Παθολογική Φυσιολογία Oξείας Νεφρικής Bλάβης Χ.Ν. Σκαλιώτη  Νεφρολογική Κλινική και Μονάδα Μεταμόσχευσης Νεφρού Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, ΓΝΑ«Λαϊκό»  

Οξεία Νεφρική Βλάβη Οξεία & αιφνίδια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (ώρες έως εβδομάδες), με συνέπεια κατακράτηση αζωτούχων προϊόντων του μεταβολισμού, διαταραχή ρύθμισης εξωκυττάριου όγκου, οξεοβασικής ισορροπίας & ηλεκτρολυτών Έκβαση: Πλήρης ή μερική αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας ή εξέλιξη σε ΧΝΝ τελικού σταδίου (ΧΝΝΤΣ)

eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate Σταδιοποίηση της ΟΝΒ σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO Στάδιο Κρεατινίνη ορού Διούρηση 1 1,5-1,9 × την αρχική τιμή ή αύξηση ≥ 0,3 mg/dL < 0,5 mL/kg/ώρα για 6-12 ώρες 2 2-2,9 × την αρχική τιμή < 0.5mL/kg/ώρα για ≥ 12 ώρες 3 3 × την αρχική τιμή, ή αύξηση της SCr ≥4 mg/dL ή έναρξη θεραπείας υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας ή στους ασθενείς < 18 ετών, μείωση του eGFR<35 mL/kg /1,73m2 < 0,3mL/kg/ώρα για ≥ 24 ώρες ή ανουρία για ≥ 12 ώρες -Αύξηση της κρεατινίνης ορού (sCr) ≥0,3mg/dl σε 48 ώρες ή -Αύξηση sCr ≥ 1,5 φορά από την αρχική τιμή σε 7 ημέρες ή -Διούρηση < 0,5 mL/kg/ώρα για 6 ώρες Σε ασθενή που δεν έχει υποογκαιμία ή απόφραξη ουροποιητικού eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate

Παράγοντες αναγκαίοι για τη διατήρηση φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας Παροχή αίματος στους νεφρούς - Ακεραιότητα νεφρικού παρεγχύματος - αγγεία - σπειράματα - σωληνάρια - διάμεσος ιστός - Ελεύθερη ροή ούρων

με την υποκείμενη διαταραχή Κατάταξη ΟΝΒ ανάλογα με την υποκείμενη διαταραχή Προνεφρική ΟΝΒ Μειωμένη παροχή αίματος στους νεφρούς με δομικά και λειτουργικά ανέπαφους νεφρώνες Ενδογενής / Ενδονεφρική ΟΝΒ Συμβάματα που προσβάλλουν - Αγγεία - Σπειράματα -Νεφρικά σωληνάρια -Διάμεσος ιστός - Μετανεφρική (αποφρακτική) ΟΝΒ Κώλυμα στη δίοδο των ούρων

Ενδογενής/ Ενδονεφρική Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση ONΒ Προνεφρική 25-60% Ενδογενής/ Ενδονεφρική 35-70% Αγγειακή βλάβη Οξεία Σπειραματο νεφρίτιδα Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση 80-90% Οξεία Διάμεση Νεφρίτιδα Μετανεφρική 20% Η επίπτωση των διαφορετικών τύπων ΟΝΒ παρουσιάζει σημαντική διακύμανση στις διάφορες μελέτες, ανάλογα με τον πληθυσμό που μελετάται και τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τον ορισμό της. Προνεφρική και ενδονεφρική ΟΝΒ απαντώνται σε 25-60% και 35-70% των ασθενών με ΟΝΒ αντίστοιχα. Η ΟΣΝ αποτελεί τη συντριπτική πλειοψηφία (80-90%) των αιτίων ενδογενούς νεφρικής βλάβης. Η μετανεφρική ΟΝΒ παρατηρείται κατά κύριο λόγο στο γενικό πληθυσμό, όπου η επίπτωση του φτάνει το 20%.

Προνεφρική ΟΝΒ – Αίτια ↓ Συστηματικής παροχής αίματος ↓ Ενδαγγειακού όγκου (αιμορραγία, εγκαύματα, διάρροιες, διουρητικά) ↓ Καρδιακής παροχής (ΟΕΜ, ΣΚΑ, Βαλβιδοπάθειες, Μυοκαρδιοπάθειες, Πνευμονική Υπέρταση) Συστηματική αγγειοδιαστολή (σήψη, ηπατική ανεπάρκεια) Εκλεκτική νεφρική ισχαιμία (αμφοτερόπλευρα ή ετερόπλευρα σε μονόνεφρο) Στένωση νεφρικής αρτηρίας Φάρμακα (ΜΣΑΦ, αναστολείς άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης)

Προνεφρική ΟΝΒ - Παθοφυσιολογία ↓ Eνδαγγειακού όγκου, ↓ Kαρδιακής παροχής, Aγγειοδιαστολή ↓ Ενεργοποίηση κεντρικών τασεοϋποδοχέων Αγγειοτασίνη ΙΙ Νορεπινεφρίνη ΑDH Νεφρική αγγειοσύσπαση (↑ παροχής σε ζωτικά όργανα) Νεφρική αυτορρύθμιση ( αγγειοδιαστολή προσαγωγού αρτηριδίου / αγγειοσύσπαση απαγωγού) ↑ Σπειραματικής υδροστατικής πίεσης Σταθερός GFR

Προνεφρική ΟΝΒ – Παθοφυσιολογία Νεφρική Αυτορρύθμιση Σε μέση ΑΠ≥ 80-150mmHg 1. Αγγειοδιαστολή προσαγωγού αρτηριδίου (μεταφορά συστηματικών πιέσεων στο σπείραμα) Δράση αγγειοδιασταλτικών PG, NO, Καλλικρεϊνης, Κινίνης 2. Αγγειοσύσπαση απαγωγού αρτηριδίου (διατήρηση δραστικής ενδοσπειραματικής πίεσης διήθησης) Αγγειοτασίνη ΙΙ Σε εμμένουσα ΑΠ<80mmHg → Άρση αντιρρόπησης, ↓GFR

Νεφρική Αυτορρύθμιση

Προνεφρική ΟΝΒ - Παθοφυσιολογία Ανεπάρκεια /Άρση του φυσιολογικού μηχανισμού αντιρρόπησης

Προνεφρική ΟΝΒ – Παράγοντες κινδύνου Μεγάλη ηλικία Προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική νόσος Σακχαρώδης διαβήτης Αρτηριακή υπέρταση Φάρμακα (ΜΣΑΦ, αναστολείς άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης- αλδοστερόνης, σκιαγραφικά)

Ενδογενής / Ενδονεφρική ΟΝΒ - Αίτια 1. Σωληνάριο (Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση) 2. Διάμεσος ιστός (Οξεία Διάμεση Νεφρίτιδα) 3. Σπειράματα 4. Αγγεία

Ενδογενής / Ενδονεφρική ΟΝΒ - Αίτια 1. Σωληνάριο (Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση) 2. Διάμεσος ιστός (Οξεία Διάμεση Νεφρίτιδα) 3. Σπειράματα 4. Αγγεία

Οξεία σωληναριακή νέκρωση (ΟΣΝ) Αιτιολογία ΟΣΝ 1. Ισχαιμία (παράταση νεφρικής υποάρδευσης) 2. Ενδογενείς / Εξωγενείς νεφροτοξικοί παράγοντες (αιμοσφαιρίνη, μυοσφαιρίνη, ουρικό οξύ, αμινογλυκοσίδες, χημειοθεραπευτικά, ακυκλοβίρη, foscarnet, cidofovir)

Φάσεις ΟΣΝ Έναρξη της βλάβης Μείωση της νεφρικής αιμάτωσης (ισχαιμία) με αποτέλεσμα Μείωση του ενδοκυττάριου ΑΤΡ Οξεία κυτταρική βλάβη Δομικές & λειτουργικές μεταβολές επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων ↓ GFR Επιθηλιακά κύτταρα παράγουν κυτταροκίνες (φλεγμονή)

Φλοιομυελική συμβολή Εξωτερικό τμήμα μυελού Φάσεις ΟΣΝ Παράταση της βλάβης Παράταση υποξίας Φλεγμονώδης διεργασία Στάση και άθροιση ερυθροκυττάρων και λευκοκυττάρων Προσκόλληση φλεγμονωδών κυττάρων σε διεγερμένα ενδοθηλιακά κύτταρα των περισωληναριακών τριχοειδών της μυελώδους μοίρας Βλάβη ενδοθηλιακών κυττάρων αγγείων Περαιτέρω επιδείνωση υποξίας- Φλεγμονή Νέκρωση & απόπτωση σωληναριακών κυττάρων στο έξω τμήμα του μυελού ↓ GFR (& διούρησης) & επιδείνωση φλεγμονής Αποκατάσταση παροχής αίματος στο εγγύς σωληνάριο, Κυτταρική «επιδιόρθωση» Φλοιομυελική συμβολή Εξωτερικό τμήμα μυελού

Φάσεις ΟΣΝ Διατήρηση Αποκατάσταση της βλάβης Mετανάστευση, απόπτωση και πολλαπλασιασμός των κυττάρων Η παροχή αίματος επανέρχεται στο φυσιολογικό Σταθερός GFR (χωρίς περαιτέρω ελάττωση) Αποκατάσταση της βλάβης Αποδιαφοροποίηση & πολλαπλασιασμός σωληναριακών κυττάρων Πρόσδεση σε απογυμνωμένες περιοχές της βασικής μεμβράνης Διαφοροποίηση σε ώριμα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα Προοδευτική αποκατάσταση διούρησης/ νεφρικής λειτουργίας

Μείωση του GFR Ισχαιμία Νεφροτοξίνες Ενδοθηλιακή Βλάβη Σύσπαση προσαγωγού αρτηριολίου Ελάττωση της πίεσης άρδευσης των σπειραματικών τριχοειδών και της ροής αίματος Φλεγμονή Σωληναριακή Βλάβη Διαταραχή κυτταροσκελετού ακτίνης Διαφυγή του σπειραματικού διήθηματος στο διάμεσο χώρο (Backleak) Απόφραξη από κυλίνδρους Μείωση του GFR Η ΟΣΝ χαρακτηρίζεται από τη σωληναριακή βλάβη που προκαλεί διαταραχή της αρχιτεκτονικής του κυτταροσκελετού ακτίνης με αποτέλεσμα διαφυγή του σπειραματικού διήθηματος στο διάμεσο χώρο, απόφραξη των σωληναρίων από κυλίνδρους και τελικά μείωση του GFR. Η ενδοθηλιακή βλάβη συμβάλλει σημαντικά στην ελάττωση του GFR μέσω αγγειοσύσπασης του προσαγωγού αρτηριολίου που επηρεάζει την πίεση άρδευση των σπειραματικών τριχοειδών και τη ροή του αίματος. Τέλος, η φλεγμονή επιτείνει τη σωληναριακή και ενδοθηλιακή βλάβη κατά τη φάση διατήρησης της ΟΣΝ.

Σωληναριακή βλάβη στην ΟΣΝ S3 τμήμα του εγγύς σωληναρίου Μυελικό τμήμα του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle

Σωληναριακή βλάβη στην ΟΣΝ Φυσιολογικά Η παροχή αίματος προς το νεφρό αφορά κυρίως τον φλοιό όπου γίνεται η σπειραματική διήθηση (PO2:50-100mmHg) Ο εξωτερικός μυελός αιματώνεται από τα ευθέα αγγεία (PO2~20-<50 mmHg) Ισχαιμική ΟΣΝ Προοδευτική ↓ PO2<15mmHg στον εξωτερικό μυελό Παράταση της υποξίας στον έξω μυελό ακόμα και μετά την αποκατάσταση ροής αίματος στον φλοιό

Σωληναριακή βλάβη στην ΟΣΝ S3 τμήμα του εγγύς σωληναρίου Φυσιολογικά Υψηλή μεταβολική δραστηριότητα λόγω της επαναρρόφησης Νa Παραγωγή ATP: Oξειδωτική φωσφορυλίωση (αδυναμία αναερόβιας γλυκόλυσης) Ισχαιμική ΟΣΝ Αδυναμία παραγωγής ATP Μειωμένη επαναρρόφηση Na

Σωληναριακή βλάβη στην ΟΣΝ Μυελικό τμήμα παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle Iκανότητα αναερόβιας γλυκόλυσης Προσβάλλεται δυσκολότερα σε καταστάσεις ισχαιμίας Ικανότητα ενδοκύττωσης ουσιών Προσβάλλεται από νεφροτοξίνες

Σωληναριακή βλάβη στην ΟΣΝ Παράγοντες που επηρεάζουν την ακεραιότητα & λειτουργία του σωληναρίου Διαταραχή της αρχιτεκτονικής του κυτταροσκελετού ακτίνης Μετακίνηση της αντλίας Na +, K + -ΑΤΡάσης & άλλων πρωτεϊνών Απώλεια της πολικότητας και της ψηκτροειδούς παρυφής των κυττάρων Διαταραχή επαναρρόφησης ουσιών Διαφυγή του διηθήματος στο διάμεσο χώρο (Βackleak of filtrate) Διαταραχή του κυτταροσκελετού ακτίνης, απώλεια μορίων προσκόλλησης Διαταραχή μορφολογίας στεγανών συνάψεων Εξασθένηση των δεσμών μεταξύ των κυττάρων Παθητική μετακίνηση διηθήματος στο διάμεσο χώρο & στη συστηματική κυκλοφορία Σωληναριακή απόφραξη από κυλίνδρους Συγκρίματα των κυττάρων & πρωτεΐνη Tamm-Horsfall

Αιμοδυναμικές μεταβολές στην ΟΣΝ Σύσπαση προσαγωγού αρτηριόλιου Απώλεια μηχανισμού νεφρική αυτορύθμισης Μείωση της μέσης ΑΠ< 80 mmHg ↑ παραγωγή αγγειοσυσπαστικών ουσιών ή ↓ παραγωγή αγγειοδιασταλτικών ουσιών Σύσπαση - συστολή του μεσαγγείου Λιγότερη σπειραματική επιφάνεια διαθέσιμη προς διήθηση

Αιμοδυναμικές μεταβολές στην ΟΣΝ Μηχανισμός Σωληναριοσπειραματικής Ανατροφοδότησης (Tubuloglomerular Feedback) ↓ επαναρρόφηση Na+ στο εγγύς σωληνάριο ↑ NaCl στην πυκνή κηλίδα (macula densa) -Έκλυση ΑΤΡ Αγγειοσύσπαση του προσαγωγού αρτηριολίου Μείωση του GFR Περιορισμός επαναρρόφησης ουσιών Μηχανισμός οικονομίας ενέργειας

Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση

Φλεγμονώδης Διεργασία στην ΟΣΝ Διήθηση διάμεσου ιστού από λευκοκύτταρα Κυτταροκίνες (IL-1β, IL-6, TNFa) Χυμοκίνες (MCP-1, IL-8, RANTES) Μόρια προσκόλλησης (ICAM-1, E/Pselectin) Συμπλήρωμα Oxidative stress (RΟS/ΝΟ) Αλληλεπίδραση λευκοκυττάρων- ενδοθηλιακών κυττάρων Τα λευκοκύτταρα εκλύουν πρωτεάσες, ROS και προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες επιτείνοντας τη βλάβη του νεφρικού ιστού. Βλάβη επιθηλιακών- ενδοθηλιακών κυττάρων

Βλάβη των Ενδοθηλιακών Κυττάρων στην ΟΣΝ Οίδημα ενδοθηλιακών κυττάρων Αλληλεπίδραση λευκοκυττάρων – ενδοθηλιακών κυττάρων Αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης Μειωμένη αγγειοδιαστολή ↓ σύνθεση ΝΟ και αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών Αυξημένη αγγειοσύσπαση ↑ αγγειοσυσπαστικών ουσιών (αγγειοτασίνη ΙΙ, θρομβοξάνη, ενδοθηλίνη) Περαιτέρω μείωση νεφρικής άρδευσης Επιδείνωση προϋπάρχουσας μυελικής υποξίας Σχηματισμός μικροθρόμβων (σήψη) Ελάττωση GFR

Ιστολογία ΟΣΝ - Νέκρωση σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων (10-15%) - Αποκόλληση σωληναριακών κυττάρων - Απόφραξη σωληναρίων από συγκρίμματα/κυλίνδρους

Φυσιολογικό σωληνάριο-Διάμεσος χώρος

Ισχαιμική σωληναριακή βλάβη με απώλεια της ψηκτροειδούς παρυφής. Αξιοσημείωτη σωληναριακή διάταση.

Ενδογενής / Ενδονεφρική ΟΝΒ - Αίτια 1. Σωληνάριο (Οξεία Σωληναριακή Νέκρωση) 2. Διάμεσος ιστός (Οξεία Διάμεση Νεφρίτιδα) 3. Σπειράματα 4. Αγγεία

Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (ΟΔΝ) Αντίδραση υπερευαισθησίας σε αντιγόνο Αιτιολογία Φάρμακα (60-70%) Μη δοσοεξαρτώμενη βλάβη Λοιμώδεις παράγοντες (15%) Ιστολογία - Οίδημα διάμεσου ιστού - Διήθηση από Τ-λεμφο- μονοκύτταρα

Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (ΟΔΝ) Μηχανισμοί πρόκλησης της βλάβης Εξωγενές αντιγόνο που παγιδεύεται στο διάμεσο χώρο Aπτένιο που συνδέεται με πρωτεΐνες τροποποιώντας την ανοσογονικότητα τους Το σύμπλεγμα που σχηματίζεται δρα ως αντιγόνο Πρωτεΐνες: Συστατικά βασικής μεμβράνης ή εκκρίνονται από το σωληνάριο ή είναι πρωτεΐνες ανοσοσυμπλεγμάτων Μοριακός μιμητής με κοινή αμινοξική αλληλουχία με αντιγόνα των νεφρικών σωληναρίων. Προκαλείται έτσι διασταυρούμενη ανοσολογική αντίδραση. The most widely accepted theory is that drugs behave as haptens after binding to extrarenal proteins that later will be planted in the kidney or to renal proteins

Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (ΟΔΝ) Μηχανισμοί πρόκλησης της βλάβης Κυτταρική ανοσία - Καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας (προηγούμενη ευαισθητοποίηση) - Τοξική βλάβη Τ κυττάρων (CD4+ & CD8+ T κύτταρα) Διαμεσολάβηση αντισώματος - Ανοσοσυμπλέγματα στο διάμεσο χώρο & τη βασική μεμβράνη - Ενεργοποίηση συμπληρώματος, άθροιση φαγοκυττάρων ΦΛΕΓΜΟΝΗ

ΟΝΒ & φάρμακα

ΟΝΒ από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ΟΝΒ από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Προνεφρική ΟΝΒ Αναστολή ισοενζύμων κυκλοοξυγενάσης Αναστολή σύνθεσης προσταγλανδινών από αραχιδονικό οξύ Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (ΟΔΝ) Μετατροπή αραχιδονικού οξέως σε λευκοτριένες Ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων που διηθούν το διάμεσο ιστό

ΟΝΒ από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ΟΝΒ από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Παράγοντες κινδύνου Ηλικία >60 ετών Καρδιαγγειακή νόσος Προϋπάρχουσα ΧΝΝ Υποογκαιμία Μείωση του δραστικού αρτηριακού όγκου (κίρρωση ήπατος, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια)

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης ΟΝΒ & Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης Αποκλειστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ Προνεφρική ΟΝΒ - ↓ περιφερικών αντιστάσεων ↓ συστηματικής αρτηριακής πίεσης & Αγγειοδιαστολή απαγωγού αρτηριδίου ↓ενδοσπειραματικής πίεσης Σε ασθενείς με Αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ΧΝΝ Καρδιακή ανεπάρκεια

Μετανεφρική ΟΝΒ -Αίτια Πύελος - Ουρητήρες - Ενδοαυλική απόφραξη (λίθοι, όγκοι, πήγματα, πύον, μυκητίαση, νέκρωση θηλής) - Εξωαυλική απόφραξη (οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, κακοήθειες) Ουροδόχος κύστη (λίθοι, πήγματα, όγκοι, νευρογενής κύστη, υπερτροφία / κακοήθεια προστάτη) Ουρήθρα (στενώματα, φίμωση)

Μετανεφρική ΟΝΒ Πρώιμη Φάση Υπεραιμίας (Έως 2-3h) PT RA αγγειοδιαστολή PGC RE RBF GFR RA= resistance afferent, RE=resistance efferent, PGC=hydraulic glomerular cappilary pressure, PT=proximal tubule pressure

Μετανεφρική ΟΝΒ Καθυστερημένη Φάση Αγγειοσύσπασης (12-24h) RA RE PGC PT RBF (30-60%) GFR (20-25%)