ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ - ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Μαρία Αγγελοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Αιματολογίας ΕΚΠΑ

Το αίμα αποτελείται από: 95% Water 5% Proteins - Albumin - Globulins - Fibrinogen Glucose Fat Electrolytes Vitamins Trace Elements

Κυτταρική σύνθεση του αίματος Το αίμα περιέχει μόνο ώριμα (τελικώς διαφοροποιημένα) κύτταρα Δεν διαιρούνται Πλήρως λειτουργικά Ερυθρά αιμοσφαίρια Λευκά Αιμοσφαίρια: Κοκκιοκύτταρα Ουδετερόφιλα (πολυμοροφοπύρηνα) Ηωσινόφιλα Βασεόφιλα Λεμφοκύτταρα Μονοκύτταρα Αιμοπετάλια

Που παράγονται τα κύτταρα του αίματος? Ο τόπος παραγωγής, διαφοροποίησης και ωρίμανσης των κυττάρων του αίματος είναι ο μυελός των οστών Στέρνο, λαγόνια οστά, σπόνδυλοι, μακρά οστά, οστά κρανίου, πλευρές Όλα τα κυτταρικά στοιχεία του αίματος παράγονται από ένα αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο

Το Αρχέγονο Αιμοποιητικό Κύτταρο (Hematopoietic Stem Cell) Ανεξάντλητο Ικανότητα αυτοανανέωσης Δίδει γένεση σε όλα τα κύτταρα του αίματος Ικανότητα πολλαπλασιασμού Διαφοροποίησης Ωρίμανσης Εδράζεται σε ειδικές «φωλιές» (niches) του μυελού των οστών

Ωρίμανση των κυττάρων εντός του μυελού των οστών Ερυθρά Αιμοσφαίρια Αιμοπετάλια Κοκκιοκύτταρα Μονοκύτταρα Β-και Τ-Λεμφοκύτταρα

Ωρίμανση των κυττάρων εντός του μυελού των οστών

Λευκά αιμοσφαίρια: Φυσιολογική Αναλογία Ουδετρεόφιλα (Neutrophils) 60-70% Λεμφοκύτταρα (Lymphocytes) 20-25% Μονοκύτταρα (Monocytes) 3-8% Ηωσινόφιλα (Eosinophils) 1-3% Βασεόφιλα (Basophils) 0.5-1%

Ωρίμανση ερυθροκυττάρου

Ωρίμανση Κοκκιοκυττάρων Μυελοβλάστη ↓ Προμυελοκύτταρο Μυελοκύτταρο Μεταμυελοκύτταρο Ραβδοπύρηνο Ώριμο κοκκιοκύτταρο

Μεγακαρυοκύτταρο Πολύλοβος πυρήνας Το κυτταρόπλασμα περιέχει αιμοπετάλια Βρίσκεται μόνο στον μυελό φυσιολογικά

Ωρίμανση Β-λεμφοκυττάρων

Ωρίμανση Β-λεμφοκυττάρων

Ωρίμανση Τ-λεμφοκυττάρων Αφού παραχθούν από τον μυελό των οστών Μεταναστεύουν στον θύμο Εκεί διαφοροποιούνται σε : Βοηθητικά CD4+ Κυτταροτοξικά CD8+

ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ - ΟΡΙΣΜΟΣ Λευχαιμία = Λευκός + Αιμα «Λευκό» Αίμα ↑↑↑ λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα Αρκετές φορές η ↑↑↑ λευκών αιμοσφαιρίων μόνο στον μυελό των οστών Παθολογικά λευκά αιμοσφαίρια

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ - ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Οξείες Χρόνιες Παθολογικό κύτταρο Άωρο – προγονικό «ψηλά» στην ιεραρχία Ώριμο «χαμηλά» στην ιεραρχία Ρυθμός πολλαπλασιασμού Ταχύς Βραδύς Επίπτωση στην φυσιολογική αιμοποίηση Άμεση και δραματική Περιορισμένη Έκβαση Θανατηφόρος σε εβδομάδες/μήνες Σχεδόν φυσιολογική επιβίωση Μακροχρόνια φυσική ιστορία (θανατηφόρος σε έτη)

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ - ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Μυελικές Λεμφικές Κύτταρο προέλευσης Κοκκιώδης (μυελική) σειρά Λεμφική σειρά Πάσχων ιστός Μυελός των οστών Αίμα Σπλήν (χρόνιες) Λεμφαδένες Σπλήν Επίπτωση στην φυσιολογική αιμοποίηση Πάσχουν η ερυθρά/μυελική/μεγακαροκυτταρική σειρά Πάσχει μόνο η λεμφική σειρά

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ - ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Οξείες Χρόνιες Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ - ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ - ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΟΜΛ) ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΟΜΛ) Επίκτητη διαταραχή των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων της μυελικής σειράς Απώλεια διαφοροποίησης προς τις φυσιολογικές αιμοποιητικές σειρές (ερυθρά αιμοσφαίρια, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα και αιμοπετάλια) Μη ελεγχόμενος πολλαπλασιασμός των άωρων κυττάρων της μυελικής σειράς (μυελοβλαστών) στον μυελό των oστών Ανεπάρκεια της φυσιολογικής αιμοποίησης

ΟΜΛ - ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Dohner, Hematology 2007:509-520

ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΟΛΛ) ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ (ΟΛΛ) Διαδοχική εμφάνιση επίκτητων γενετικών διαταραχών που οδηγούν στη δημιουργία και συντήρηση του λευχαιμικού κλώνου Πρωτοπαθείς γενετικές ανωμαλίες Χρωμοσωμικές διαμεταθέσεις που δημιουργούν χιμαιρικά γονίδια Υποπλοειδία Υπερπλοειδία Δημιουργία του αρχικού προλευχαιμικού κλώνου Δευτεροπαθείς γενετικές ανωμαλίες Μικροελλείψεις Σημειακές μεταλλάξεις Οδηγούν στην εκδήλωση της ΟΛΛ Υπέρμετρος πολλαπλασιασμός Απώθηση των αιμοποιητικών σειρών Ανεπάρκεια της φυσιολογικής αιμοποίησης

Οξείες Λευχαιμίες – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Ανεπάρκεια της φυσιολογικής αιμοποίησης Διήθηση ιστών από τον νεοπλασματικό πληθυσμό Παραγωγή ουσιών από τον νεοπλασματικό πληθυσμό

Οξείες Λευχαιμίες – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Ανεπάρκεια της φυσιολογικής αιμοποίησης Αναιμία Αδυναμία, καταβολή, δύσπνοια προσπαθείας Ωχρότητα, ταχυκαρδία, ταχύπνοια Γενική εξέταση αίματος: χαμηλή αιμοσφαιρίνη Ουδετεροπενία Ευαισθησία στις λοιμώξεις, πυρετός, πνευμονία, μικροβιαιμία/σηψαιμία Γενική εξέταση / επίχρισμα αίματος: απόντα/χαμηλά ουδετερόφιλα Θρομβοπενία Αιμορραγικές εκδηλώσεις: ουλορραγία, επίσταξη, αιμορραγία μετά από εξαγωγή οδόντος Πετέχειες, εκχυμώσεις Γενική εξέταση αίματος: χαμηλά αιμοπετάλια

Οξείες Λευχαιμίες – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Πετέχειες Εκχυμώσεις

Οξείες Λευχαιμίες – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Διήθηση φυσιολογικών ιστών από το νεοπλασματικό πληθυσμό ΟΜΛ ΟΛΛ Μυελός των οστών: Διήθηση από τα παθολογικά άωρα λευκά αιμοσφαίρια «βλάστες» Αίμα: Λευκοκυττάρωση από τα παθολογικά άωρα λευκά αιμοσφαίρια Ορισμένες φορές: Λευκοπενία Στερνική ευαισθησία Λεμφαδενοπάθεια Σπληνομεγαλία→σπάνια  Σπληνομεγαλία Υπερτροφία ούλων Δερματικές διηθήσεις (Μ5) Χλώρωμα Πλευριτική συλλογή (Τ-ΟΛΛ) Διήθηση ΚΝΣ Διήθηση όρχεων

Οξείες Λευχαιμίες – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Υπερτροφία ούλων Διήθηση δέρματος Διήθηση όρχεων

Οξείες Λευχαιμίες – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Διήθηση μυελού των οστών από παθολογικά κύτταρα (βλάστες) Επίχρισμα φυσιολογικού μυελού των οστών

Οξείες Λευχαιμίες – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Ουσίες απεκκρινόμενες από το νεοπλασματικό πληθυσμό ΟΜΛ ΟΛΛ Ουρικό οξύ: Υπερουριχαιμία → Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Γαλακτική αφυδρογονάση (LDH): δείκτης του φορτίου της νόσου Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (TNF-α, IL-1) → πυρετός, αύξηση πρωτεϊνών οξείας φάσεως θρομβοπλαστινικές ουσίες (tissue factor) → Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Ουσίες που ενεργοποιούν την πλασμίνη → ινωδόλυση / ινωδογονόλυση Λυσοζύμη→ Καλιουρία →Υποκαλιαιμία Ρενίνη → Καλιουρία →Υποκαλιαιμία

Οξείες Λευχαιμίες – Ειδικές Καταστάσεις Λευκόσταση Σύνδρομο Λύσης Διαταραχές της πήξης

Λευκόσταση: Ορισμός Υπερλευκοκυττάρωση: Λευκόσταση: WBC>100X109/L (η πλειονότητα των μελετών) WBC>50X109/L Λευκόσταση: Κλινικό σύνδρομο, συνήθως σε συνδυασμό με υπερλευκοκυττάρωση Συχνότερη στην ΟΜΛ

Λευκόσταση - Παθοφυσιολογία 1. Ρεολογική Θεωρία Απόφραξη μικροκυκλοφορίας των ιστών από τα λευχαιμικά κύτταρα Οι μυελοβλάστες έχουν μεγάλο μέγεθος και είναι άκαμπτοι ↓ Απόφραξη των τριχοειδών από συγκολλήσεις λευκών και μικροθρόμβους Διάταση και βλάβη των ενδοθηλίων Ανοξαιμία των ιστών, ρήξη των τριχοειδών Αιμορραγία ή/και διήθηση του παρεγχύματος από βλάστες Τα κυτταρικά ένζυμα και το θρομβοφιλικό υλικό των βλαστών → πρωτεόλυση και ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης → επιδείνωση παρεγχυματικής βλάβης Lester TJ Am J Med 1985;79:43, Myers TJ Cancer 1983;51:1808, Tryka AF Cancer 1982;50:2763

Λευκόσταση - Παθοφυσιολογία 2. Η θεωρία των Μορίων Προσκόλλησης (ΜΠ) Αλληλεπίδραση των μυελοβλαστών με τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων μέσω μορίων προσκόλλησης L-selectin P- / E- selectin LFA-1 ICAM-1 VLA-4 VCAM-1 Οι μυελοβλάστες ενεργοποιούν άμεσα το ενδοθήλιο μέσω παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών TNF-α και IL-1 Το ενεργοποημένο ενδοθήλιο αυξάνει την έκφραση των μορίων P-selectin, E-selectin, ICAM-1 και VCAM-1 που συνδέονται με τους αντίστοιχους υποδοχείς στην επιφάνεια των βλαστών Αποτέλεσμα είναι η ισχυρή πρόσδεση και στη συνέχεια η μετανάστευση των βλαστών στον περιαγγειακό χώρο Βλάστες Ενδοθηλιακά κύτταρα Demopoulos A Curr Opin Neurol 15:691-699. 2002, Porcu P Ther Apher 2002;6: 15-23, Stucki A, Rivier AS, Gikic M, Monai N, Schapira M, Spertini O.. Blood 2001;97:2121–2129., Noguchi M, Sato N, Sugimori H, Mori K, Oshimi K. Leuk Res 2001;25:847–853.

Λευκόσταση: Κλινική Συμπτωματολογία 1 Όργανα Στόχοι: όλα τα συστήματα Αναπνευστικό ~ 40% ΚΝΣ ~30% Νεφροί Αμφιβληστροειδής Καρδιαγγειακό Σπλην Ήπαρ Επινεφρίδια Πυρετός, συχνά υψηλός (>80% των περιπτώσεων)

Λευκόσταση: Κλινική Συμπτωματολογία 2 Πνεύμονας: Tαχύπνοια Υποξαιμία ARDS Αναπνευστική Ανεπάρκεια CXR: φυσιολογική, διάχυτα διάμεσα διηθήματα, κυψελιδικά διηθήματα, οξύ πνευμονικό οίδημα Porcu P, Leuk lymphoma 2000;39:1-18, , Majhail NS, Cleve Clin J Med 2004;71:633-637, Kaminsky DA, Leukemia Research 24 (1999) 175–178, Tenholder MF Chest 1980;78:468

Λευκόσταση Κλινική Συμπτωματολογία 3 ΚΝΣ: Κεφαλαλγία, ζάλη, εμβοές Σύγχυση, υπνηλία, stupor, κώμα, σπασμοί Ενδοκρανιακή αιμορραγία Οφθαλμοί: Θόλωση της όρασης, διαταραχές οπτικού πεδίου Οίδημα θηλής, αιμορραγίες αμφιβληστροειδούς, προβολή ή/και θρόμβωση αμφιβληστροειδικής φλέβας Νεφροί: Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Καρδιαγγειακό: ΟΕΜ, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οξεία ισχαιμία άκρου, θρόμβωση νεφρικής φλέβας, πριαπισμός Lewis MA, Ca Cancer J Clin 2011;61:287-314, Porcu P, Leuk lymphoma 2000;39:1-18, Majhail NS, Cleve Clin J Med 2004;71:633-637, Cohen Y American Journal of Hematology 71:47–49 (2002)

Σύνδρομο Λύσεως Το σύνολο των μεταβολικών διαταραχών που προκύπτουν από την ταχεία λύση των νεοπλασματικών κυττάρων μετά την εφαρμογή χημειοθεραπείας σε ασθενείς με υψηλό φορτίο νόσου Εμφανίζεται εντός 7ημέρου από την έναρξη της θεραπείας Κύριο όργανο στόχος: Νεφρός

Σύνδρομο Λύσεως: Παθοφυσιολογία Ταχεία θανάτωση μεγάλου αριθμού νεοπλασματικών κυττάρων ↓ Απελευθέρωση στην κυκλοφορία ενδοκυτταρίων ουσιών Νουκλεϊκά Οξέα (πουρίνες) → ουρικό οξύ (οξειδάση της ξανθίνης) → διήθηση από το σπείραμα στον νεφρό → δυσδιάλυτο στο όξινο περιβάλλον των σωληναρίων → κρύσταλλοι ουρικού οξέος → απόφραξη σωληναρίων → οξεία σωληναριακή νέκρωση → νοξεία νεφρική ανεπάρκεια Κάλιο→ υπερκαλιαιμία → αρρυθμίες Φωσφόρος → υπερφωσφαταιμία → υπασβεστιαιμία (Ca)3 (PO4)2→ κατακρήμνιση στα σωληνάρια → επιδείνωση της νεφρικής βλάβης LDH → αύξηση

Διαταραχές της πήξεως Εμφανίζονται κυρίως στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία Μπορούν να εμφανισθούν με μικρότερη συχνότητσ και σε άλλες μορφές οξείας λευχαιμίας Παράταση χρόνων πήξης (χρόνος προθρομβίνης -PT- , χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης – aPTT ) Εκσεσημασμένη ελάττωση του ινωδογόνου Αύξηση προϊόντων αποδόμησης ινώδους (FDP) και δ-διμερών (d-dimers) Βαριά αιμορραγική διάθεση – εγκεφαλική αιμορραγία

Διαταραχές της πήξεως: Παθοφυσιολογία Η θεωρία της Διάχυτης Ενδαγγειακής Πήξως Απελευθέρωση ιστικής θρομβοπλαστίνης (tissue factor -TF) στην κυκλοφορία από τα νεοπλασματικά προμυελοκύτταρα ↓ Ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξεως ενδαγγειακά Κατανάλωση των παραγόντων της πήξεως και δημιουργία θρομβίνης Αιμορραγική διάθεση Ιστική υποξία Ανεπάρκεια οργάνων Δευτεροπαθής ενεργοποίηση του ινωδολυτικού μηχανισμού

Διαταραχές της πήξεως: Παθοφυσιολογία 2. Η θεωρία της Πρωτοπαθούς Ινωδόλυσης Τα νεοπλασματικά προμυελοκύτταρα εκφράζουν στην επιφάνειά τους υψηλά επίπεδα Annexin II ↓ Η Annexin II είναι υποδοχέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου και του πλασμινογόνου τα οποία ενεργοποιούνται Ενεργοποίηση της πλασμίνης Ινωδόλυση και ινωδογονόλυση (D-D και FDP) Βαριά αιμορραγική διάθεση

ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ - ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Οξείες Χρόνιες Οξεία Μυελογενής Λευχαιμία Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία Το καλύτερα τυποποιημένο νόσημα σε μοριακό επίπεδο Επίκτητη διαταραχή του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου που φέρει μια συγκεκριμένη χρωμοσωμική διαταραχή Το αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο ωριμάζει → όλη η αιμοποίηση φέρει την μοριακή διαταραχή Χρωμόσωμα Philadelphia

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Δεν υφίσταται ανεπάρκεια της φυσιολογικής αιμοποίησης Δεν υφίσταται αναιμία / θρομβοπενία / ουδετεροπενία Ασθενής συνήθως ασυμπτωματικός – χωρίς αναγκαιότητα νοσηλείας Διήθηση ιστών από τον νεοπλασματικό πληθυσμό Αίμα: λευκοκυττάρωση με πολυμορφοπυρήνωση και στροφή στα αριστερά Μυελός των οστών: υπερπλασία της μυελικής σειράς Σπληνομεγαλία Τροπισμός σε συγκεκριμένα όργανα Σπληνομεγαλία → άλγος αριστερού υποχονδρίου – δυσπεπτικά ενοχλήματα

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Επίχρισμα αίματος Λευκοκυττάρωση με στροφή προς τα αριστερά: Παρουσία ραβδοπυρήνων, μεταμυελοκυττάρων, μυελοκυττάρων, λίγων προμυελοκυττάρων Βασεόφιλα

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Επίχρισμα μυελού των οστών Υπερκυτταρικός μυελός Υπερπλασία της κοκκιώδους σειράς με κύτταρα που ωριμάζουν

Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία – Βασικοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί Στοχευμένη Θεραπεία: Imatinib

Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία Ο συχνότερος τύπος λευχαιμίας στο δυτικό κόσμο 25% όλων των λευχαιμιών Διάμεση ηλικία 65-70 έτη

Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία Επίκτητη διαταραχή στο επίπεδο του ώριμου Β-λεμφοκυττάρου

Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία Βασική διαταραχή: Ελαττωματική απόπτωση των Β-λεμφοκυττάρων Βραδύς ρυθμός πολλαπλασιασμού ↓ Συσσώρευσή τους σε όλα τα διαμερίσματα που κυκλοφορούν τα λεμφοκύτταρα Αίμα Μυελος των οστών Λεμφαδένες Σπλήνας

Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία Η φυσιολογική αιμοποίηση δεν παραβλάπτεται, παρά μόνο σε πολύ προχωρημένα στάδια Συσσώρευσή των Β-λεμφοκυττάρων σε: Αίμα → Λεμφοκυττάρωση που επιδεινώνεται βραδέως στον χρόνο Μυελος των οστών → διήθηση του μυελού των οστών, με ήπια ή καθόλου διαταραχή της φυσιολογικής αιμοποίησης Λεμφαδένες → γενικευμένη, μικρού μεγέθους λεμφαδενοπάθεια Σπλήνας → σπληνομεγαλία, συνήθως όχι ογκώδης Ετερογένεια στην κλινική εκδήλωση – Η λεμφοκυττάρωση υπάρχει εξ’ ορισμού

Χρόνια Λεμφογενής Λευχαιμία Συχνή η συνοδός παρουσία αυτοανόσων εκδηλώσεων Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία: η πιο συχνή εκδήλωση Αυτοάνοση θρομβοπενία, αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς: πιο σπάνιες

Mechanisms of autoimmune disease in CLL Mechanisms of autoimmune disease in CLL. (A) CLL cells may process red blood cell antigens and act as antigen presenting cells, inducing a T-cell response and the formation of polyclonal antibodies by normal B cells, thus indirectly provoking autoimmune hemolytic anemia. (B) CLL cells express inhibitory cytokines that alter tolerance, which may facilitate the escape of self-reactive cells. (C) Rarely CLL cells are effector cells that secrete a pathological monoclonal autoantibody. Two such diseases are paraneoplastic pemphigus, where immunoglobulins are cross-reactive with epitopes located at the dermal-epidermal junction, and cold agglutinin disease, where IgMs have anti-red cell reactivity. (D) In turn, CLL cells may be stimulated through their polyreactive BCR that recognizes auto-antigens. Kate Hodgson et al. Haematologica 2011;96:752-761 ©2011 by Ferrata Storti Foundation