jónína Ingólfsdóttir 17. mars 2010 HLA Jónína Ingólfsdóttir 17. mars 2010

MHC OG HLA HLA = Human leukocyte antigens MHC = Major Histocompatibility Complex HLA eru yfirborðssameindir sem gegna veigamiklu hlutverki í sérhæfðu ónæmissvari líkamans. Þær voru fyrst uppgvötaðar í mönnum á yfirborði hvítra blóðkorna í tengslum við vefjaflokkanir fyrir líffæraígræðslur og draga nafn sitt af þeim. Genin fyrir þessar sameindir liggja innan stórs genahóps á litningi 6 – betur þekktur sem Major Histocomptatibility complex.

LITNINGUR 6 Class I Class II Class III/IV Gen fyrir class I HLA HLA A, B og C Allar frumur líkamans Class II Gen fyrir class II HLA HLA-DR, DQ og DP B-frumur, APC Class III/IV Class III: Gen fyrir C4 og C2 Class IV: Gen fyrir TNF-α og -β Eins og fyrr sagði er MHC genahópurinn staðsettur á stutta armi litnings 6. Þar má finna yfir 200 gen. Svæðinu er skipt niður í þrjú til fjögur svæði: Class I, Class II og Class III. Sums staðar er talað um tvö svæði í viðbót, class III og class IV, sem eru staðsett á milli hinna tveggja á litningi 6. Annars staðar aðeins talað um svæði III. Class I svæðið inniheldur gen sem tjá fyrir class I HLA sameindum! Þessi gen eru tjáð í nánast öllum frumum líkamans (ekki erythrocytar eða trophoblastar) í mismikilli þéttni. Sem þýðir að nánast allar frumur líkamans hafa HLA class I sameindir á yfirborð sínu. Fleiri HLA gen hafa fundist á class I svæðinu á síðari árum – HLA-E, HLA-F og HLA-G. Class II svæðið inniheldur gen sem tjá fyrir class II HLA semeindum. Þessi gen eru nánast aðeins tjáð í B-frumum og antigen presenting cells – s.s. macrophögum, monocytum og dendritic frumum. Tjáning getur þó verið hvötuð í bólgusvari í mörgum öðrum frumutegundum sem vanalega sýna litla eða enga tjáningu. Class III/IV svæðið: Þetta svæði inniheldur gen fyrir ýmsa ónæmistengda þætti, t.d. komplement og cytokine, en þarna eins og innan class I og II má einnig finna önnur gen ótengd ónæmiskerfinu.

SÉRHÆFÐ ÓNÆMISSVÖRUN B-frumur – Vessabundið ónæmissvar T frumur – Frumubundið ónæmissvar B-frumusvarið byggist á því að B-frumuviðtakar tengjast antigenum í sermi/lymphu. Við þetta virkjast B-fruman og fer að seyta mótefnum sem bindast eins antigenum. Antigenum sem eru merkt með mótefnum er svo eytt af phagocytum eða complementum. T-frumur eru hins vegar “blindar” gagnvart antigenum í sermi/lymphu. Þær þekkja svæði sem ekki er á ytri hluta antigensins og þurfa því “þriðja aðila” til að sýna sér antigenin. Þessi þriðji aðili eru HLA sameindirnar bundnar hinum ýmsu frumum líkamans. Antigen eru unnin innan þessara fruma, klippt niður í réttar peptíðlengjur sem bindast HLA sameindunum og eru þannig sýndar á ytra byrði frumunnar. Þar geta T-frumur svo borið kennsl á þessi framandi antigen og virkjast.

Mynd úr Medical biochemistry sem er lesin á 2. ári í læknisfræði Mynd úr Medical biochemistry sem er lesin á 2. ári í læknisfræði. Hún inniheldur helling af svona hæfilega flóknum myndum eins og þessari! Útskýrir samt vel og ítarlega það sem er í gangi í sérhæfða ónæmissvarinu, svo að bear with me! Immunoglobulin á yfirborði B-frumunnar geta tengst óunnu antigeni. Við þetta virkjast B-fruman. Þetta leiðir til framleiðslu á mótefnum sem geta tengst þessu antigeni og vessabundins ónæmissvars. B-fruman getur hins vegar líka unnið sem antigen presenting fruma, þ.e. brotið antigenið niður í viðeigandi peptíðbrot sem er svo sýnt á yfirborði frumunnar með hjálp HLA class II sameindarinnar. T-hjálparfruma þekkir þá antigenið á yfirborði B-frumunnar og virkjast. T hjálparfruman getur svo aftur unnið á sama hátt með hjálp HLA class I sameindarinnar og virkjað T-drápsfrumu. Antigen presenting fruman neðst sýnir T-hjálparfrumunni antigen með hjálp HLA class II viðtakans. Þegar þessar tvær frumur bindast á þennan hátt örvar T-hjálparfruman virkjun á antigen presenting frumunni, t.d. eyðingu á antigenum/bakteríum/veirum í innan frumunnar ef um er að ræða macrophaga. Somatískar frumur geta sýnt bæði T-hjálparfrumum og T-drápsfrumum antigen með hjálp bæði HLA class I og class II. Yfirleitt tjá somatískar frumur bara class I en í bólgusvari er tjáning class II stundum induceruð. Þegar somatísk fruma sýnir T-drápsfrumu antigen leiðir það yfirleitt til þess að T-fruman eyðir somatísku frumunni. Þegar somatíska fruman sýnir T-hjálparfrumu antigen leiðir það yfirleitt til dauða frumunnar via kompliment sem T-hjálparfruman virkjar.

HLA Class II HLA Class I Class I sameindir eru samsettar úr einni þungri alfa keðju sem er polymorphísk og einni léttri b2-microglobulin keðju. Genið fyrir b2-microglobulin er staðsett utan við hið eiginlega MHC svæði á litningi 15. Alfa keðjan er í raun í þremur hlutum. 2 þeirra mynda þeir eins konar skál eða gróf þar sem antigenbrotið situr. B2-microglobulin keðjan myndar svo eins konar gólf sem þriðji alfa hlutinn tengist og nær jafnframt yfir frumuhimnuna. Grófin á class I sameindinni getur haldið á peptíð fragmentum sem eru allt að 8-9 amínósýrur að lengd. Class I sameindir bindast eingöngu CD8 jákvæðum T-frumum eða T-drápsfrumum. Class II sameindir eru samsettar úr einni þungri alfa keðju og einni léttri beta keðju sem hvor um sig nær yfir frumuhimnuna. Þessar keðjur hafa hins vegar hvor um sig 2 svokölluð domains. Ytri domainin af hvorri keðju mynda saman grófina sem heldur antigeninu. Genin fyrir bæði alfa og beta eru tjáð á MHC svæðinu. HLA-DQ og HLA-DP sameindirnar samanstanda af alfa- og beta keðjum sem eru báðar polymorphískar. HLA-DR sameindin er hins vegar alltaf samsett úr sömu alfa keðjunni á meðan að beta keðjan er polymorpísk. Til að flækja málin enn frekar geta einstaklingar verið með fleiri en eitt gen fyrir HLA-DR á sama litningi. Þá geta orðið til sameindir sem hafa sömu alfa keðjuna en mismunandi beta keðjur, eftir því hvaða genalocus er verið að tjá (DRB1, DRB3, DRB4 o.s.frv.). Venjulega er önnur gerðin þó tjáð í mun minna magni en hin á frumuyfirborðinu. Grófin á class II sameindinni getur haldið á aðeins lengri peptíð fragmentum en class I eða um 12-15 amínósýrur að lengd. Class II sameindir bindast eingöngu CD4 jákvæðum T-frumum eða T-hjálparfrumum.

FJÖLBREYTNI OG ERFÐIR Gríðarlegur fjöldi samsæta er þekktur, >400 samsætur af sumum gerðum class I og II. Langflestir eru arfblendnir en þekkt er að ákveðnar samsætur eru algengari innan ákveðinna populationa eða þjóðarbrota (founder effect – landnema áhrif). Hver einstaklingur er með tvö afbrigði af hverri gerð mótefnavaka, þ.e. HLA-A, B, C, DR, DP og DQ. Eitt afbrigði af hverjum mótefnavaka erfist frá hvoru foreldri. Genasvæðið er fremur þétt og erfist því yfirleitt í einu lagi og kallast samsetning mótefnavaka sem erfast saman haplotýpa. Hver einstaklingur er því með tvær haplotýpur. Á myndinni má sjá hvernig mótefnavakar erfast frá foreldrum til barna. Genasamsæturnar eru jafnráðandi og bæði genin eru því tjáð. Þetta leiðir til þess að enn stærra spectrum af antigenbrotum eru sýnd.

BARE LYMPHOCYTE SYNDROME TYPE I Galli í TAP-genum Autosomal víkjandi Endurteknar efri og neðri loftvegasýkingar Meðferð felst í meðhöndlun á hverri sýkingu 2-3? mismunandi TAP gen, galli í einhverju þeirra getur orsakað. TAP sér um að flytja niðurbrotið antigen inn í endoplasmic reticulum þar sem það binst svo við HLA class I sameindina. Sjaldgæfur sjúkdómur Veldur ekki sjúkdómi strax á fyrstu árum en endurteknir loftvegasjúkdómar hefjast þó strax í barnæsku.

BARE LYMPHOCYTE SYNDROME TYPE II Skortur á HLA class II Galli gene regulation Autosomal víkjandi Loftvega- og meltingarfærasýkingar Vanþrif og malabsorption Mjög slæmar horfur Meðferð: Prophylaktísk sýklalyf Immunoglobulin Beinmergsígræðsla Sumir sjúklingar hafa lækkað magn af HLA class II sameindum en langflestir sýna enga tjáningu á sameindunum. Sumir hafa jafnframt minnkað magn af class I sameindum og virðist það vera skilgreint sem Bare lymphocyte syndrome type III sums staðar. Rannsóknir hafa sýnt að gallinn er í genum sem sjá um stjórnun á tjáningu HLA class II genanna, ekki í HLA genunum sjálfum. Skorturinn virðist hafa dramatísk áhrif á þroskun lymphocyta svo að minnkað magn af t-hjálparfrumum sést ásamt hypogammaglobulinemiu. Veldur severe combined immune deficiency. Strax á fyrsta ári verður vart við endurteknar sýkingar í loftvegum og meltingarfærum. Endurteknar sýkingar í meltingarvegum leiða til langdregins niðurgangsástands sem aftur leiðir til malabsorptionar og vanþrifa. Meðferð sem til er nú – sýklalyf og immunoglobulin. Beinmergstransplant er eina varanlega lausnin en hefur auðvitað sýna galla.

HLA ASSOCIATIONS Hryggikt B27 Akút anterior uveitis B27 Goodpasture’s syndrome DR2 Multiple sclerosis DR2 Graves´ sjúkdómur DR3 Myastheina gravis DR3 Lupus DR3 DM1 DR3/DR4 Rheumatoid arthritis DR4 Hashimoto’s thyroiditis DR5 Eins og áður hefur verið sagt frá eru til gríðarlega margar samsætur fyrir bæði class I og class II sameindir. Yfir 100 sjúkdómar hafa verið tengdir við HLA I og II genasamsætur ásamt öðrum genum sem finna má á MHC svæðinu (s.s. fyrir kompliment C4). Enn eru þessar niðurstöður þó á associations leveli, þ.e. aðeins hafa verið dregnar líkur að tengslum milli ýmissa HLA samsæta og sjúkdómanna. Sett hafa verið upp margs konar módel um hvernig polymorphismi í viðkomandi samsætu gæti leitt til sjúkdóms en það nær ekki lengra en það enn sem komið er. Ég ætla ekki að fara nánar út í þetta. Gæta þarf þó að ýmsu við túlkun á niðurstöðum, sérstaklega fyrri rannsókn á tengingu ýmissa HLA samsæta við sjúkdóma. T.d. sýndu fyrri rannsóknir að DR4 samsætan væri tengd við rheumatoid arthritis. Hins vegar eru til margar samsætur fyrir DR4, eins og síðar rannsóknir hafa leitt í ljós, og er sumar þeirra tengdar RA og aðrar ekki. Annað sem verður einnig að taka til greina er mismunandi tíðni samsæta milli þjóðarbrota og kynþátta. T.d. kom í ljós að DR4 samsætan tengdist ekki RA í ísraelskum gyðingum. Hins vegar sýndu síðari rannsóknir að algengasta DR4 samsætan meðal ísraelskra gyðinga er einmitt ein þeirra DR4 samsæta sem ekki eru tengdar við RA, sem útskýrir fyrri niðurstöður. Þetta segir okkur líka að mikilvægt er að control og sjúklingahópar í rannsóknum þurfa að vera samsvarandi hvað varðar þetta. Annað sem verður að taka til greina við túlkun HLA tengsla við sjúkdóma er hvernig HLA samsæturnar erfast. Eins og fyrr var greint frá erfast samsæturnar gjarnan saman í kippum. Því getur verið erfitt að segja til um hver samsætanna í kippunni er í raun ábyrg tengslunum við viðkomandi sjúkdóm.

Takk fyrir!