MOTNJE V PRESNOVI KALCIJA IN FOSFATOV MENTOR: izr.prof. Tomaž Marš AVTORICE: Hema Smrekar, Jerneja Filipič, Lucija Steklačič, Maja Jankovič, Nastja Obranovič, Tadeja Sotler, Tina Poličnik, Urška Perc, Ana Katarina Hribar

POMEN KALCIJA IN FOSFATOV V ORGANIZMU ECF strjevanje krvi gradniki kostnine (HA, soli) gradniki zob pufer (predvsem v ledvičnih tubulih) gradnik kostnine ICF sekundarni obveščevalec: krčenje mišice prevajanje živčnih impulzov kofaktor encimov vzdrževanje membranskega potenciala (srce - Ca-potencial) gradnik energetsko bogatih molekul (ATP, GTP, kreatinfostat…) gradnik membran (fosfolipidi) gradnik nukleinskih kislin

HOMEOSTAZA KALCIJA IN FOSFATA absorpcija razporejanje izločanje

VIRI KALCIJA IN FOSFATOV V ORGANIZMU kalcij je v hrani pretežno vezan v komplekse z oksalati, fitati, kalcijevimi solmi, v GIT se lahko absorbira le ioniziran dovolj v običajni hrani dostopen v anionski obliki, ki se absorbira brez težav

HOMEOSTAZA KALCIJA IN FOSFATOV ABSORPCIJA Kation (Ca2+) ‒ absorpcija v tankem črevesu 30 – 35% PARACELULARNO ‒ težko prehaja membrano TRANSCELULARNO ‒ potrebni so ionski kanalčki in Ca-vezavni protein kalbindin (vitamin D3 vpliva na hitrost absorpcije)  Fosfat: Anion ‒ pospešena difuzija (kotransport z Na+)

HOMEOSTAZA KALCIJA IN FOSFATOV DISTRIBUCIJA Na obliko Ca v ECF vplivajo: pH konc. plazemskih beljakovin konc. anionov

HOMEOSTAZA KALCIJA IN FOSFATOV IZLOČANJE KALCIJA Z URINOM 60% Ca2+ v plazmi (50% ioniziranega in 10% vezanega na anione) s filtracijo pride v ledvični tubul → od tega se 99% reabsorbira, 1% se izloči z urinom 90% se ga reabsorbira v proksimalnih, 10% kontrolirano v distalnih tubulih in na začetku zbiralc pod vplivom PTH in [Ca2+] v krvi izločanje: 100 mg Ca2+/dan Z BLATOM od vnosa: 650 mg Ca2+/dan s prebavnimi sokovi: 250 mg Ca2+/dan celokupno: 900 mg Ca2+/dan neto absorpcija: 100 mg Ca2+/dan

HOMEOSTAZA KALCIJA IN FOSFATOV IZLOČANJE FOSFATOV Z URINOM večina se ga izloči z urinom [Pi] < 1 mmol/L : ves filtrirani se reabsorbira reabsorpcija poteka s tubulnimi prenašalci: odvisno od Tmax in PTH Z BLATOM večina se ga absorbira v GIT malo se ga izloči

ZGRADBA KOSTNINE KEMIČNA ZGRADBA ORGANSKI MATRIX (30%) ‒ PROŽNOST - kolagen I, GAG, glikoproteini: sialoproteini, osteokalcin MINERALNI DEL (70%) – TRDNOST kristali soli Ca2+ in Pi: kalcijev hidroksiapatit, amorfne Ca2+ soli, magnezijev karbonat … POMEMBNO JE OHRANJANJE RAZMERJA 70:30!

ZGRADBA KOSTNINE CELIČNA ZGRADBA OSTEOPROGENITORNE CELICE: - nediferencirane - preoblikovanje v osteoblaste OSTEOBLASTI: kost-formirajoče celice na zunanji površini kosti in v kostnih votlinah izločajo molekule organskega matriksa → polimerizacija in nastanek osteoida → mineralizacija ujamejo se v mineraliziran osteoid → osteociti

ZGRADBA KOSTNINE CELIČNA ZGRADBA OSTEOCITI: najobilnejše celice v kosti, globoko v matriksu, komunikacija in prejemanje hranil preko sistema Haversovih kanalov zaznavanje sprememb na kosti in signaliziranje sprememb v kostnem pregrajevanju OSTEOKLASTI: razgradnja kostnine v stiku s kostnino izločajo protone in encime (kisla fosfataza, kolagenaze in druge), ki razgrajujejo mineraliziran matriks

KOSTNO PREGRAJEVANJE = nenehno razgrajevanje stare in nalaganje nove kostnine → kosti ene najbolj dinamičnih tkiv za izgradnjo kostnine potrebni gradniki uravnavan proces ‒ ključni dejavnik: zunanje sile (telesna aktivnost)

KOSTNI MEMBRANSKI SISTEM Visoka koncentracija Ca povzroča v kosti mineralizacijo, ki drugod ni zaželjena in jo preprečujejo inhibitorji mineralizacije (pirofosfat); zato je ločena od ostalih sistemov Osteoblasti na zunanji površini kostnine tvorijo “membrano” Kostna tekočina med osteoblasti in kostnino, v njej amorfne kalcijeve soli SISTEM HITREGA PUFRANJA koncentracije kalcija v plazmi: z izmenjavo Ca2+ skrbi za stabilnost koncentracije Ca2+ v plazmi (kadar je potrebno)

URAVNAVANJE KONCENTRACIJE Ca IN P SISTEM: 3 hormoni: parathormon vitamin D3 kalcitonin 3 organi: ledvice kosti GIT

URAVNAVANJE KONCENTRACIJE Ca IN P PARATHORMON peptidni hormon, najpomembnejši izločajo ga glavne celice obščitnic (v veziklih), zaznavajo že majhne spremembe v koncentraciji kalcija – z membranskim receptorjem (tudi celice ledvičnih tubulov, C celice ščitnice, živčne celice) ↓ konc. Ca2+ → ↑ sinteza in izločanje PTH → ↑ konc. Ca2+ in ↓ konc. P deluje hitro, na celice z receptorjem za PTH (vezava preko N-konca)

DRUŽINSKA HIPOKALCIURIČNA HIPERKALCEMIJA (DHH) dedna bolezen – mutiran gen za membranski receptor za Ca2+ normalna plazemska konc. Ca2+, izločanje PTH, izločanje Ca2+ z urinom zmanjšano asimptomska hiperkalcemija s hipokalciurijo → lahko se razvije akutna oblika (mišična hipotonija, bruhanje, dehidracija, koma)

URAVNAVANJE KONCENTRACIJE Ca IN P UČINKI PTH LEDVICE: dvojni učinek, prepreči obarjanje Ca: - ↑ reabsorpcijo Ca v distalnih tubulih in zbiralcih - ↑ izločanje P (↓ št. od Na odvisnih prenašalcev za reabsorpcijo) ↑ aktivnost 1α-hidroksilaze (sinteza vitamina D) KOSTI: hitra faza (nekaj ur): ↑ izplavljanje Ca iz kostne tekočine v plazmo (osteociti) aktivira Ca črpalko (osteoblasti) počasna faza (nekaj dni do nekaj tednov): - aktivacija osteoklastov (preko osteoblastov) - migracija novih osteoklastov - izplavljanje Ca in Pi iz mineralnega dela kostnine GIT: posredno preko ledvic (vpliv 1,25-dihidroksiholekalciferola)

URAVNAVANJE KONCENTRACIJE Ca IN P VITAMIN D3 (Hormon D) steroidni hormon, topen v maščobah vir: eksogen: holekalciferol D3 in ergokalciferol D2: ribje olje, mastne ribe, jajčni rumenjak, gobe, dodajajo v hrano (mleko, kosmiči) endogen: tvorimo ga sami zaloga v jetrih (holekalciferol), zdravi odrasli si naberejo poleti dovolj zalog za zimo (3 – 5 mesecev)

URAVNAVANJE KONCENTRACIJE Ca IN P UČINKI VIT. D3 aktiven je samo 1,25-dihidroksiholekalciferol uravnavan s PTH, deluje v smeri ↑ koncentracije Ca je transkripcijski faktor v presnovi Ca in P, pri otrocih je pomemben rastni dejavnik za razvoj dolgih kosti in mineralizacijo GIT: ↑ absorpcijo Ca (↑ sinteza vezavnega proteina za Ca, prenašalcev za Ca in Ca-črpalk v enterocitih) KOSTI: neposredno: ↑ resorpcija (izredna ob zastrupitvi) posredno: ↑ mineralizacija (koncentracija Ca je višja od topnostnega koeficienta) LEDVICE: ↑ reabsorpcija Ca2+ ↓ izločanje Ca2+ in P z urinom

URAVNAVANJE KONCENTRACIJE Ca IN P KALCITONIN izločajo ga C celice ščitnice, ob povišani koncentraciji Ca2+ v plazmi LEDVICE: (celice v ascendentnem delu Henlejeve zanke): ↓ reabsorpcija Ca2+ ↓ reabsorpcija Pi KOSTNINA: ↓ aktivnost osteoklastov ↓ resorpcija kostnine vlogo ima zlasti pri otrocih, ker se pri njih kostnina hitro pregrajuje kljub odstranitvi ščitnice ni pomanjkanja, motnje so redke

RAZDELITEV MOTENJ Motnje povezane s PTH (hiperparatiroidizem, hipoparatiroidizem) Motnje povezane z vitaminom D in njegovimi učinki (osteomalacija, rahitis) Bolezni kostnega matriksa (osteoporoza)

KLINIČNI PRIMER: 1. del 48 letna gospa je zadnjih nekaj mesecev čutila nejasne bolečine v mišicah in sklepih, utrujenost, menjavala so se obdobja razdražljivosti in zaspanosti, občasno je bruhala nenadoma ostra bolečina v ledvenem predelu Katere laboratorijske teste bi bilo potrebno opraviti?

KLINIČNI PRIMER: 1. del Laboratorijski izvid: Dodatne preiskave? Na2+ 136 135-145mmol/L K+ 4,1 3,8-5,5 mmol/L Cl- 110 95-105 mmol/L povišan HCO3- 15 22-30 mmol/L znižan pHkrvi 7,32

KLINIČNI PRIMER: 1. del opravili so Rtg in UZ, ugotovljeni so bili ledvični kamni in nefrokalcinoze izvedli so nadaljnje preiskave krvi in urina Kri: Urin: celokupni Ca2+ 3,6 2,2-2,9 povišan ioniziran Ca2+ 2,1 1,1-1,23 PO43- 0,65 2,5-4,3 mmol/L znižan intaktni PTH: 180 10-65 ng/L Ca2+ 10,5 2,5-5 mmol/L povišan

HIPERKALCIEMIJA VZROKI Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH   Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH Ca2+ v urinu PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM ↑ ↓ ↑, N HIPERKALCIEMIJA POVEZANA S KARCINOMI N (↑ PTHrP) DRUŽINSKA HIPOKALCIURIČNA HIPERKALCIEMIJA N, ↑ DRUGI VZROKI - ↑ vitamin D N,↑

HIPERKALCIEMIJA SIMPTOMI IN ZNAKI Zvišana koncentracija Ca2+ nad 2,6 mmol/l SIMPTOMI IN ZNAKI zmanjšana vzdražnost in upočasnjeno delovanje živčevja upočasnjeni refleksi zaspanost otopelost psihoze zaprtje skrajšanje QT-intervala → aritmije (hitrejše proženje AP, tahikardija)

PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM nenadzorovano in od konc. Ca2+ neodvisno izločanje PTH iz celic adenomov, karcinomov obščitnic in ob difuzni hiperplaziji obščitnic Ca2+ naraste, PO4- se zmanjša, intaktni PTH povišan zmanjšano delovanje živčevja peptični ulkusi, bolečine v trebuhu patološki zlomi, nalaganje Ca2+ v drugih tkivih dehidracija (zmanjšano delovanje ADH) možni vzroki so genetske napake v regulaciji celičnega cikla (nastanek tumorjev)

KLINIČNI PRIMER: 1. del Diagnoza: obsežen solitaren obščitnični adenom Zdravljenje: paratiroidektemija

KLINIČNI PRIMER: 2. del Izvidi en dan po operaciji: Kontrolni pregled: - celokupni Ca2+ 2,2 mmol/L - ioniziran Ca2+ 0,9 mmol/L - kratkotrajno dodajanje Ca2+ - operacija je bila uspešna Kontrolni pregled: - celokupni Ca2+ 3,7 (2,2 ‒ 2,9)mmol/L - ioniziran Ca2+ 2,0 (1,1 ‒ 1,23)mmol/L - intaktni PTH 10 (10 ‒ 65)ng/L   Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH Ca2+ v urinu PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEM ↑ ↓ ↑, N HIPERKALCIEMIJA POVEZANA S KARCINOMI N (↑ PTHrP) DRUŽINSKA HIPOKALCIURIČNA HIPERKALCIEMIJA N, ↑ DRUGI VZROKI - ↑ vitamin D N,↑

KLINIČNI PRIMER: 2. del bolnico pošljejo na endokrinološki oddelek na nadaljnjih preiskavah ne odkrijejo nič posebnega, razen uveitisa in sprememb v EKG rahlo povišani vnetni parametri občasno težko diha

KLINIČNI PRIMER: 2. del izmerili so vitamin D: 310 (40‒155)pmol/L za natančno anamnezo → Rtg pljuč ugotovijo nekazeozne granulome v pljučih

KLINIČNI PRIMER: 2. del Diagnoza: sarkoidoza Zdravljenje: večmesečna terapija s kortikosteroidi

GRANULOMATOZNE BOLEZNI Raznolika skupina dednih bolezni pri katerih makrofagi niso sposobni tvoriti reaktivnih kisikovih spojin, kar vodi v nastanek številnih granulomov. posledice: oslabljen imunski sistem, tuberkuloze, sarkoidoza makrofagi vsebujejo encim za pretvorbo 25(OH)2D v 1,25(OH)2D (akt. vit D) ↑ makrofagi → hipervitaminoza D → hiperkalciemija

S KARCINOMI POVEZANA HIPERKALCIEMIJA Rakaste bolezni maligni tumor z metastazami v kosteh (rak dojke) tumorji (karcinom pljuč, ledvic, požiralnika), ki izločajo PTH-ju podoben peptid (PTHrP) → enaki učinki kot PTH hematološke bolezni: plazmocitom, limfomi, levkemije

KLINIČNI PRIMER: 3. del Leto kasneje bolnica ponovno sprejeta. Zredila se je, toži o mišični nemoči, pri prestopu se je pojavila nenadna nemoč, izgubila je ravnotežje in padla ter začutila močno bolečino v desnem kolku – zlom vratu stegnenice. IZVIDI KRVI NA URGENCI celokupni Ca2+ 2,0 ! 2,2-2,9 mmol/L ioniziran Ca2+ 0,9 1,1-1,23 mmol/L PO43- 4,65 2,5-4,3 mmol/L

HIPOKALCIEMIJA SIMPTOMI IN ZNAKI: Znižana koncentracija Ca2+ pod 2,2 mmol/l SIMPTOMI IN ZNAKI: povečana vzdražnost živčevja membrana nevronov bolj prepustna za Na+ → večja možnost nastanka AP spontano nastali AP → krčenje mišic in nastanek mišičnih krčev najbolj prizadete mišice na distalnih delih okončin (karpopedalni spazem) in mišice obraza

HIPOKALCIEMIJA VZROKI: krči laringealnih mišic in mišic v stenah bronhov → zadušitev podaljšanje QT-intervala (motnja v depolaziraciji in repolarizaciji ventriklov) → bradikardija VZROKI:   Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH Ca2+ v urinu SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM ↓ N, ↓ ↑ HIPOPARATIROIDIZEM ↑, N ↓N POMANJKANJE UČINKOV VIT D (RAHITIS, OSTEOMALACIJA) N N, ↑ OSTEOPOROZA Laboratorijski izvidi za klinični primer: celokupni Ca2+ ↓, ioniziran Ca2+ ↓, PO43− ↑, intaktni PTH N

BOLEZENSKA STANJA OSTEOPOROZA Zmanjšanje kostne mase na volumsko enoto kostnine (kostna gostota) SIMPTOMI: poudarjena ukrivitev hrbtenice, kifoza, izguba telesne višine po 50, bolečina v hrbtu in križu, bolečine v sklepih in okončinah ter otekli sklepi prstov ZNAKI: zlomi kolka, zapestja ali vretenc  04.11.14

BOLEZENSKA STANJA OSTEOPOROZA PRIMARNA SEKUNDARNA neodvisno od spola in starosti ženske: ↓ estrogenov (stimulirajo dejavnost osteoblastov) moški: ↓ RH, ↓ testosterona dedni dejavniki glukokortikoidi (zdravila): zavirajo aktivnost osteoblastov Cushingov sindrom hipogonadizem ↓ telesna aktivnost pomanjkanje vitamina C celiakija

BOLEZENSKA STANJA OSTEOPOROZA DIAGNOSTIKA: DEXA: merjenje gostote kosti, po 35. letu del preventive ZDRAVLJENJE: zdravo in dejavno življenje, prehrana bogata s kalcijem in vitaminom D, zdravila ki zavirajo razgradnjo in spodbujajo gradnjo kosti PREVENTIVA: gibanje, prehrana, izogibanje cigaretam in alkoholu

KLINIČNI PRIMER: 3. del IZVIDI VREDNOST MEJE NORMALE celokupni Ca2+ 2,0 2,2 – 2,9 mmol/L ioniziran Ca2+ 0,9 1,1 – 1,23 mmol/L PO43- 4,56 2,5 – 4,3 mmol/L intaktni PTH: 40 10 – 65 ng/L vit. D (1,25(OH)2 na spodnji meji normale estrogen znižan kostna gostota zmanjšana osteoporoza se pojavi kot nesrečna kombinacija obeh vrst: zdravljenje + starost adenom se lahko ponovi

  Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH Ca2+ v urinu SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM ↓ N, ↓ ↑ HIPOPARATIROIDIZEM ↑, N ↓N POMANJKANJE UČINKOV VIT D (RAHITIS, OSTEOMALACIJA) N N, ↑ OSTEOPOROZA

SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEM Odgovor obščitnic na dolgotrajno hipokalciemijo → povečano izločanje PTH VZROKI: kronične ledvične bolezni z motenim izločanjem fosfatov pomanjkanje vitamina D3 zmanjšana sinteza 1,25- dihidroksiholekalciferola → zmanjšana absorpcija Ca2+ iz GIT POSLEDICE: znižana koncentracija fosfata v plazmi znižana koncentracija Ca2+ v urinu pospešena resorpcija kostnine ledvični rahitis kalcifikacije žil in srčnih zaklopk nepravilnosti v strukturi in funkciji KVS Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH ↓ N, ↓ ↑

HIPOPARATIROIDIZEM VZROKI: zmanjšano ali odsotno izločanje PTH iz obščitnic pomanjkanje PTH → osteoklasti postanejo neaktivni → zmanjša se resorpcija Ca2+ iz kosti → zniža se koncentracija Ca2+ v ECF nalaganje Ca2+ in P → trda kostnina   Plazemski Ca2+ Plazemski PO43- Intaktni PTH HIPOPARATIROIDIZEM ↓ ↑, N VZROKI: - kirurška odstranitev genetske bolezni avtoimune bolezni Wilsonova bolezen (kopičenje bakra v tkivih) POSLEDICA: hipokalcemija → motnje srčnega ritma, mišični krči ZDRAVLJENJE: - PTH vitamin D3 Ca2+ (kalcijev glukonat)

POMANJKANJE UČINKOV VITAMINA D3 VZROKI: pomanjkanje v hrani neizpostavljenost sončni svetlobi motena absorpcija (zaradi motene absorpcije maščob) motnje pretvorbe vitamina v aktivno obliko rezistenca POSLEDICE: rahitis osteomalacija

RAHITIS OSTEOMALACIJA bolezen otrok VZROK: nezadostni rastni in presnovni učinki vitamina D3 nezadostna mineralizacija → kosti šibke, deformirane motena vzdolžna rast kosti mišični krči ireverzibilen bolezen odraslih pomanjkanje vitamina D3 VZROKI: - motena absorpcija v črevesu kronična ledvična bolezen demineralizacija kostnine redko hipokalecemija hiperfosfatemija → precipitati kalcijevega fosfata psevdofrakture ledvični rahitis

RAHITIS

HVALA ZA POZORNOST!