Α΄ Π Α Ν/Κ Η Κ Α Ρ Δ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Α' ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΟΜΩΝΥΜΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΟΥΣΟΥΛΗΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΟΙ ΔΙΑΧΡΟΝΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗΝ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ ΩΣ ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ ΥΠΟΣΤΡΟΦΗΣ ΤΗΣ ΑΛΒΟΥΜΙΝΟΥΡΙΑΣ ΣΕ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΟΥΣ: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ: Ε. ΑΝΔΡΙΚΟΥ, Κ. ΤΣΙΟΥΦΗΣ, Θ. ΚΑΛΟΣ, Δ. ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ, Κ. ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ, Χ. ΦΡΑΓΚΟΥΛΗΣ, Π. ΗΛΙΑΚΗΣ, Ι. ΛΙΑΤΑΚΗΣ, Ε. ΚΟΥΤΡΑ, Ι. ΑΝΔΡΙΚΟΥ, Δ. ΤΟΥΣΟΥΛΗΣ Α΄ Π Α Ν/Κ Η Κ Α Ρ Δ Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Κ Λ Ι Ν Ι Κ Η

Μικροαλβουμινουρία (ΜΑ) αρχόμενη νεφροπάθεια σε διαβητικούς επαγόμενη από ΑΥ νεφρική δυσλειτουργία ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης CV κινδύνου σε διαβητικούς, μη διαβητικούς, υπερτασικούς και γενικό πληθυσμό (Anavekar NS et al, Kidney Int Suppl. 2004 Jager A et al, HOORN study, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Wachtell et al, LIFE study, Ann Intern Med. 2003 Romundstad et al, HUNT study, Circulation 2003 Marin et al, MAGAL study, J Am Soc Nephrol 2006) Μετα-ανάλυση σε 169,949 άτομα με 7,117 επεισόδια ΣΝ Άτομα με ΜΑ: 50% μεγαλύτερος κίνδυνος ΣΝ (RR=1.47, 95% CI: 1.30-1.66) (Perkovic V et al, PLoS Med. 2008)

Προγνωστική αξία αρτηριακής σκληρίας Προοπτική μελέτη από Framingham study: (2232 pts, 7.8 έτη follow-up) καλύτερος προγνωστικός παράγων CVD το PWV (G.F. Mitchell et al, Circulation. 2010) Πρόσφατη Μετα-ανάλυση: (17635 pts) ↑ log PWV κατά 1 s.d. αντιστοιχεί σε ↑ CV συμβαμάτων κατά 30% (Y. Ben-Shlomo et al, J Am Coll Cardiol. 2014)

(Andrikou E, Tsioufis C et al. Nephron Clinical Practice 2011) Η ταυτόχρονη παρουσία δύο βλαβών οργάνων στόχων (ΜΑ και αρτηριακής σκληρίας) αυξάνει τον κίνδυνο LVH Μελέτη 428 υπερτασικών, άνευ αγωγής: η παρουσία αυξημένης PWV συσχετίζεται με υψηλή πιθανότητα εμφάνισης LVH. Η συνύπαρξη αυξημένης PWV με αλβουμινουρία συνοδεύεται από 3/πλάσια επίπτωση LVH, ανεξαρτήτως συγχυτικών παραγόντων (Andrikou E, Tsioufis C et al. Nephron Clinical Practice 2011)

Σκοπός μελέτης Σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ιδιοπαθή ΑΥ, μη διαβητικούς Να διερευνηθούν οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την Υποστροφή της Αλβουμινουρίας Να διαπιστωθεί η πιθανή επίδραση των διαχρονικών αλλαγών της αρτηριακής σκληρίας στην Υποστροφή της Αλβουμινουρίας

675 ασθ >18 και <75 ετών, νεοδιαγνωσθείσα ΑΥ, άνευ αγωγής ΑΥ στ III, 2/παθής, λευκής μπλούζας, ΣΝ, ΑΕΕ, ΣΚΑ, AF, ΣΔ2, IFG/IGT, έκδηλη πρωτεϊνουρία (≥300mg/g), νεφρικής δυσλειτουργίας eGFR< 60ml/min/1.73m2, νεοπλασματική ή άλλη συστηματική νόσος Κριτήρια αποκλεισμού 247 ασθ, ιδιοπαθής ΑΥ στ. Ι-ΙΙ, επιβεβαιωμένη με ABPM lost follow-up Πληθυσμός μελέτης: 232 ασθ, μέση περίοδος follow-up 3.4 ± 1.4 έτη Αρχική επίσκεψη: ιατρικό ιστορικό, σωματομετρικά χαρ/κά, κλινική εξέταση, βιοχημικές εξετάσεις ρουτίνας, υπερηχογράφημα καρδίας, προσδιορισμός ACR, PWV. Μέτρηση ΑΠ ιατρείου, ABPM Follow-up διαδικασία: φαρμακευτική αγωγή/υγιεινοδιαιτητικά μέτρα. Ανά 6μηνο παρακολούθηση ΑΠ ιατρείου. Τελική επίσκεψη: βιοχημικές εξετάσεις, εκτίμηση ACR, PWV. Μέτρηση ΑΠ ιατρείου, ABPM

Ορισμοί Υποστροφή Αλβουμινουρίας: μετάβαση από MA αρχικά σε ΝΑ τελικά ή ↓ ACR κατά ≥25% στην τελική επίσκεψη ΔPWV: αρχική PWV – τελική PWV (μεταβολή PWV) Δ (ΑΠ ιατρείου): αρχική ΑΠ ιατρείου – τελική ΑΠ ιατρείου Δ (24ωρη ΑΠ): αρχική 24ωρη ΑΠ – τελική 24ωρη ΑΠ “Ρύθμιση ΑΠ ιατρείου”: ΑΠ ιατρείου< 140/90mmHg σε ≥75% του συνόλου των επισκέψεων

Μεταβολή baseline -last visit Παράμετροι Αρχική επίσκεψη (Baseline) Τελική επίσκεψη (Last visit) Μεταβολή baseline -last visit p Ηλικία (έτη) 50.9±10.1 54.1±10.3 + 3.2±0.2 n.s. Φύλο, άρρεν, n (%) 152 (65.5) - Δείκτης μάζας σώματος (kg/m2) 28.6±4.9 27.8±5.2 - 0.83±5.0 0.01 Κάπνισμα, n (%) 96 (41.4) 70 (30.1) - 26 (11.2) <0.01 Συστολική ΑΠ ιατρείου (mmHg) 147.9±14.1 132.0±13.5 - 15.9±16.6 <0.001 Διαστολική ΑΠ ιατρείου (mmHg) 96.3±8.6 84.9±9.8 - 11.4±10.4 Καρδιακή συχνότητα ιατρείου (bpm) 79.0±11.7 73.0±10.0 - 6.0±13.3 24ωρη συστολική ΑΠ (mmHg) 137.2±8.8 121.1±10.3 - 16.0±11.2 24ωρη διαστολική ΑΠ (mmHg) 85.9±7.6 76.6±7.5 - 9.3±8.1 24ωρη καρδιακή συχνότητα (bpm) 75.5±9.3 71.6±8.0 - 3.9±8.3 Κρεατινίνη πλάσματος (mg/dl) 0.98±0.4 0.94±0.2 - 0.04±0.3 eGFR (ml/min/1.73m2) 107.5±29.5 94.6±20.8 - 12.9±17.4 0.03 Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) 99.2±14.2 100.02±14.9 + 0.80±15.8

Μεταβολή baseline - last visit Παράμετροι Αρχική επίσκεψη (Baseline) Τελική επίσκεψη (Last visit) Μεταβολή baseline - last visit p LDL-χοληστερίνη (mg/dl) 143.2±34.8 129.4±30.1 - 13.8±38.6 <0.001 LVMI (g/m2) 109.1±23.4 101.9±19.9 - 7.15±22.1 Log10ACR (mg/g) 1.15±0.4 0.85±0.3 - 0.3±0.2 0.02 MA, n (%) 25 (10.8) 20 (8.6) - <0.01 Υποστροφή Αλβουμινουρίας, n (%) 86 (37.1) PWV (m/s) 9.8±1.6 8.2±1.5 - 1.6±0.9 0.001 ΑΠ: αρτηριακή πίεση, ACR: λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνη ούρων, GFR: ρυθμός σπειραματικής διήθησης, LDL: low density lipoprotein, LVMI: δείκτης μάζας αριστεράς κοιλίας, MA: μικροαλβουμινουρία, n.s.: non significant, PWV: ταχύτης αγωγής σφυγμικού κύματος.

Διάρκεια χορήγησης της αγωγής (έτη) Εφαρμοζόμενη φαρμακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης Διάρκεια χορήγησης της αγωγής (έτη) Ποσοστό ασθενών που ευρίσκονταν υπό αγωγή σε >50% του συνόλου των επισκέψεων, (%) ACE-αναστολείς 1.87±1.36 24.6 ARBs 2.53±1.68 54.7 CCBs 1.6±1.43 35.2 Διουρητικά 1.8±1.44 27.2 β-αναστολείς 0.53±1.14 19.3 Στατίνες 1.5±1.01 22.8 Ασπιρίνη 0.38±1.01 11.3 Άλλα αντιαιμοπεταλιακά 0.03±0.4 2 ACE: μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης, ARBs: ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης II, CCBs: αναστολείς διαύλων ασβεστίου.

Ανεξάρτητοι Καθοριστικοί παράγοντες της Υποστροφής της Αλβουμινουρίας - Cox ανάλυση παλινδρόμησης Συστολική ΑΠ ιατρείου Μεταβλητές Adjusted HR (95% CI Lower, Upper) p Log10ACR (mg/g) 2.61 (1.18, 5.1) 0.01 Δ ΑΠ (mmHg) 2.15 (1.20, 3.84) ΔPWV (m/s) 1.43 (1.22, 1.67) <0.001 Διάρκεια αγωγής με αναστολείς RAS (έτη) 3.09 (1.37, 7.01) <0.01 24ωρη Συστολική ΑΠ Adjusted HR (95% CI Lower, Upper) p 2.82 (1.20, 5.3) 0.01 2.2 (1.25, 3.90) <0.01 1.39 (1.18, 1.64) <0.001 3.42 (1.53, 7.68) Ρύθμιση ΑΠ ιατρείου Adjusted HR (95% CI Lower, Upper) p 2.89 (1.24, 6.7) 0.01 2.17 (1.23, 3.83) <0.01 1.21 (1.1, 1.39) <0.001 2.56 (1.15, 5.7) ΑΠ: αρτηριακή πίεση, Δ: διαφορά, CI: confidence interval, HR: hazard ratio, PWV: ταχύτης αγωγής σφυγμικού κύματος, RAS: σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Προσαρμογή για: ηλικία, φύλο, κάπνισμα, baseline δείκτης μάζας σώματος, baseline ACR (λόγος αλβουμίνης προς κρεατινίνη), Δ(διαστολική ΑΠ ιατρείου), baseline σάκχαρο αίματος, baseline επίπεδα LDL-χοληστερίνης.

PREVEND-IT: fosinopril 26% ↓UAE εμφάνισε 40% ↓CVD (non-significant) Η υποστροφή της ACR μπορεί να αντανακλά τάση για μείωση CV κινδύνου. Ο ρόλος της ως ανεξάρτητος θεραπευτικός στόχος δεν έχει εδραιωθεί PREVEND-IT: fosinopril 26% ↓UAE εμφάνισε 40% ↓CVD (non-significant) IRMA-2: (DM2, HT, MA) irbesartan δοσο-εξαρτώμενη ↓ACR 24%-38% σε 1 έτος εμφάνισε τάση για ↓CVD LIFE: (Ibsen H et al, Hypertension 2005) ROADMAP: (DM2, NA) olmesartan ↓onset MA αλλά ↑CVD σε ασθενείς με ΣΝ ONTARGET: (high-risk patients) ↓ αύξηση UAE με telmisartan+ramipril αλλά ↑ νεφρικής βλάβης και θανάτου (Haller H et al, N Engl J Med. 2011;364:907–917)

Προοπτική μελέτη 245 ατόμων ΝΑ, HT, 29.9 μήνες follow-up: Προγνωστικοί παράγοντες Υποστροφής ή Ανάπτυξης της Αλβουμινουρίας: όχι πολλά δεδομένα από μακροχρόνιες μελέτες Προοπτική μελέτη 245 ατόμων ΝΑ, HT, 29.9 μήνες follow-up: New onset MA καθορίστηκε από: ↑ Glu Ανεπαρκή ρύθμιση BP baseline UAE HR of MA onset UAE≥15mg/24h UAE<15mg/24h (Pascual JM et al, Hypertension. 2005) HR of MA onset SBP>139 SBP<130 PREVEND OR: 0.64 για κάθε 10 mmHg ↑ της μέσης ΑΠ OR: 1.57 με έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής Υποστροφή ΜΑ καθορίστηκε από: (Brantsma AH et al, J Am Soc Nephrol. 2007)

Μελέτες αντιυπερτασικών φαρμάκων: Κυρίως σε άτομα με DM2 IRMA: (590 pts DM2, HT, MA) δοσο-εξαρτώμενη ↓ ACR κατά 24%-38% στον 1ο χρόνο με χρήση irbesartan (Parving HH et al, N Engl J Med. 2001) BENEDICT: (1204 pts DM2, HT, NA) ↓ New-onset MA κατά 53% με trandolapril (Ruggenenti P et al, N Engl J Med. 2004) Μελέτη σε DM1: (386 pts DM1, MA) Δεν έδειξε ↓ ACR με ACEi, αλλά με χαμηλή SBP (<115mmHg), HR=1.4, p=0.02 (Perkins BA et al, N Engl J Med. 2003) Επιτάχυνση Υποστροφής Αλβουμινουρίας με αναστολείς RAS διαστολή απαγωγών αρτηριολίων από ARBs ↓ πλεονάζουσας εξωκυττάριας ουσίας (↓ Ang II) ↓ πολ/σμού μεσαγγειακών κυττάρων (Robles NR et al, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2011)

Σε long term μελέτες : προγνωστική αξία άλλων TOD (PWV, LVH) για την Υποστροφή ή Ανάπτυξη Αλβουμινουρίας είναι αμφιλεγόμενη J-TOPP: (321 pts HT, 2 ys follow-up) ↑ b-a PWV ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων μελλοντικής ΜΑ (Munakata M et al, J Hypertens. 2009) Framingham : (2682, γενικός πληθυσμός, 7-10 έτη follow-up) Baseline c-f PWV δε συσχετίστηκε με μελλοντική επίπτωση αλβουμινουρίας (Upadhyay A et al, J Am Soc Nephrol. 2009)

Παρούσα μελέτη: (232 pts HT, 3 Παρούσα μελέτη: (232 pts HT, 3.4 ys follow-up) ↓ PWV : προγνωστικός παράγων Υποστροφής Αλβουμινουρίας (ανεξαρτήτως ηλικίας, καπνίσματος, επιπέδων BP)

Παρούσα μελέτη: προοπτική ↓ PWV : προγνωστικός παράγων Υποστροφής της Αλβουμινουρίας (ανεξαρτήτως ηλικίας, καπνίσματος, επιπέδων ΑΠ) Η ↑ αρτηριακή σκληρία εκθέτει σε ↑ pulsatile stress τα νεφρικά αρτηριόλια (φόρτιση πίεσης στο σπείραμα) προκαλώντας μικροαγγειακή σπειραματική βλάβη και αλβουμινουρία “επιφαινόμενο ΑΥ” Ρύθμιση ΑΠ: διαμεσολαβεί και την Υποστροφή Αλβουμινουρίας, λόγω μεταφοράς στο σπείραμα ↓ αιμοδυναμικού φορτίου Αναστολείς RAS: ενισχύεται ο ρόλος τους στην επιτάχυνση Υποστροφής της Αλβουμινουρίας, σε μελέτη μη διαβητικών ασθενών

Συμπερασματικά TOD είναι καλοί δείκτες CV κινδύνου, αλλά η αξία της Υποστροφής τους αμφισβητείται. Οι μεταβολές ενδιάμεσων καταληκτικών στόχων (surrogates) πρέπει να παρακολουθούνται για εκτίμηση της αποτελεσματικότητος της αγωγής Η πρώιμη παρουσία TOD ή η ταυτόχρονη παρουσία τους και η Υποστροφή ή Ανάπτυξή τους υποδηλώνει ↓ ή ↑ CV κινδύνου, αντιστοίχως Ο ρόλος της αρτηριακής σκληρίας στη ΜΑ και την ήπια νεφρική δυσλειτουργία, πέραν των κλασσικών παραγόντων CV κινδύνου, πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω.