Πολυγονιδιακή κληρονομικότητα Στις περισσότερες περιπτώσεις για ένα φαινότυπο που είναι είτε μια γενετική ασθένεια ή ένα κληρονομούμενο χαρακτηριστικό συνεργάζονται πολλά γονίδια. Ο τύπος αυτός κληρονομικότητας ονομάζεται πολυγονιδιακός σε αντίθεση με το μονογονιδιακό, όπου για μια γενετική ασθένεια ή ένα κληρονομούμενο χαρακτηριστικό είναι υπεύθυνο ένα γονίδιο.

Τα πιο πολλά ανθρώπινα χαρακτηριστικά και ασθένειες είναι πολυγονιδιακά ή πολυπαραγοντικά. Η έκφραση του φαινοτύπου σε ένα πολυπαραγοντικό χαρακτηριστικό είναι αποτέλεσμα της συνεργασίας πολλών γονιδίων καθώς και αλληλεπιδράσεων με το περιβάλλον.

Στην πολυγονιδιακή κληρονομικότητα για ένα τελικό αποτέλεσμα συνεργάζονται πολλά γονίδια χωρίς σχέση επικράτειας μεταξύ τους. Πολλά ποσοτικά χαρακτηριστικά και πολλές γενετικές ασθένειες ακολουθούν πολυγονιδιακή κληρονομικότητα.

Παραδείγματα πολυπαραγοντικής κληρονομικότητας Παραδείγματα πολυπαραγοντικής κληρονομικότητας το χρώμα του δέρματος το ύψος η ευφυΐα η σχιζοφρένεια η μανιοκατάθλιψη η στεφανιαία νόσος ο σακχαρώδης διαβήτης

Η ανάλυση των ποσοτικών πολυγονιδιακών χαρακτηριστικών περιλαμβάνει ποσοτικές μετρήσεις και τα αποτελέσματα εκφράζονται ως συχνότητα σε διάγραμμα το οποίο τις πιο πολλές φορές ακολουθεί κανονική κατανομή.

Η κατανομή κάθε φαινοτύπου τείνει να βρίσκεται γύρω από μια μέση τιμή. Το εύρος και οι τιμές γύρω από τη μέση τιμή καθορίζουν το σχήμα της καμπύλης η οποία ονομάζεται “κωδωνοειδής καμπύλη”.

Το μέγεθος της διαφοράς των τιμών μέσα στην κωδωνοειδή καμπύλη ονομάζεται διακύμανση και χρησιμοποιείται για να αξιολογηθεί η ποικιλότητα σε ένα δεδομένο πληθυσμό.

Παραδείγματα πολυγονιδιακής κληρονομικότητας Χρώμα του δέρματος Το χρώμα του δέρματος στον ανθρώπινο πληθυσμό φαίνεται ότι προέκυψε εξελικτικά στην πορεία του χρόνου υπό την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι παράγοντες αυτοί ευνόησαν άτομα ομόζυγα για κάποια γονίδια τα οποία ρυθμίζουν την παραγωγή μελανίνης. Ο μηχανισμός δεν έχει διαλευκανθεί πλήρως.

Από μελέτες σε λευκούς και νέγρους φαίνεται ότι το χρώμα του δέρματος ελέγχεται από περισσότερες από μια γενετικές θέσεις. Υποστηρίζεται ότι τρία ή τέσσερα γονίδια εμπλέκονται στην έκφραση του χρώματος στον ανθρώπινο πληθυσμό. Οι διάφοροι συνδυασμοί των γονιδίων στο γονότυπο καθορίζουν και την ποσότητα της μελανίνης στο δέρμα.

Δυσλεξία Δυσλεξία χαρακτηρίζεται η κατάσταση όπου τα άτομα, αν και έχουν φυσιολογική νοημοσύνη και κανονική συμπεριφορά, παρουσιάζουν δυσκολίες στην ανάγνωση και τη γραφή. Θεωρείται ότι οφείλεται σε πολυπαραγοντική κληρονομικότητα.

Έχει αναφερθεί περίπτωση όπου ένα επικρατές γονίδιο που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15, κοντά στο κεντρομερίδιο ήταν υπεύθυνο για δυσλεξία στα μέλη μιας οικογένειας για μερικές γενιές.

Ευφυΐα Η ευφυΐα είναι ένα πολύπλοκο χαρακτηριστικό. Δεν είναι φυσικό χαρακτηριστικό που μπορεί να μετρηθεί εύκολα, όπως το ύψος ή το βάρος. Είναι ποσοτικό χαρακτηριστικό όπου ο τελικός φαινότυπος επηρεάζεται από πολλά γονίδια καθώς και από επιδράσεις από το περιβάλλον.

Τεστς IQ Είναι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της ευφυΐας από το 1912 όταν ο Alfred Binet εφάρμοσε και καθιέρωσε το πρώτο τεστ IQ στις ΗΠΑ. Παρόλες τις αντιρρήσεις που διατυπώθηκαν τα τεστς αυτά χρησιμοποιούνται μέχρι και σήμερα, τουλάχιστον σε κάποιες κοινωνίες.

Κωδωνοειδής καμπύλη του δείκτη IQ κατά Binet

Ερώτημα: Σε ποιο βαθμό η διακύμανση που παρατηρείται στο δείκτη νοημοσύνης των ατόμων οφείλεται σε γενετικές διαφορές; Σε ένα μεγάλο αριθμό μελετών που έγιναν σε διαφορετικούς πληθυσμούς παρατηρήθηκαν διάφορες τιμές κληρονομησιμότητας του IQ.

Οι μελέτες για τη διερεύνηση της κληρονομησιμότητας του δείκτη νοημοσύνης στον άνθρωπο βασίζονται στη σύγκριση στενά συγγενικών ατόμων καθώς και ατόμων που δε συνδέονται μεταξύ τους με στενή συγγένεια. Τα άτομα που συνδέονται με στενή συγγένεια μεταξύ τους έχουν κοινά γονίδια. Εάν τα συγγενικά άτομα εμφανίζουν ομοιότητα μεταξύ τους τότε συμπεραίνεται ο ρόλος των γονιδίων στην εμφάνιση του χαρακτηριστικού.

Μια βασική μέθοδος μελέτης της ευφυΐας περιλαμβάνει τη μελέτη: μονοζυγωτικών διδύμων διζυγωτικών διδύμων και μονοζυγωτικών διδύμων που αποχωρίστηκαν μεταξύ τους πολύ ενωρίς και έζησαν σε διαφορετικό περιβάλλον.

Μονοζυγωτικά δίδυμα Μονοζυγωτικά δίδυμα που αποχωρίστηκαν σε ηλικία ενός μηνός. Στην κάτω φωτογραφία σε ηλικία 39 χρονών όταν συναντήθηκαν για πρώτη φορά.

Συγκρίσεις έγιναν ανάμεσα σε άτομα που: μεγάλωσαν μαζί ή χωριστά, είχαν από καθόλου έως αρκετά κοινά γονίδια ή είχαν πανομοιότυπα γονίδια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι δε μπορεί να αγνοηθεί ούτε ο γενετικός παράγοντας ούτε ο περιβαλλοντικός.

Εάν δεν υπήρχε η επίδραση του περιβάλλοντος τότε οι τιμές για τα μονοζυγωτικά δίδυμα που μεγάλωσαν μαζί ή χωριστά θα ήταν ίδιες. Όμως φαίνεται ότι υπάρχουν διαφορές. Είναι προφανές ότι οι διαφορές οφείλονται στις επιδράσεις από το περιβάλλον.

Η επίδραση του γονότυπου στο δείκτη νοημοσύνης συμπεραίνεται από την υψηλή συσχέτιση του στα μονοζυγωτικά δίδυμα που μεγάλωσαν μαζί σε σχέση με τα διζυγωτικά δίδυμα ή τα αδέλφια. Οι μελέτες που έγιναν μέχρι σήμερα δίνουν ποσοστά κληρονομησιμότητας του δείκτη IQ που κυμαίνονται από 0.30 έως 0.75. Η τιμή που θεωρείται περισσότερο αποδεκτή από τους Γενετιστές είναι 0.50.

Κάποιες μελέτες υποστήριξαν ότι υπάρχουν φυλετικές διαφορές στην κατανομή του δείκτη ευφυΐας. Οι μελέτες αυτές αμφισβητήθηκαν από την επιστημονική κοινότητα. Τα αποτελέσματα από τέτοιου είδους μελέτες μπορεί να μην είναι αξιόπιστα και οπωσδήποτε εξαρτώνται από τον υπό μελέτη πληθυσμό αλλά και από υποκειμενικά κριτήρια.

Αλκοολισμός Είναι παθολογική κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από εξάρτηση από το αλκοόλ. Στον Αμερικάνικο πληθυσμό το 10% των ανδρών και το 4% των γυναικών έχουν εξάρτηση από το αλκοόλ. Η συνεχής κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί βλάβες σε πολλά όργανα, κυρίως στο συκώτι, στο στομάχι τον οισοφάγο, το πάγκρεας, την καρδιά και στον εγκέφαλο.

Αλκοολικές γυναίκες όταν καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες αλκοόλ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης προκαλούν προβλήματα στα έμβρυα. Το αλκοόλ περνά μέσω του πλακούντα στο έμβρυο και μπορεί να δημιουργήσει από ήπια έως πολύ σοβαρά κλινικά συμπτώματα. Σύνδρομο του αλκοολισμού: Χαρακτηρίζεται από σωματική και διανοητική καθυστέρηση.

Ο αλκοολισμός οφείλεται σε διάφορους παράγοντες γενετικούς και κοινωνικούς. Η γενετική συμβολή υποστηρίζεται από τη μεγάλη συσχέτιση που παρατηρείται στην τάση για κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ των μονοζυγωτικών διδύμων και από την αυξημένη συχνότητα αλκοολισμού που παρατηρείται σε παιδιά αλκοολικών γονέων, ακόμα και εκείνα που υιοθετήθηκαν και μεγάλωσαν μακριά από τους φυσικούς γονείς τους.

Έχουν μελετηθεί δύο ένζυμα τα οποία μεταβολίζουν την αλκοόλη: η αλκοολική αφυδρογονάση (ADH) και η αλδευδική αφυδρογονάση (ALDH). Τα ένζυμα ADH και ALDH μεταβολίζουν την αλκοόλη στο συκώτι με το πιο κάτω μεταβολικό μονοπάτι. ADH ALDH Αλκοόλη  ακεταλδεύδη  οξικό

Υπάρχουν ενδιαφέροντα αποτελέσματα από μελέτες σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Στους Ασιάτες το 80% των ατόμων έχουν μια μορφή του ενζύμου της αλδευδικής αφυδρογονάσης η οποία οδηγεί σε αργό μεταβολισμό της ακεταλδεύδης. Τα συμπτώματα μετά από κατανάλωση αλκοόλης είναι πιο δυσάρεστα στα άτομα που έχουν αυτή τη μορφή του ενζύμου.

Πιστεύεται ότι η παρουσία του αλληλομόρφου που κωδικοποιεί για την αδρανή μορφή του ενζύμου λειτουργεί προστατευτικά για τον αλκοολισμό. Και αυτός είναι, ίσως, ο κύριος λόγος που ο αλκοολισμός βρίσκεται σε χαμηλά επίπεδα σε πληθυσμούς της Ασίας σε σχέση με τους Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς.

Η Γενετική της συμπεριφοράς Εδώ και πολλές δεκαετίες εδραιώθηκε η άποψη ότι όλα τα επίπεδα της συμπεριφοράς μας καθορίζονται τόσο από τα γονίδια μας όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Ο γονότυπος δίνει τη φυσική βάση και/ή τη διανοητική ικανότητα που καθορίζουν τις αντιδράσεις μας στις περιβαλλοντικές επιδράσεις.

Ερώτημα: Πόσο η κληρονομικότητα επηρεάζει τη συμπεριφορά; Οι Γενετιστές και οι Ψυχολόγοι έχουν αντίθετες απόψεις, αλλά αναγνωρίζουν ότι κληρονομικότητα και περιβάλλον καθορίζουν κάθε είδος συμπεριφοράς.

Διάφορες μελέτες είχαν σαν στόχο να αξιολογηθεί η συνεισφορά του καθενός (γονιδίων και περιβάλλοντος). Είναι αυτονόητο ότι η μελέτη γονιδίων που σχετίζονται με τη συμπεριφορά δε μπορεί να γίνει με τον ίδιο τρόπο όπως για δομικά ή ποσοτικά χαρακτηριστικά.

Ασθένειες που σχετίζονται με τη συμπεριφορά Κάποιες ασθένειες στον άνθρωπο επηρεάζουν τη δομή, την ανάπτυξη ή τη λειτουργία των κυττάρων του εγκεφάλου ή του νευρικού συστήματος και οδηγούν σε διαταραχές στη συμπεριφορά των ατόμων.

Οφείλεται σε υπολειπόμενο γονίδιο που εδράζεται στο Χ χρωμόσωμα. Σύνδρομο Lesch-Nyham Οφείλεται σε υπολειπόμενο γονίδιο που εδράζεται στο Χ χρωμόσωμα. Το κανονικό αλληλόμορφο ρυθμίζει την παραγωγή ενζύμου. Η ελαττωματική παραγωγή του ενζύμου προκαλεί διαταραχή σε μεταβολικό μονοπάτι και οδηγεί στην ασθένεια. Αγόρια ημίζυγα για τη μεταλλαγή δαγκώνουν τα χείλη τους.

Σύνδρομο του εύθραυστου Χ Είναι η πιο συχνή μορφή κληρονομικής διανοητικής καθυστέρησης στα αρσενικά άτομα. Συχνότητα εμφάνισης: 1/2000-1/4000. Η μεταλλαγή που ευθύνεται για το σύνδρομο αφορά αυξημένο αριθμό επαναλήψεων τρινουκλεοτιδίων CGG.

Οι επαναλήψεις των τρινουκλεοτιδίων βρίσκονται σε περιοχή του γονιδίου FMR1. Η θέση του γονιδίου εντοπίζεται στο Χ χρωμόσωμα (Xq27.3). Όταν η αύξηση είναι μεγαλύτερη από 200 επαναλήψεις αναστέλλεται η μετάφραση.

Ο αριθμός των CGG επαναλήψεων ποικίλει ακόμα και στα άτομα της ίδιας οικογένειας. Φυσιολογικός αριθμός: 6-50 Προ-μεταλλαγή: 55-100 Μεταλλαγή που προκαλεί την ασθένεια: >200

Κλινικά συμπτώματα Η διανοητική καθυστέρηση ποικίλει. Δεν υπάρχει διακριτή νευρολογική δυσλειτουργία. Τα ενήλικα αρσενικά άτομα έχουν διογκωμένους όρχεις και είναι στείρα.

Το σύνδρομο του εύθραυστου Χ κληρονομείται με Χ-φυλοσύνδετη κληρονομικότητα. Η πιθανότητα εμφάνισης του εξαρτάται από το φύλο του ασθενούς και από το γονέα που φέρει τις επαναλήψεις. Ετερόζυγα θηλυκά έχουν 50% πιθανότητα να παρουσιάσουν διανοητική καθυστέρηση ποικίλου βαθμού. Και μεταφέρουν με πιθανότητα 50% τη μεταλλαγή στους απογόνους.

Νόσος Huntington Η Νόσος Huntington οφείλεται σε επικρατές αυτοσωμικό γονίδιο. Η δυσλειτουργία του γονιδίου επηρεάζει το νευρικό σύστημα και τον εγκέφαλο. Τα συμπτώματα συνήθως παρουσιάζονται την 5η δεκαετία της ζωής του ατόμου με σταδιακή απώλεια του ελέγχου κινήσεων και του προσανατολισμού.

Σταδιακά καταστρέφονται τα νευρικά κύτταρα και το άτομο αλλάζει συμπεριφορά. Οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν συνήθως 10-15 χρόνια μετά την εμφάνιση της ασθένειας. Ένα ερώτημα που προκύπτει είναι εάν τα άτομα που διαπιστώνεται ότι είναι φορείς του γονιδίου πρέπει να το γνωρίζουν ή όχι.

Το HD γονίδιο εδράζεται στο μικρό βραχίονα του χρωμοσώματος 4 και είναι από τα πρώτα γονίδια που εντοπίστηκαν με τη μέθοδο RFLPs. Κωδικοποιεί για μια μεγάλη πρωτεΐνη που ονομάζεται χαντιγκτίνη η οποία παίρνει μέρος στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Η χαντιγκτίνη είναι απαραίτητη για την επιβίωση κάποιων νευρώνων του εγκεφάλου στα ενήλικα άτομα.

Τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα έχουν επιπλέον επαναλήψεις των τρινουκλεοτιδίων CAG κοντά στο 5΄άκρο του γονιδίου. Υγιή άτομα: έχουν συνήθως 11-24 επαναλήψεις Ασθενείς: έχουν 42-86 επαναλήψεις.

Η αφθονία των επαναλήψεων CAG οδηγεί σε περίσσεια κατάλοιπων γλουταμίνης τα οποία κάνουν την πρωτεΐνη τοξική. Η μεταλλαγμένη μορφή της πρωτεΐνης συσσωρεύεται στα κύτταρα των νευρώνων σε κάποιες περιοχές του εγκεφάλου και τα καταστρέφει.

Έγιναν διάφορα πειράματα σε ποντίκια για να μελετηθεί ο φυσιολογικός ρόλος της χαντιγκτίνης. Συγκεκριμένα ερευνητές δημιούργησαν, με ενέσεις στους προπυρήνες γονιμοποιημένων ωαρίων, διαγονιδιακά ποντίκια στα οποία ενσωμάτωσαν το ανθρώπινο γονίδιο HD, με διαφορετικό αριθμό επαναλήψεων των τρινουκλεοτιδίων CAG. Χρησιμοποιήθηκε γονίδιο με 16, 48 ή 89 επαναλήψεις CAG.

Τα ποντίκια παρακολουθήθηκαν από τη γέννηση μέχρι το θάνατο τους και καταγράφηκε η ηλικία αλλαγής και η εξέλιξη της συμπεριφοράς τους. Ζώα που έφεραν γονίδιο HD με 48 ή 89 επαναλήψεις είχαν αλλαγή στη συμπεριφορά τους από την 8η εβδομάδα και την 20η εβδομάδα έδειξαν ανωμαλίες στον έλεγχο των κινήσεων και στη συμπεριφορά τους. Την 24η εβδομάδα τα προβλήματα ήταν πιο σοβαρά και 10 μέρες μετά πέθαναν.

Τομές στον εγκέφαλο των ποντικών φυσικού τύπου και των διαγονιδιακών που είχαν 16, 48 και 89 επαναλήψεις έδειξαν ότι υπήρχε καταστροφή των νευρώνων και εκφυλισμός κυττάρων στα ποντίκια που ήταν φορείς γονιδίου με 48 και 89 επαναλήψεις, αλλά όχι στα ποντίικια που είχαν γονίδιο HD με 16 επαναλήψεις, ούτε στα άτομα controls.

Νόσος Alzheimer Είναι πολυγονιδιακή ασθένεια. Χαρακτηρίζεται από προοδευτική άνια, απώλεια λογικής και σύγχυση. Ένα γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21 φαίνεται ότι εμπλέκεται στην έκφραση της ασθένειας αυτής.

Σχιζοφρένεια Είναι ψυχική νόσος που χαρακτηρίζεται από διαταραχή της προσωπικότητας, παράνοια και απομάκρυνση από την πραγματικότητα. Παρουσιάζεται συνήθως στην εφηβεία. Συχνότητα στο γενικό πληθυσμό:1-2%. Είναι πολυγονιδιακή ασθένεια με ισχυρές επιδράσεις από το περιβάλλον.

Η γενετική της βάση δεν αμφισβητείται και είναι γνωστό ότι μέλη της ίδιας οικογένειας έχουν πολύ μεγαλύτερες πιθανότητες να νοσήσουν από ότι τα άτομα του γενικού πληθυσμού. Όσο πιο στενή συγγένεια έχει κάποιο άτομο με άτομο που νοσεί τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα να νοσήσει και το ίδιο.

Η ακριβής γενετική βάση της ασθένειας δεν είναι ακόμα γνωστή. Έχουν διατυπωθεί διάφορες απόψεις όπως ότι ένα ή δύο γονίδια είναι υπεύθυνα για την ασθένεια. Η πιο πιθανή εκδοχή είναι η πολυγονιδιακή κληρονομικότητα.

Μια νέα προσέγγιση στη μελέτη της σχιζοφρένειας είναι η χρησιμοποίηση της μεθόδου των μικροσυστοιχιών για τον προσδιορισμό γονιδίων των οποίων η έκφραση επηρεάζεται από την ασθένεια. Με τη μέθοδο αυτή προσδιορίστηκαν 89 γονίδια τα οποία είχαν μειωμένα επίπεδα έκφρασης στα άτομα με σχιζοφρένεια.

Τα γονίδια αυτά σχετίζονται με τη δημιουργία της μυελίνης και του κυτταροσκελετού. Η σχιζοφρένεια σχετίζεται με δυσλειτουργία των κυττάρων που σχηματίζουν τη μυελίνη, ουσία που περιβάλλει τα νευρικά κύτταρα.

Ο σχηματισμός της μυελίνης σε περιοχή του εγκεφάλου (prefrontal cortex) η οποία παθαίνει βλάβη στους ασθενείς με σχιζοφρένεια, γίνεται κατά την εφηβεία και στην αρχή της ενηλικίωσης. Σε αυτά τα στάδια εκδηλώνονται συνήθως τα συμπτώματα της ασθένειας.

Γενετικός πολυμορφισμός Εκτός από τα μονοζυγωτικά δίδυμα, δεν υπάρχουν άλλες περιπτώσεις όπου δύο άτομα να έχουν το ίδιο ακριβώς γενετικό υλικό. Οι νουκλεοτιδικές αλληλουχίες δύο ατόμων διαφέρουν κατά 0.1% περίπου. Κάθε απλοειδική σειρά χρωμοσωμάτων ενός ανθρώπου θα έχει περίπου 3 εκατομμύρια γενετικές διαφορές από το αντίστοιχο ενός άλλου ατόμου.

Πολυμορφισμοί νουκλεοτιδίων Το μεγαλύτερο μέρος της γενετικής ποικιλότητας του ανθρώπινου γονιδιώματος οφείλεται σε αλλαγές μεμονομένων βάσεων. SNPs: single nucleotide polymorphisms Οι πολυμορφισμοί αυτοί είναι σημεία του γονιδιώματος με διαφορετική αλληλουχία σε διαφορετικές πληθυσμιακές ομάδες. Π.χ. Σε μια θέση ένα άτομο μπορεί να έχει το ζευγάρι νουκλεοτιδίων A-T ενώ ένα άλλο άτομο να έχει G-C, στην αντίστοιχη θέση.

Στο ανθρώπινο γονιδίωμα έχουν εντοπιστεί πάνω από 3 εκατομμύρια SNPs. Οι πολυμορφισμοί αυτοί είναι διάσπαρτοι στο γονιδίωμα. Πάνω από το 90% των γονιδίων του ανθρώπου περιέχουν ένα τουλάχιστον SNP. Τα SNPs αποτελούν χρήσιμους δείκτες για γενετικές μελέτες όπου διερευνάται η σύνδεση ενός γενετικού χαρακτηριστικού ή μιας νόσου με κάποιο συγκεκριμένο SNP.

Αυτό το είδος ανάλυσης θεωρείται ότι θα βοηθήσει στον τομέα της Ιατρικής διότι θα επιτρέπει στους γιατρούς να καθορίζουν εάν ένα άτομο είναι ευπαθές σε κάποιο νόσημα (καρδιοπάθειες, νεφρολογικά νοσήματα, κ.λ.π.) πολύ πριν να εκδηλώσει τα συμπτώματα της ασθένειας. Έτσι το άτομο μπορεί να τροποποιήσει τις συνήθειες του ώστε να αποφύγει τη νόσο ή να μειώσει τα κλινικά συμπτώματα της.

Τα περισσότερα SNPs είναι σιωπηρά από γενετική άποψη

Επομένως στόχος της Γενετικής του ανθρώπου είναι να αναγνωρίσει τις σχετικά λίγες παραλλαγές με λειτουργική σημασία ανάμεσα στο μεγάλο πλήθος των ουδέτερων παραλλαγών που υπάρχουν στο ανθρώπινο πληθυσμό.

Γενετικός πολυμορφισμός: υπάρχουν πολλαπλά αλληλόμορφα σε μια γενετική θέση από τα οποία δύο τουλάχιστον έχουν συχνότητες εμφάνισης μεγαλύτερες από 1%. Περισσότερο από το 30% των δομικών γονιδίων εμφανίζουν πολυμορφισμούς.

Μελέτες γενετικής συσχέτισης (association studies) Οι μελέτες που αφορούν γενετική συσχέτιση έχουν ως σκοπό να ελέγξουν κατά πόσο η συχνότητα ενός αλληλομόρφου ή γονοτύπου είναι διαφορετικές ανάμεσα σε δύο ομάδες ατόμων. Οι δύο ομάδες είναι (συνήθως) : α) ασθενείς β) υγιή άτομα που χρησιμοποιούνται για ομάδα ελέγχου

Τι είναι η γενετική συσχέτιση Η συνύπαρξη μαζί σε ένα πληθυσμό πιο συχνά από «τυχαία» δύο ή περισσοτέρων χαρακτηριστικών από τα οποία το ένα είναι γενετικό. Αυτό μπορεί να γίνεται μεταξύ φαινοτύπου και γενετικού πολυμορφισμού, ή μεταξύ δύο γενετικών πολυμορφισμών.

Case-Controls studies Οι μελέτες χρησιμοποιούν άτομα που νοσούν από κάποια ασθένεια ή έχουν ένα γενετικό χαρακτηριστικό. Στις μελέτες αυτές συγκρίνεται η συχνότητα των αλληλομόρφων ή/και των γονοτύπων μεταξύ των δύο ομάδων (ασθενών – ομάδας ελέγχου).

Διαφορές στις συχνότητες των αλληλομόρφων ή των γονοτύπων για κάποιο πολυμορφισμό στις δύο ομάδες δείχνει ότι η συγκεκριμένη γενετική θέση σχετίζεται με τη νόσο. Πιο συγκεκριμένα ότι ένα αλληλόμορφο μπορεί να αποτελεί παράγοντα ρίσκου για την εμφάνιση μιας ασθένειας ή για τη βαρύτητα των συμπτωμάτων της.

Οι μελέτες συσχέτισης γίνονται συνήθως σε πολυπαραγοντικές ασθένειες, αλλά όχι μόνο. Υπάρχουν μονογονιδιακές ασθένειες που εμφανίζουν ποικιλότητα στα συμπτώματα τους και η παρουσία αλληλομόρφου κάποιου πολυμορφισμού επηρεάζει την ταχύτητα εξέλιξης της νόσου ή τη βαρύτητα των συμπτωμάτων της.

Οι μελέτες συσχέτισης προσπαθούν να εντοπίσουν αν κάποια συγκεκριμένη μορφή ενός αλληλομόρφου μπορεί να εμπλέκεται στην έκφραση μιας ασθένειας.

Παραδείγματα μελετών συσχέτισης Έλεγχος για γενετική συσχέτιση πολυμορφισμού του γονιδίου του υποδοχέα των ανδρογόνων με τις αυτόματες αποβολές Σύνδρομο των αυτόματων αποβολών: Όταν γυναίκες έχουν τουλάχιστον τρεις αποβολές πριν από την 20η εβδομάδα κύησης. Παρατηρείται σε συχνότητα 0.5-2% σε γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία.

Τα ανδρογόνα είναι στερροειδείς ορμόνες με ποικίλους ρόλους και στα δύο φύλα. Η ελαττωματική σύνθεση τους προκαλεί διάφορα προβλήματα. Το γονίδιο του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) παράγει ένα μεταγραφικό παράγοντα ο οποίος ρυθμίζει τις φυσιολογικές δράσεις των ανδρογόνων.

Το γονίδιο AR εδράζεται στο Χ χρωμόσωμα στο μεγάλο βραχίονα του Χ χρωμοσώματος (Χq11). Έχει μελετηθεί ένας πολυμορφισμός του γονιδίου που αφορά αντικατάσταση μιας βάσης (G1733A) στο τρίτο νουκλεοτίδιο στο 211 κωδικόνιο. Ο πολυμορφισμός αυτός έχει συσχετιστεί με καρκίνο του προστάτη.

Μελετήσαμε τον πολυμορφισμό G1733A του γονιδίου AR σε σχέση με τις αυτόματες αποβολές. Για τη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν: Ασθενείς: 131 γυναίκες με 3 ή περισσότερες αποβολές Ομάδα ελέγχου: 134 γυναίκες με τουλάχιστον δύο παιδιά, χωρίς ιστορικό αποβολών.

Μέθοδος: PCR-RLFP Πολλάπλσιασμός της περιοχής που μας ενδιαφέρει με PCR και στη συνέχεια πέψη των προιόντων PCR με κατάλληλη ενδονουκλεάση. Η στατιστική επεξεργασία έγινε με τη μέθοδο χ2 και με το Fisher’s exact test. P<0.05 θεωρείται στατιστικά σημαντική

Επομένως Οι συχνότητες γονοτύπων και γονιδίων για τον υπό μελέτη πολυμορφισμό δείχνουν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων (ασθενών και ομάδας ελέγχου). Άρα ο πολυμορφισμός G1733A του γονιδίου του υποδοχέα των ανδρογόνων δείχνει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τις αυτόματες αποβολές.

Συμπέρασμα: Το αλληλόμορφο Α του πολυμορφισμού G1733A του γονιδίου AR μπορεί να θεωρηθεί ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για αυτόματες αποβολές.

Γενετικός πολυμορφισμός στο γονίδιο CYP17 και αυτόματες αποβολές Στο γονίδιο CYP17 έχει παρατηρηθεί ένας πολυμορφισμός TC. Τα επίπεδα των ανδρογόνων και οιστρογόνων στο πλάσμα είναι ανεβασμένα σε άτομα που φέρουν το C αλληλόμορφο.

Έχουμε υποθέσει ότι ο πολυμορφισμός αυτός εφ΄όσον επηρεάζει τη βιοσύνθεση των ορμονών που σχετίζονται με το φύλο (οιστρογόνα, τεστοστερόνη) θα μπορούσε να έχει επιπτώσεις στην έκβαση της εγκυμοσύνης. Μελετήσαμε την πιθανή συσχέτιση του πολυμορφισμού με τις αυτόματες αποβολές.

Χρησιμοποιήσαμε για τη μελέτη 148 ασθενείς (γυναίκες με τουλάχιστον 3 αποβολές) 134 υγιείς (ομάδα ελέγχου) Μέθοδος γονοτύπησης PCR-RLFP Α1: Τ Α2: C Γονότυποι: TT (Α1Α1), TC (Α1Α2), CC(Α2Α2)

Table 2 Genotype and allele frequencies of CYP17 C/T polymorphism among patients and controls Genotype Patients (%) Controls (%) OR (95%CL) P Value N=148 N=134 A1A1 50 (0.34) 43 (0.32) 0.3883 A1A2 77 (0.52) 63 (0.47) A2A2 21 (0.14) 28 (0.21) Allele A1 0.595 0.555 1.175 (0.8325-1660) 0.3800 a A2 0.405 0.445 a: Fisher's exact test

Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων έδειξε ότι δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις συχνότητες γονοτύπων και αλληλομόρφων ανάμεσα στους δύο πληθυσμούς (υγιείς-ασθενείς).

Συμπέρασμα Ο πολυμορφισμός T/C του γονιδίου CYP17 δεν συνδέεται με τις αυτόματες αποβολές. Το αλληλόμορφο Α2 δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου.