Νεοεπικουρική ΧΜΘ στο μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστεως Ε. Ι. Λιανός Επιμελητής Β’ Ογκολογικού - Παθολογικού Τμήματος ΕΑΝΠ «ΜΕΤΑΞΑ»

Ουροθηλιακός Καρκίνος 75-85%επιφανειακός καρκίνος pTa, pTis, pT %Διηθητικός (τοπικοπεριοχικός) pT2, pT3, pT4a 5%Μεταστατικός pT4b, N+, M+

Ριζική Κυστεκτομή Θεραπεία εκλογής : ριζική κυστεκτομή με ταυτόχρονο αμφοτερόπλευρο πυελικό λεμφαδενικό καθαρισμό Μόνη η ριζική κυστεκτομή δεν επιτυγχάνει ικανοποιητικά ποσοστά 5ετούς επιβίωσης λόγω υψηλών ποσοστών υποτροπών Οι περισσότερες υποτροπές είναι συστηματικές (απομακρυσμένες) Το 50% των ασθενών με χειρουργηθέν ουροθηλιακό καρκίνο (σταδίου pΤ2-pΤ4) θα αναπτύξει απομακρυσμένες μεταστάσεις και θα καταλήξει στην τριετία Stenzl A, et al. Eur Urol. 2009;55(4):815

Αποτελέσματα ριζικής κυστεκτομής ΣτάδιοΕλεύθερο υποτροπήςΣυνολική επιβίωση 5 y.10y.5 y.10y. T2 N N T3aN N T3bN N T4aN N Stein et al JCO 2001;19:666

Εισαγωγική Χημειοθεραπεία ΥΠΕΡ Άμεση χορήγηση θεραπείας με έλεγχο της μικρομεταστατικής νόσου πριν την κυστεκτομή Υποσταδιοποίηση της νόσου Αξιολόγηση in vivo της δραστικότητας και του αποτελέσματος της θεραπείας Μεγαλύτερη ανοχή της θεραπείας πριν την κυστεκτομή ΚΑΤΑ Αδυναμία διάκρισης των ασθενών που δεν θα ανταποκριθούν με κίνδυνο υπερθεραπείας (overtreatment) και άσκοπης τοξικότητας Καθυστέρηση κυστεκτομής με πιθανότητα προόδου της νόσου

Εισαγωγική ΧΜΘ Ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν; Με διηθητικό καρκίνο, σταδίου cT2b-T4a cN0 cM0 Κατά προτίμηση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μόνο (cΤ3, cT2 με λεμφαγγειακή διήθηση) Να αποφεύγονται ασθενείς cT2a (επιφανειακή διήθηση του μυϊκού χιτώνα)

MVAC Methotrexate (30 mg/m 2 μέρα 1,15,22) Vinblastine ( 3 mg/m 2 μέρα 2,15,22), Doxorubicin (30 mg/m 2 μέρα 2) Cisplatin (70 mg/m 2 μέρα 2) ανά 28 μέρες για 3 κύκλους CMV Methotrexate ( 30 mg/m 2 μέρα 1,8) Vinblastine ( 4 mg/m 2 μέρα 1,8) Cisplatin (100 mg/m 2 μέρα 2) ανά 28 μέρες για 3 κύκλους GC Gemcitabine (1000 mg/m 2 μέρα 1,8,15) Cisplatin (70 mg/m 2 μέρα 2) ανά 28 μέρες για 6 κύκλους Εισαγωγική ΧΜΘ με βάση την Πλατίνη Grossman HB, et al N Engl J Med. 2003;349(9):859. Lancet. 1999;354(9178):533. von der Maase H, et al J Clin Oncol. 2000;18(17):3068.

Εισαγωγική ΧΜΘ με βάση την Πλατίνη Τυχαιοποιημένες μελέτες ΣΚΑΝΔΙΝΑΒΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Nordic 1 trial: -311 ασθενείς, cT1G3 – T4NxMo -Δύο κύκλοι cisplatin/doxorubicun vs no chemo -Ακολουθούσε ΑΚΘ (20 Gy) και κυστεκτομή -Χωρίς διαφορά OS, DFS στην 5ετία Nordic 2 trial: -309 ασθενείς, 3 κύκλοι cisplatin/methotrexate vs no chemo -Χωρίς διαφορά επιβίωσης Η συνδυασμένη ανάλυση των δύο μελετών έδειξε οριακό όφελος επιβίωσης

INTERNATIONAL COLLABORATION OF TRIALISTS STUDY 976 ασθενείς, cT2G3 – T4aN0/xM0, GFR >50ml/min 3 κύκλοι CMV (n=491) vs no chemo (n=485) Ακολουθούσε τοπική θεραπεία (ΑΚΘ, κυστεκτομή, ή χαμηλής δόσης ΑΚΘ και κυστεκτομή) ΄Οφελος OS στην 10ετία (36% vs 30%, p = 0.037) LoE1 Όφελος DFS (27% vs 20%, p=0.008) Παθολογοανατομική ανταπόκριση (pCR): 33% (vs 12%) Εισαγωγική ΧΜΘ με βάση την Πλατίνη Τυχαιοποιημένες μελέτες Griffiths G, et al J Clin Oncol. 2011; 29:2171–2177. Lancet. 1999;354(9178):533.

US INTERGROUP TRIAL/SWOG 317 ασθενείς, cT2-T4aN0M0 3 κύκλοι MVAC + κυστεκτομή (n=153) vs κυστεκτομή (n=154) Υπεροχή της προεγχειρητικής ΧΜΘ ως προς 5ετή επιβίωση (57% vs 43%) Παρόμοια ποσοστά pCR (38% vs 15%) με την International Collaboration Trial Τοξικότητα (grade 3-4): ουδετεροπενία 57%, βλεννογονίτιδα 10%, ναυτία & έμετος 6% Εισαγωγική ΧΜΘ με βάση την Πλατίνη Τυχαιοποιημένες Μελέτες Grossman HB, et al N Engl J Med. 2003;349(9):859.

Εισαγωγική ΧΜΘ με βάση την Πλατίνη Μετανάλυση τυχαιοποιημένων Μελετών Advanced Bladder Cancer Metanalysis Collaboration, Lancet 2003, Eur Urol ασθενείς, 11 μελέτες Απόλυτο όφελος 5ετούς επιβίωσης 5% (αύξηση επιβίωσης από 50 σε 55%) Απόλυτο όφελος 5ετούς επιβίωσης 5% (αύξηση επιβίωσης από 50 σε 55%) Απόλυτο όφελος διαστήματος ελεύθερου νόσου (DFS) 9% Απόλυτο όφελος διαστήματος ελεύθερου νόσου (DFS) 9% Μονοθεραπεία με πλατίνα δεν έδωσε σημαντικά καλύτερη έκβαση Κανένας πλατινούχος συνδυασμός δεν υπερείχε από άλλους Καμία τοπική θεραπεία δεν υπερείχε από άλλες (RC / RT/ RC  RT) Στους περισσότερους ασθενείς χρησιμοποιήθηκε πλατίνα και μόνο σε 7% καρβοπλατίνα

Lancet 2003

Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration: Δεδομένα Επιβίωσης Lancet 361: 1927, 2003

Εισαγωγική ΧΜΘ Επιλογή πλατινούχου συνδυασμού Δεδομένα από αναδρομικές μελέτες Το MVAC φαίνεται ισοδύναμο με το GC (Gemcitabine / Cisplatin) ως προς την παθολογοανατομική ανταπόκριση (pCR) αλλά με καλύτερο προφίλ ασφαλείας 1,2 Το dose-dense MVAC (χορήγηση ανά 15 μέρες με χρήση αυξητικού παράγοντα GCSF ) εμφανίζει ίδια δραστικότητα με το MVAC και μειώνει τον χρόνο μέχρι την κυστεκτομή 3,4 1.Dash A, et al Cancer Nov;113(9): Yeshchina O, et al Urology. 2012;79(2): Plimack ER, et al J Clin Oncol. 2014;32(18): Choueiri TK, et al J Clin Oncol. 2014;32(18):1889.

Εισαγωγική ΧΜΘ ΠΛΑΤΙΝΟΥΧΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΧΜΘ Ή ΧΜΘ / ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ – Μελέτες φάσης ΙΙ

Ασθενείς ακατάλληλοι να λάβουν σισπλατίνη >40% των ασθενών ηλικίας άνω των 70, αδυνατεί να λάβει cisplatin Κριτήρια Κακή φυσική κατάσταση (PS > 2) Κακή νεφρική λειτουργία (CrCl < 50 ml/min) Καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA > 2) Έκπτωση ακουστικής οξύτητας Νευροπάθεια

Η άμεση διενέργεια κυστεκτομής αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών Η αντικατάσταση της cisplatin με carboplatin δεν συνιστάται Κατώτερα αποτελέσματα της καρβοπλατίνης συγκριτικά της σισπλατίνης σε ασθενείς με μεταστατική νόσο όσο αφορά την αποτελεσματικότητα και τη μέση επιβίωση (μελέτες φάσης ΙΙ) 1-4 Ασθενείς ακατάλληλοι να λάβουν σισπλατίνη 1.Bellmunt J, et al Cancer. 1997; 80:1966– Petrioli R, et al Cancer. 1996; 77:344– Raghavan D, et al Cancer Apr;97(8 Suppl): Dogliotti L, et al Eur Urol. 2007; 52:134–141.

Εισαγωγική Χημειοθεραπεία H πραγματικότητα Οι μετααναλύσεις για τη χρήση της προεγχειρητικής ΧΜΘ με πλατινούχους συνδυασμούς έδειξαν 5% όφελος επιβίωσης Ένταξη της εισαγωγικής ΧΜΘ στις κατευθυντήριες οδηγίες - LoE 1 Καθημερινή κλινική πρακτική ΗΠΑ (έως 2003): 11,6% των ασθενών έλαβαν περιεεγχειρητική ΧΜΘ (10,4% επικουρική ΧΜΘ – 1,2 % προεγχειρητική ΧΜΘ) ΗΠΑ ( ): 34% των ασθενών έλαβαν περιεγχειρητική ΧΜΘ (11% προεγχειρητική ΧΜΘ) ΕΥΡΩΠΗ: 12% των ασθενών λαμβάνουν προεγχειρητική ΧΜΘ Περιορισμένη αποδοχή από θεράποντες ιατρούς (φόβοι για περιορισμένο όφελος-συνοσηρότητα-καθυστέρηση κυστεκτομής) Άρνηση ασθενών (πλημελής πληροφόρηση-προκατάληψη;)

Εισαγωγική Χημειοθεραπεία Συμπεράσματα Αδιαμφισβήτητο και συγκρίσιμο όφελος με άλλα νεοπλάσματα, όπου η εισαγωγική ΧΜΘ έχει καθιερωθεί Αυστηρή επιλογή ασθενών : ασθενείς με cT2-T4aN0M0 μπορούν να λάβουν προεγχειρητική ΧΜΘ με πλατινούχο συνδυασμό (GC, MVAC ή dd-MVAC)  Η υποομάδα cT2b – T3b φαίνεται να έχει το μεγαλύτερο όφελος Ασθενείς με cT2bN0, και χωρίς λεμφαγγειακή διήθηση, που υποσταδιοπούνται (μετά από προεγχειρητική ΧΜΘ) σε pT0 επιτυγχάνουν εξαιρετική επιβίωση μετά από ριζική κυστεκτομή Ασθενείς με cT2bN0, και χωρίς λεμφαγγειακή διήθηση, που υποσταδιοπούνται (μετά από προεγχειρητική ΧΜΘ) σε pT0 επιτυγχάνουν εξαιρετική επιβίωση μετά από ριζική κυστεκτομή

Η καθυστέρηση της κυστεκτομής μπορεί να μειωθεί με τα σύγχρονα σχήματα Η καθυστέρηση της κυστεκτομής μπορεί να μειωθεί με τα σύγχρονα σχήματα Στενή παρακολούθηση και εντόπιση των μη ανταποκρινόμενων ασθενών (απεικονιστικός έλεγχος μετά από 2 κύκλους). Υποβολή τους σε κυστεκτομή το συντομότερο δυνατόν Στενή παρακολούθηση και εντόπιση των μη ανταποκρινόμενων ασθενών (απεικονιστικός έλεγχος μετά από 2 κύκλους). Υποβολή τους σε κυστεκτομή το συντομότερο δυνατόν Γονιδιακός έλεγχος (Gene expression profiling) για την ανακάλυψη των ανταποκρινόμενων ασθενών (προοδευτικές μελέτες) Γονιδιακός έλεγχος (Gene expression profiling) για την ανακάλυψη των ανταποκρινόμενων ασθενών (προοδευτικές μελέτες) Εισαγωγική Χημειοθεραπεία Συμπεράσματα

Ευχαριστώ