1. trimestri UH-skriining : NT - oluline ja probleemiderohke marker Karin Asser 29. november 2008

Ian Donald 1958

Ultraheliuuringud Eestis Esimene reaalajas UH uuring Eestis 1984. a. 2001. a. oli Eesti haiglates 185 UH aparaati 2006. a. teostati 115 600 günekoloogilist UH uuringut: vanuserühmas 15 – 69 a. uuring igale neljandale naisele 2006. a. teostati 56 760 rasedatele UH uuringut: 3,8 uuringut iga sünnitaja kohta

II trimestri plaaniline ultraheliuuring Eestis alustatud 1987. a. 1992 29,6 % 1997 71,7 % 2002 87,2 % 2007 93,8 %

Amniotsenteesid (AC) Eestis Sünnitusi Amnio-tsenteese % 2003 13 082 1 133 8,7 2004 14 037 1 293 8,2 2005 14 420 1 711 11,7 2006 14 925 1 632 10,5 2007 15 651 1 885 12,0 2007. a. diagnoositi sünnieelselt 29 DS juhtu (70,7 %)

Amniotsentees … On kallis – 5418 EEK Raske valik rasedale UH uuring koos punktsiooniga – 589 EEK Kromosoomide uuring – 4829 EEK Raske valik rasedale Suurendab raseduse katkemise riski

AC ja raseduse katkemine Raseduse katkemise riskiks amniotsenteesi korral peetaks tavaliselt 1:100 – 1:200 Uuemad uuringud näitavad tunduvalt madalamat raseduse katkemise riski, tõenäoliselt tänu parema UH aparatuuri kasutamisele Amniotsenteesist põhjustatud raseduse katkemise piiriks loetakse 24. rasedusnädalat

AC ja raseduse katkemine Eddleman 2006 (First And Second Trimester Evaluation of Risk for Aneuploidy trial) 35 003 rasedat (1999 – 2002) 3 096 AC, katkemine 1,0% 31 907 ilm AC, katkemine 0,94% AC tõstis raseduse katkemise riski 1,1 korda Odibo 2008 51 557 rasedat (1990 – 2006) 11 746 AC, katkemine 0,97% 39 811 ilma AC, katkemine 0,84% erinevus 0,13%, raseduse katkemine 1:769 AC kohta

Ajaloost 1970. aastatel oli ≥ 35 a. sünnitajaid ~ 5%, nüüd on ≥ 35 a. kuni 20% sünnitajatest, vanuseriski piiri on nihutatud 37 – 39 aastani 70 % SD lastest sünnib noorematel emadel Otsitakse loote kromosoomihaiguste markereid, et vähendada invasiivsete protseduuride hulka 1980. aastate lõpust on kasutusel fetoplatsentaarsete hormoonide määramine ema vereseerumis, piir kõrge ja madala riski vahel on statistiline määratlus: kõrgenenud riski gruppi asetatakse 5 % uuritutest, mis praktikas tähendab SD riski 1:300 või rohkem 1990. aastatest lisandunud NT mõõtmine 2. trimestri UH “pehmed markerid”

Ultraheliuuring - terminoloogiast Raseduse 2. trimester – “nuchal fold” NF B.Benacerraff 1988 Raseduse 1. trimester – “nuchal translucency” NT K.Nicolaides 1992

Mis on NT NT – nuchal translucency - raseduse 1. trimestris sonograafiliselt nähtav vedelikukogum loote kuklapiirkonna nahaaluskoes

NT tekkepõhjused Loode võtab tavaliselt emakas horisontaalasendi Kaela nahk on suhteliselt lõtv Lümfisüsteem ei ole veel täielikult arenenud Platsenta perifeerne resistentsus on kõrge

NT tekkemehhanismid NT tekkemehhanismide osas ei ole täit selgust NT läbimõõdu suurenemine võib esineda näiliselt väga erinevate patoloogiate korral (südamerikked, diafragma song, skeleti anomaaliad, rida geneetilisi sündroome) – üheks hüpoteesiks häired A vitamiini ainevahetuses Vähe on teada vedeliku ainevahetusest enne 11. rasedusnädalat: vedeliku retensioon → hemodünaamika häired → kasvufaktorite produktsiooni häired → südamerikked Ei ole selge ebanormaalse verevoolu tekkemehhanismid d. venosuses Ekstratsellulaarse maatriksi muutund koostis DS korral

Loote kromosoomihaiguste riski hindamise võimalusi 1. trimester 2. trimester Avastamise määr % Ultraheli NT 75 Kaksiktest Kolmiktest Neliktest AFP, hCG uE3 Inhibiin A 65 70 Kombineeritud test NT, βhCG PAPP-A 85 - 90 Integreeritud test AFP, hCG, 80 - 90 Kõikidele testidele lisandub riskitegurina ema vanus. Vale-positiivsete tulemuste hulk 5 %

Võtmeküsimus - NT mõõtmine NT on kõigi kombineeritud ja integreeritud riski kalkulatsiooni testide olulisim osa NT mõõtmine on ainus sünnitusabi-UH uuring, mille teostamiseks on kehtestatud rahvusvaheliselt aktsepteeritud reeglid, toimub akrediteerimine ja tulemuste audit

NT mõõtmise reeglid Uuringu aluseks FMF poolt kehtestatud reeglid http://www.fetalmedicine.org/f-fmf.htm Uuring teostatakse kui loote pikkus on 45 – 84 mm KB ei ole soovitav enne 11. rasedusnädalat Mõned olulised loote väärarendid ei ole diagnoositavad enne 11. rasedusnädalat Peale 14. rasedusnädalat vedeliku kogunemine loote kuklapiirkonnas väheneb Suurema raseduse korral NT mõõtmine ebaõnnestub Sobivaim aeg 12. – 13. rasedusnädalal

Mis on “normaalne” NT ? NT läbimõõt suureneb raseduse kasvades NT läbimõõt lisatakse riski faktorina ema vanuseriskile Väike NT läbimõõt vähendab SD riski, suur NT läbimõõt tõstab seda oluliselt NT suurenemist > 3 mm esineb ~ 1 % loodetest

NT mõõtmistulemuste kasutamine NT läbimõõdu suurust DS riski hindamisel võib interpreteerida ainult juhul kui mõõtja on koolitatud ja akrediteeritud ning tulemused pidevalt auditeeritud. NT mõõtmise tulemust ei tohi kasutada ilma biokeemiliste markeriteta v.a. mitmikrasedus.

NT mõõtmise standardiseerimise ja serti-fitseerimise kontseptsioon on algselt kohanud olulist vastuseisu mitmel pool maailmas, sest on harjutud mõtlema ultraheliuuringust kui “kunstist”, mitte kui ühest paljudest “tavalistest” laboratoorsetest analüüsidest On täiesti tavaline ja aktsepteeritud, et laboratoorsed uuringud vajavad standardiseerimist ja kvaliteedi kontrolli NT läbimõõt on riski arvutamise algoritmi üks osa võrdväärselt vereseerumi näitajatega, ning seetõttu tuleb selle mõõtmist käsitleda samasuguse rangusega (Evans M.I., Nicolaides K.H. 2008)

NT mõõtmisest Eestis Eesti Perinatoloogia Seltsi aastakoososlek Jänedal 27.09.2002 Riski kalkulatsiooni tarkvara puudus NT mõõtmise kasutamine skriininguna on küsitav NT läbimõõdu normi ülemiseks piiriks on 3 mm sõltumata raseduse suurusest TÜ Naistekliinikus 1999 – 2002 dokumenteeritud 659 NT mõõtmist

NT mõõtmisest Eestis 2004. a. Meditsiinigeneetika Keskuse poolt korraldatud esimene seminar, mis andis ülevaate NT mõõtmise teoreetilisest osast Iga NT mõõtja peaks olema läbinud FMF koolituse ja saanud akrediteeringu 2005. a. SeD juhend pakkus võimalust nn “kohaliku” akrediteeringu saamiseks Alates sellest ajast on olnud võimalus esitada oma pilte hindamiseks “kohaliku” akrediteeringu saamiseks

Tulemus Miks nii vähe? 4 FMF akrediteeringuga arsti 11 “kohaliku” akrediteeringuga arsti 2007. a. Lõuna-Eestis 7 inimese poolt tehtud 1352 NT mõõtmist Fertilitas ~ 600 mõõtmist Miks nii vähe? LTKH? ITKH?

Aparatuur NT läbimõõdu nõuetekohaseks mõõtmiseks on vajalik aparatuur, mis võimaldab kujutise piisavat suurendamist Sobiva aparatuuri puudumine on olnud takistuseks mõnes piirkonnas Probleem võib olla aparatuuri kasutuskorras

Motivatsiooni puudus NT mõõtmise korrektsus sõltub Koolitusest Kehtivast standardist kinnipidamisest Mõõtja motiveeritusest Kui mõõtmistulemusest sõltus AC teostamise otsus, õnnestus mõõtmine 99 % ning NT oli suurenenud 76,8 % DS loodetest. Kui AC mõõtmisest ei sõltunud, õnnestus mõõtmine 75 % ning NT oli suurenenud 38,4 % DS loodetest (Nicolaides 2004)

Akrediteerimine Uues SeD juhendis (2008) nõutav FMF akrediteering Teoreetiline FMF kursus Praktiline väljaõpe, hea tulemuse saavutamiseks kuluv uuringute arv on erinev Transabdominaalse uuringu korral 60 – 80 uuringut Transvaginaalse uuringu korral 100 uuringut 10 pildi esitamine Senistel tingimustel akrediteeritud arstid võivad tööd jätkata

Audit – 6 kuud peale akrediteerimist, edaspidi 1x aastas Iga teostaja mõõtmistulemuste jaotumine normkõveral 5 juhuslikult valitud ülesvõtte hindamine 1x kuus soovitav sisemine audit töökohal: 3 pilti juhuvalikul FMF/USA: kvaliteedi kontroll ei näita mitte ainult uuringu teostaja professionaalsust vaid ka tema huvi selle töö vastu

NT mõõtmistulemuste audit

Mõõtmisvea põhjused Vähese kogemuse korral mõõdetakse NT väiksemaks Erinevates uuringutes on näidatud, et esimese aasta jooksul mõõdetakse NT süstemaatiliselt väiksemaks, kogemuse kasvades tulemused paranevad Peamiseks “allahindamise” põhjuseks on kujutise ebapiisav suurendamine Mida kallim (parem) aparatuur, seda kergem ja kiirem on mõõtmine, paremad võimalused suurendamiseks

Mõõtmisvigade tulemused 13 887 kliiniliselt dokumenteeritud uuringu matemaatilise modelleerimise tulemusena on tõestatud, et NT läbimõõdu süstemaatiline allahindamine 0,5 mm võrra vähendab DS avastamise määra 18%. Saavutamaks testi sama tundlikkus, tuleks kõrge riski piir nihutada 1:300-lt 1:556-le. Seetõttu on mitmetes FMF poolt läbiviidud uuringutes tulemused paremad kui teistes keskustes (Evans,M.I. Nicolaides,K.H., 2008)

Piltide audit Hea tava kohaselt peaks iga NT mõõtmise pildi arhiveerima Ülesvõtete subjektiivne hindamine ei anna alati head tulemust isegi kui hindaja on saanud spetsiaalse väljaõppe Hindamine peab olema standardiseeritud Hindama peaks mitu sõltumatut eksperti Teostaja enesehinnang - seesmine Teadmine välise auditi olemasolust parandab ülesvõtete kvaliteeti

2008. a. SeD juhendi võrdlus teiste maadega EUROCAT- uuringu andmetel 2004. a. 18 vaadeldud Euroopa riigist enamuses on loobutud ema vanusest kui ainsast DS riskitegurist, ning rasedatele pakutakse erinevaid testide kombinatsioone (BJOG, 2008; 115: 689-696) Erinevaid testide kombinatsioone pakkuv juhend USA-s – jaanuar 2007 (Obstet Gynecol. 2007;109:217-228) Sama Kanadas – veebruar 2007 (JOGC 2007; 29(2): 146-179)

Taani näide 2007. a. on ainus riik maailmas, kus NT mõõtmine on kättesaadav kõigile rasedatele Kombineeritud test alates 2004.a. Aastas ~ 65 000 sünnitust FMF koduleheküljel 190 akrediteeritud NT mõõtjat

Invasiivsete protseduuride hulk Taanis 12.2% 4.8%

Down´i sündroomi diagnostika Taanis

1. trimestri UH uuring – mitte ainult Down´i sündroom ! Raseduse suuruse täpsustamine Koriaalsus ja amniaalsuse selgitamine mitmikraseduse korral Olulisemate loote väärarendite avastamine NT läbimõõt on oluline informatsioon 2. trimestri UH uuringu teostamisel Teiste kromosoomihaiguste avastamine

Väärarendite seos NT läbimõõduga (Becker 2006) 3094 uuringut, väärarendeid 2,8 % NT < 2,5 mm 90,1 % loodetest Väärarendite sagedus 1,0 %, nendest diagnoositud 51,9 % NT > 2,5 mm 9,9 % loodetest Väärarendite sagedus 19,3 %, nendest diagnoositud 98,3 %

Südamerikked Mida suurem NT läbimõõt, seda suurem on südamerikke risk: 3,5 – 4,5 mm – 4% > 6,5 mm - 26% Sagedasemad rikked: aordi koarktatsioon, AVSD, TOF

Kogemuse omandamine väärarendite avastamiseks 700 uuringut aastas, piisav kogemus omandatakse 3 – 4 aasta jooksul (Taipale, 2003) 1000 uuringut aastas (Becker, 2006)

Informatsioon patsiendile NT mõõtmise tulemus on sageli rasedale raskesti mõistetav. Tulemus ei ole “normaalne” või “ebanormaalne” vaid on osa erinevate haiguste riski hindamisest. Mida suurem on NT läbimõõt, seda kõrgem on DS ja erinevate väärarendite risk. Vaid täiendavad uuringud (CVS, AC, UH) saavad anda kindla vastuse.

Suur NT läbimõõt - prognoos Kromosoo-mihaigus Normaalne karüotüüp Elus ja terve Loote surm Väär-arend 95 - 99‰ 3,7 % 1,3 % 2,5 % 93 % 3,5 – 4,4 21,1 % 2,7 % 10,0 % 70 % 4,5 – 5,4 33,3 % 3,4 % 18,5 % 50 % 5,5 – 6,4 50,5 % 10,1 % 24,2 % 30 % ≥ 6,5 64,5 % 19,0 % 46,2 % 15 %

2005 2006 Vanus CRL NT Leid 1 31 5,5 cm 1,6 mm Trisomia 21 2 27 4,8 cm 37 4,7 cm 2,0 mm 4 4,5 cm 1,7 mm 5 5,6 cm 2,3 mm 6 5,4 cm Trisomia 13 7 43 4,9 cm 1,9 mm 8 32 9 41 8,8 mm 10 42 6.1 cm 11 40 5,7 cm 5,5 mm 2005 2006

Kokkuvõte 2008. a. SeD juhend pakub erinevaid võimalusi loote kromosoomihaiguste riski hindamiseks, see teeb patsiendi informeerimise keerulisemaks Eestis on suur hulk kogenud UH teostajaid, paljud nendest teevad ka 1. trimestri uuringut (mõõdavad NT läbimõõtu), kuid mingil põhjusel ei ole nad oma tegevust akrediteerinud Arvestades suurt rasedate UH uuringute hulka, ei saa öelda, et selleks tegevuseks ei ole raha

Valikud Kas jätkame endist viisi, suuren-dades mittevajalike invasiivsete protseduuride hulka või korraldame kõiki reegleid järgiva NT mõõtmise, et pakkuda rasedatele erinevaid testide võimalusi loote kromosoomihaiguste skriininguks