Ján Breza Europa Uomo Slovensko Bratislava 18. februára 2009 Management biochemickej recidívy po kuratívnej liečbe karcinómu prostaty Ján Breza Europa Uomo Slovensko Bratislava 18. februára 2009

32,3 % pacientov sa lieči rádioterapiou Radikálna prostatektómia a liečba žiarením sa pokladajú za štandardné kuratívne metódy v liečbe klinicky lokalizovaného karcinómu prostaty Asi 40 % pacientov s lokalizovaným resp. lokálne pokročilým karcinómom prostaty sa lieči radikálnou prostatektómiou 32,3 % pacientov sa lieči rádioterapiou Simmons et al. Eur. Urol 51, 2007:1175-1184 Stephenson et al.: Mongraph Urol 19, 1998:3 - 10

Djavan et al.: Eur. Urol. 43, 2003:12 - 27 Zvýšené hodnoty PSA po operácii môžu byť príznakom reziduálneho nádorového ochorenia alebo metastatického ochorenia, ktoré sa v čase operácie neprejavilo Nulové hodnoty PSA po operácii neznamenajú vždy vyliečenie resp. úplnú eradikáciu karcinómu prostaty Stúpajúce hladiny PSA po radikálnej prostatektómii sú obvykle príznakom lokálnej recidívy alebo progresie okultných metastáz Djavan et al.: Eur. Urol. 43, 2003:12 - 27

Biochemická recidíva karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Pretrvávajúce zvýšené hladiny PSA po radikálnej prostatektómii Stúpajúce hladiny PSA po prechodnom období nedegovateľných hodnôt PSA bez dokázateľných vzdialených metastáz Biochemická recidíva je vždy príznakom reziduálneho ochorenia alebo relapsu ochorenia (hoci nie sú zjavné žiadne známky lokálnej alebo systémovej progresie primárneho ochorenia)

Biochemická recidíva karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii EAU Guidelines: PSA >0,2 ng/ml Riziko biochemickej recidívy sa zvyšuje s časom, ktorý uplynul od radikálnej prostatektómie 2-ročné, 5-ročné a 8-ročné ročné prežívanie pacientov po radikálnej prostatektómii s PSA < 0,1 ng/ml je 84 %, 70 % a 61 % Chun et al.: World J Urol 24, 2006: 273 - 280

Biochemická recidíva karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii PSA 0,2 – 0,29 ng/ml relatívne stabilizovaná hodnota PSA, recidíva vo forme nízkeho objemu alebo nezávažného nádoru možno reziduálne benigné tkanivo prostaty PSA 0,3 – 0,4 ng/ml kontinuálne stúpanie hodnôt PSA PSA > 0,4 ng/ml klinická progresia u 79 % pacientov Amling et al. J Urol. 165, 2001:1146-1151 Scher et al. J. Clin. Oncol. 22, 2004:537-556

Biochemická recidíva karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Je biochemická recidíva podmienená lokálnym alebo systémovým relapsom ochorenia ? U 50 % pacientov po radikálnej prostatektómii je stúpajúca hladina PSA prejavom lokálnej recidívy U 50 % pacientov ide o systémové ochorenie resp. o kombináciu lokálnej a systémovej recidívy

Prediktívne parametre Lokálna resp. systémová recidíva karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Prediktívne parametre Časový interval medzi radikálnou prostatektómiou a vzostupom PSA PSA velocity PSA-DT (doubling time) Histopatologický grading a staging Gleason score v odstránenej prostate

Lokálna recidíva karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii (nízko-rizikové ochorenie) Vzostup PSA sa zaznamenáva > 3 roky po radikálnej prostatektómii PSA-DT > 12 mesiacov Gleason score 6 alebo nižšie Štádium pT3a pN0, pTX R1 EAU Guidelines 2008

Systémová recidíva karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii (vysoko-rizikové ochorenie) Vzostup PSA sa zaznamenáva < 1 rok po radikálnej prostatektómii (u > 80 % prípadov) PSA-DT < 12 mesiacov (6 mesiacov) Gleason score 8 – 10 Štádium pT3b, pTX, pN1 EAU Guidelines 2008

Adjuvantná rádioterapia bezprostredne po radikálnej prostatektómii pri nulovej hodnote PSA Viacerí autori odporúčajú rádioterapiu bezprostredne po operácii u pacientov s patologickými rizikovými faktormi aj pri nulovej hodnote PSA Pozitívne chirurgické okraje Extrakapsulárne šírenie nádoru Infiltrácia semenných mechúrikov Negatívne lymfatické uzliny Neprítomnosť vzdialených metastáz 60 Gy vs kontrolná skupina: bNED 5 rokov po operácii 74,0 % vs 52,6 % (EORTC) 73,0 % vs 44 % (SWOG) Teh et al. J. Urol. 2006:2097-2102

Liečba žiarením a/alebo hormonálna liečba Adjuvantná liečba bezprostredne po radikálnej prostatektómii pri Gleason score 8 - 10 Pacienti s bioptickým Gleason score 8 – 10 sú vhodnými kandidátmi pre multimodálnu terapiu Liečba žiarením a/alebo hormonálna liečba Radikálna prostatektómia po neoadjuvantnej hormonálnej liečbe Radikálna chirurgia s následnou adjuvantnou rádioterapiou alebo chemo-hormónoterapiou Cancer 107, 2006:1265-1272

Digitálne rektálne vyšetrenie Diagnostický postup pri biochemickej recidíve karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Digitálne rektálne vyšetrenie Nízka výpovedná hodnota pri nulovej hodnote PSA Abnormálne DRV len u 5,5 % pacientov s biochemickou recidívou po radikálnej prostatektómii Pri pooperačnom sledovaní pacientov možno počas 2 rokov po operácii kontroly obmedziť len na PSA Obek et al. J. Urol. 162, 1999:762-774

Diagnostický postup pri biochemickej recidíve karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii TRUS + cielená biopsia uretro-vezikálnej anastomózy Pri PSA < 1,0 ng/ml sa biopsiou u 50 % pacientov nedokáže lokálna recidíva ochorenia Pri PSA > 2,0 ng/ml a pri pozitívnom resp. negatívnom TRUS má biopsia 100 % senzitivitu Scattoni et al.: Eur. Urol. 44, 2003:407 - 414

Gamagrafia skeletu a CT pánvy Diagnostický postup pri biochemickej recidíve karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Gamagrafia skeletu a CT pánvy nízka senzitivita aj špecificita, nevhodné ako rutinné metódy pri stúpajúcej hladine PSA Gamagrafia skeletu – indikovaná u pacientov s PSA > 40 ng/ml resp. u pacientov s vzostupom PSA > 5 ng/ml / mesiac CT pánvy má podobné indikácie aj výsledky Cher a Bianco, J. urol. 160, 1998:1387-1391 Gomez et al. BJU Int. 94, 2004:299 - 302

Diagnostický postup pri biochemickej recidíve karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Kombinácia magnetickej rezonančnej spektroskopie a dynamickej kontrastnej MRI Metabolickým dôkazom karcinómu prostaty sú vysoké koncentrácie cholinu, kreatinu, polyaminov a citrátov Kombinácia MRS a DCEMRI má pri detekcii lokálnej recidívy u pacientov s biochemickou recidívou karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii senzitivitu 87 % a špecificitu 94 % Coakley et al. Radiology 233, 2004:441 – 448 Sciarra et al. Eur. Urol. 54, 2008, 589-600

(11C) Choline PET/CT scan Diagnostický postup pri biochemickej recidíve karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii (11C) Choline PET/CT scan 11C – cholin je vplyvom up-regulovanej cholin kinázy inkorporovaný do fosfolipidov bunečných membrán Pozitívne PET nálezy možno pozorovať aj u pacientov s PSA < 0,5 ng/ml Scattoni et al. Eur. Urol. 44, 2003:407 - 414

Diagnostický postup pri biochemickej recidíve karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii ProstaScint Myšie protilátky 7E11 (označená rádioaktívnou látkou) proti špecifickému antigénu-glykoproteínu, ktorý je súčasťou bunečných membrán buniek prostaty Významné percento falošne pozitívnych i falošne negatívnych nálezov

Záchranná rádioterapia Hormonálna liečba Liečba biochemickej recidívy karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Rádioterapia Záchranná rádioterapia Hormonálna liečba Intermitentná hormonálna liečba Inhibítory 5-α reduktázy + antiandrogény Chemoterapia Záchranná prostatektómia po liečbe žiarením Záchranná kryoterapia po liečbe žiarením Záchranná brachyterapia po liečbe žiarením Watchful waiting

Adjuvantná vs záchranná rádioterapia Liečba biochemickej recidívy karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Adjuvantná vs záchranná rádioterapia Pri lokálne pokročilom karcinóme prostaty (pT3/pT4, invázii do semenných mechúrikov) a Gleason score > 7 bNED 5 rokov po radikálnej prostatektómii 68 % vs 42 % Valicenti et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 63, 2005:S123

Záchranná rádioterapia Liečba biochemickej recidívy karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Záchranná rádioterapia V štúdiách EORTC a SWOG sa ukázalo, že u vysoko-rizikových pacientov ochorenie progreduje formou lokálnej recidívy s nízkym súčasným výskytom vzdialených metastáz Záchranná rádioterapia významne znižuje riziko vzniku vzdialených metastáz voči kontrolnej skupine 62 % vs 32 % (7 rokov po XT) Stephenson et al BJU Int. 94, 2004:1210 – 1212 Loeb et al. Eur. Urol. 54, 2008:88 - 96

Liečba biochemickej recidívy karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Hormonálna liečba Bezprostredne po radikálnej prostatektómii u vysoko-rizikových pacientov resp. bezprostredne po dôkaze biochemickej recidívy ochorenia Odložená liečba až do objavenia sa symptómov resp. radiologický dôkaz klinickej progresie U pacientov bez vzdialených metastáz včasná hormonálna liečba odďaľuje progresiu ochorenia a zlepšuje prežitie Medical Research Council Data in Great Britain

Intermitentná hormonálna liečba Liečba biochemickej recidívy karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Intermitentná hormonálna liečba Umožňuje znížiť výskyt nežiadúcich vedľajších účinkov Strata libida a poruchy erekcie Výskyt osteoporózy Nižšia pravdepodobnosť vzniku viscerálnej obezity Zníženie výskytu gnostických porúch Zníženie výskytu anémie Zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod Zníženie rizika porúch metabolizmu glukózy

Inhibítory 5-α reduktázy + antiandrogény Liečba biochemickej recidívy karcinómu prostaty po radikálnej prostatektómii Inhibítory 5-α reduktázy + antiandrogény Kombináciou týchto liečiv sa dosahujú lepšie výsledky ako konvenčnou hormonálnou liečbou Konverzia testosterónu je blokovaná selektívne v prostate Systémový testosterón je metabolicky aktívny U pacientov sa nemení libido, potencia, svalová masa a erytropoéza Táto kombinovaná liečba je lacnejšia Fleshner et al.: J Urol. 154, 1995:1625

Závery I. Vzostup PSA po kuratívnej liečbe karcinómu prostaty je vždy známkou recidívy resp. progresie ochorenia K progresii môže dôjsť roky po kuratívnej liečbe Adekvátnym výberom pacientov pre kuratívnu liečbu možno znížiť výskyt biochemickej a klinickej recidívy Pomocou dynamiky stúpajúcej hladiny PSA možno presnejšie stanoviť miesto recidívy (lokálna & systémová) a následne vybrať optimálny spôsob liečby

Závery II. Jedným z najcitlivejších markerov recidívy je PSA-DT Ak sa raz zistí zvýšená hladina PSA, je DT potrebné určiť z najmenej troch po sebe idúcich vyšetrení Ak je PSA-DT < 9 – 12 mesiacov, treba predpokladať generalizované, systémové ochorenie, ktoré sa lieči HT/CHT Ak je PSA-DT > 12 mesiacov, je indikovaná biopsia lôžka po prostate pod TRUS kontrolou Pri pozitívnom výsledku biopsie je metódou voľby rádioterapia/brachyterapia/kombinovaná liečba