Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Λοιμώδη νοσήματα ή λοιμώξεις (Infectious diseases) Προκαλούνται από διείσδυση, εγκατάσταση και πολλαπλασιασμό μέσα στο σώμα του ανθρώπου παθογόνων μικροοργανισμών.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Λοιμώδη νοσήματα ή λοιμώξεις (Infectious diseases) Προκαλούνται από διείσδυση, εγκατάσταση και πολλαπλασιασμό μέσα στο σώμα του ανθρώπου παθογόνων μικροοργανισμών."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Λοιμώδη νοσήματα ή λοιμώξεις (Infectious diseases) Προκαλούνται από διείσδυση, εγκατάσταση και πολλαπλασιασμό μέσα στο σώμα του ανθρώπου παθογόνων μικροοργανισμών – Οι εκδηλώσεις τους οφείλονται στην τοπική ή συστηματική αντίδραση του οργανισμού έναντι του παθογόνου παράγοντα

2

3

4 Κατάταξη παθογόνων οργανισμών

5

6

7 Μικροβιακό κύτταρα (τυπικό προακρυωτικό κύτταρο)

8

9

10

11 ΟΡΙΣΜΟΙ Αντιμικροβιακά φάρμακα – Από μκροοργανισμούς ή συνθετικώς (εν μέρει ή στο σύνολο) παραγόμενα φάρμακα τα οποία καταστρέφουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό άλλων μικροοργανισμών Αντιβιοτικά – παράγονται από μικρόβια ή μύκητες Χημειοθεραπευτικά – συνθετικώς παραγόμενα Αντιικά φάρμακα Αντιμυκητιασικά φάρμακα

12

13 Η ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΣΤΟ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

14 Η ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΣΤΑ ΡΙΒΟΣΩΜΑΤΑ ΤΟΥ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ

15 ΙΣΤΟΡΙΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ 1910: Salvarsan (παράγωγο αρσενικού) από Paul Ehlrich 1928: Penicillin (παράγωγο μύκητα) από Alexander Fleming 1932: σουλφοναμίδες (prontosil) από Gerhard Domagk 1941: Καθαρή μορφή πενικιλλίνης από Ernst Chain και Howard Florey – Χρήση πενικιλίνης κατά το 2 ο παγκόσμιο πόλεμο σήμερα: Παραγωγή μεγάλου αριθμού αντιβιοτικών.

16 ΟΙ ΕΦΕΥΡΕΤΕΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Alexander Fleming, 1928, Penicilium Alexander Fleming, 1928, Penicilium Gerhard Domagk 1935, Prontosil Gerhard Domagk 1935, Prontosil Η.W. Florey και E.B. Chain 1941, Βιομ. παραγ. πενικιλλίνης Η.W. Florey και E.B. Chain 1941, Βιομ. παραγ. πενικιλλίνης Fleming receiving the Nobel prize from King Gustav V of Sweden (right), 1945

17

18

19 Η ΑΝΑΚΑΛΥΨΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Selman Abraham Waksman (22 July August 1973)22 July August 1973 Ανακάλυψε τη Στρεπτομυκίνη και άλλα αντιβιοτικά Nobel Prize,1952

20

21 Tigecycline 2005 Νο

22 Timeline of Staphylococcal antibiotic resistance Penicillin-resistance GISACA-MRSAVRSASporadic MRSA Epidemic MRSA

23 Πολυανθεκτικά παθογόνα με παγκόσμια κατανομή ESKAPE Enterococcus faecium S. aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter Clin Infect Dis 2009; 48:1–12

24

25 A Changing Landscape for Numbers of Approved Antibacterial Agents Bars represent number of new antimicrobial agents approved by the FDA during the period listed Number of agents approved Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38: ; New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912 Resistance

26

27

28 Brief history of fight with bacteria disease 2000 B.C.Are you sick? Take this root! 1000Treatment with root is profane. Pray! 1850Pray is superstition. Take this nostrum! 1920Nostrums are charlatanry. Take this pill! 1945Old pills are not efficient. Take penicilin! 1955Oh, bacteria mutated! Take tetracyclin! Other „39 Oh“ Take more effective antibiotic! 2000Bacteria is winning! Take this root!

29 Πολυανθεκτικά Gram αρνητικά παθογόνα (κατά CDC) Πολυανθεκτικά (Multi-Drug Resistant - MDR): Αντοχή σε ≥3 κατηγορίες αντιβιοτικών* Πολυανθεκτικά (Multi-Drug Resistant - MDR): Αντοχή σε ≥3 κατηγορίες αντιβιοτικών* Αυξημένης αντοχής (Extensively drug-resistant XDR): Ευαισθησία σε ≤2 αντιβιοτικά Αυξημένης αντοχής (Extensively drug-resistant XDR): Ευαισθησία σε ≤2 αντιβιοτικά Πανανθεκτικά (Pan resistance): Αντοχή σε όλα τα αντιβιοτικά Πανανθεκτικά (Pan resistance): Αντοχή σε όλα τα αντιβιοτικά * Κατηγορίες: β-λακταμικά, κινολόνες, καρβαπενέμες

30 Bacteria: new proteins Bacteria New Genetic Material A new enzyme that will inactivate or destroy the antibiotic Alteration of the antibiotic target site to evade antibiotic action Prevention of antibiotic access to the target site Emergence of MDR Organisms

31

32 Vatopoulos A. Euro Surveill 2008;13(4)

33

34

35 Source: EARSS, Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Blood and Spinal Fluid

36

37

38 WHONET: Αντοχή E. coli σε μη νοσηλευόμενους Ιούλ. – Δεκ WHONET: Αντοχή E. coli σε μη νοσηλευόμενους Ιούλ. – Δεκ. 2005

39 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΟΧΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Φυσική αντοχή Επίκτητη αντοχή – Αυτόματη μετάλλαξη – Μεταβίβαση γενετικού υλικού (πλασμιδιακού ή χρωμοσωμικού) Με σύζευξη (conjugation) Με μεταγωγή με βακτηριοφάγους (transduction) Με μεταμόρφωση (transformation). My son, if they don’t get me, you will become multiresistant

40 Σύζευξη (Conjugation) Μεταβίβαση DNA (πλασμιδιακού ή επισώματος) από ένα μικροβιακό κύτταρα σε άλλο μέσω συζευτικού ινιδίου (pilus).

41 ΜΕΤΑΓΩΓΗ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ ΜΙΚΡΟΒΙΩΝ ΜΕ ΦΑΓΟΥΣ (transduction)

42 Μεταβίβαση DNA με μεταμόρφωση (συγγενή μικρόβια) Μεταβίβαση DNA με μεταμόρφωση (συγγενή μικρόβια)

43 Transposon, jumping gene

44 Βιοχημικοί μηχανισμοί αντοχής Ενζυμική αδρανοποίηση Μεταβολή στόχου -μορίου σύνδεσης και δράσης Μειωμένη διείσδυση στο κύτταρο Αυξημένη αποβολή (ενεργοποίηση αντλιών εκροής) Παράκαμψη μεταβολικής οδού.

45 Απόκτηση νέων πρωτεϊνών Βακτήριο Μετάλλαξη Νέο γονίδιο Νέο ένζυμο που αδρανοποιεί το αντιβιοτικό Μεταβολή στόχου δράσης αντιβιοτικού Παρεμπόδιση εισόδου ή αποβολή αντιβιοτικού Εμφάνιση πολυανθεκτικών (MDR) παθογόνων

46 Καρβα π ενεμάσες Class A – PC, SME, IMI, NMC, GES, KPC Enterobacteriaceae (σπάνια P. aeruginosa ) Class B (metallo-b-lactamase) – IMP, VIM, GIM, SPM, NDM-1 P. aeruginosa, Enterobacteriacea, Acinetobacter spp Class D – OXA Acinetobacter spp.

47 ΟμάδαΕίδηΑντοχή* Α TEM, SHV, CTX-M KPC, GES, SME Πενικιλλίνες, κεφαλοσ 3 ης γεν Όλα τα β λακταμικά Β NDM-1, VIM, IMP, GIM, SPM (μεταλο-β-λακταμάσες) Όλα τα β λακταμικά (?εξαιρείται η αζτρεονάμη;) C AmpC cephamycinases (AmpC)Όλα τα β λακταμικά, εκτός καρβαπενέμες, κεφeπίμη D OXA (OXA-23, -24, -58, -143 ) Όλα τα β λακταμικά Extended-spectrum β- lactamases (ESBLs) Όλα τα β λακταμικά, εκτός καρβαπενέμες, κεφαμυκίνες Β ΛΑΚΤΑΜΑΣΕΣ Συνήθως συνυπάρχει αντοχή σε φθοριοκινολόνες, αμινογλυκοσίδες και TMP-SMX (γονίδια αντοχής στα ίδια πλασμίδια) 1.Kanj SS, Kanafani ZA. Mayo Clin Proc. 2011;86:250-9.

48

49 NDM-1 — A Cause for Worldwide Concern Robert C. Moellering, Jr., M.D. N Engl J Med 2010; 363:

50

51 Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings Resistant Strains Rare x x Resistant Strains Dominant Antimicrobial Exposure x x x x x x x x x x Selection for antimicrobial-resistant Strains

52 ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΑΝΤΟΧΗ Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (%) Carbapenem use (DDDs) Implementation of control programme

53 ANTIMETΩΠΙΣΗ ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΣΤΙΣ ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΕΣ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ ΣΕ ΜΕΘ

54

55 ΣΤΟΧΟΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η επιτυχής θεραπεία της λοίμωξης Η ελαχιστοποίηση ανάπτυξης αντοχής

56 ΚΥΡΙΟΙ ΤΡΟΠΟΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ & ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ Συνετή χρήση – εφαρμογή κανόνων χρήσης αντιβιοτικών 1.Πότε; 2.Σε ποιόν ασθενή; 3.Ποιο ή ποια αντιβιοτικά 4.Πώς; 5.Για πόσο διάστημα; Έλεγχος –επιτήρηση λοιμώξεων (υγιεινή χεριών, έλεγχος, απομόνωση)

57

58

59

60 Κριτήρια Centor για στρεπτοκοκκική ( GABHS ) φαρυγγοαμυγδαλίτιδα ΚΛΑΣΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΒΑΘΜΟΛΟΓΙΑ 1.Πυρετός (38 ο C)1 βαθμός 2.Τραχηλικοί λεμφαδένες 1 3.Εξίδρωμα αμυγδαλών 1 4.Απουσία βήχα (ρινίτιδας) 1 ΚΑΙ 1 για ηλικία 3-14 ετών 0 για ηλικία ετών -1 για ηλικία ετών Ι. Εάν θετικά 3 από 4   Πιθανότητα στρεπ. φαρυγγοαμ % ΙΙ. Εάν αρνητικά 3 από 4   Αρνητ. προγνωστική αξία GABHS 80% Βαθμολογία Αντιμετώπιση 1 Όχι έλεγχος 2-3 Strep test >4 Θεραπεία ή Strep test

61 (17 th Century, National Gallery, London)

62

63 Έγκαιρη και επαρκής αντιμικροβιακή θεραπεία Αποφυγή περιττής χρήσης αντιβιοτικών ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ↓ Θνητότητα ↓ Αντιμικροβιακή αντοχή

64 Η ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ Περίπου το 50% των χορηγούμενων αντιβιοτικών είναι ακατάλληλα ή περιττά Η ακατάλληλη χρήση αντιβιοτικών αποτελεί ιατρικό σφάλμα – συμβάλλει στην ανάπτυξη ανθεκτικών βακτηρίων – προκαλεί κολίτιδα από Clostridium difficile και άλλες ΑΕ Η μείωση κατανάλωσης   αντίστασης και λοίμωξης από C. difficile Βασικοί κανόνες – Καθορισμός ένδειξης, δοσολογίας και διάρκειας αντιμικροβιακής θεραπείας – Λήψη καλλιέργειας – Συμμόρφωση προς το αντιβιόγραμμα (αποκλιμάκωση, προσαρμογή, ή ?διακοπή)

65 Η ΚΑΤΑΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΚΤΗΝΟΤΡΟΦΙΑ ΑΥΞΑΝΕΙ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ ΠΟΥ ΜΕΤΑΔΙΔΟΝΤΑΙ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ

66 Η ΑΝΑΚΑΛΥΨΗ ΝΕΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΠΕΡΙΟΡΙΖΕΤΑΙ Ή ΚΑΘΥΣΤΕΡΕΙ

67

68

69 ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αιτιολογική (ιδεώδης) – Καλλιέργεια – Αντιβιόγραμμα – MIC (κυρίως σε μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, μικροβιαιμία) Εμπειρική (βασίζεται σε κανόνες) – Εν αναμονή αποτελεσμάτων Ευρέως φάσματος, προσαρμογή μετά το αντιβιόγραμμα – Όταν δεν απομονώνεται το παθογόνο.

70 32 ug/ml 16 ug/ml 8 ug/ml 4 ug/ml 2 ug/ml 1 ug/ml Sub-culture to agar medium MIC = 8 μg/ml MBC = 16 μg/ml Minimal Inhibitory Concentration (MIC) vs. Minimal Bactericidal Concentration (MBC)

71 Εμπειρική θεραπεία - Επιλογή αντιβιοτικού 1. Ιστορικό (+ λήψη αντιβιοτικών, προηγ. νοσηλείες) 2. Θέση της λοίμωξης  3. Γνώση φυσιολογικών χλωρίδων (90% λοιμώξ. ενδογενείς) 4. Φάσμα, γνώση γενικής και τοπικής αντοχής μικροβίων 5. Αμυντικό σύστημα ασθενούς 6. Ηλικία, Ιστορικό αλλεργίας 7. Γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές 8. Κύηση ή θηλασμός 9. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια 10. Τοξικότητα – Κόστος 11. Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική

72 ΒΑΚΤΗΡΙΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΘΕΣΗ ΛΟΙΜΩΞΗΣ

73 Προβληματικές περιοχές (κακή διείσδυση αντιβιοτικών) – Προστάτης – Οφθαλμός – Εκβλαστήσεις βαλβίδων – Εγκεφαλονωτιαίο υγρό – Αποστήματα – Οστά – Υγρό κυψελίδων πνεύμονα.

74 ΔΙΕΙΣΔΥΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΣΤΟ ΕΝΥ Πολύ καλή – Χλωραμφενικόλη – Tριμεθοπρίμη - Σουλφαμεθοξαζόλη – Μετρονιδαζόλη – Νεότερες κινολόνες

75 ΔΙΕΙΣΔΥΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΣΤΟ ΕΝΥ Καλή σε φλεγμονή των μηνίγγων – Β λακταμικά Πενικιλλίνες, Κεφουροξίμη, Κεφαλοσπορίνες γ γενεάς, Μεροπενέμη, Αζτρεονάμη – Βανκομυκίνη, Τεϊκοπλανίνη, Λινεζολίδη – Ισονιαζίδη, Πυραζιναμίδη, Εθαμβουτόλη – 5-Φθοριοκυτοσίνη, Αμφοτερικίνη Β.

76 β-λακταμικά: <1 x Αμινογλυκοσίδες: <1-2 x Τετρακυκλίνες: 2-4 x Φθοριοκινολόνες: 5-20 x Μακρολίδες 4 έως 100 x Legionnella spp Mycoplasma (όχι πάντα) Chlamydiae Brucella Listeria monocytogene Salmonella Mycobacteria Meningococci Rhodococcus equi Ενδοκυττάρια παθογόνα Ενδοκυττάρια συγκέντρωση αντιβιοτικών

77 Εμπειρική θεραπεία - Επιλογή αντιβιοτικού 1. Ιστορικό (+ λήψη αντιβιοτικών; προηγ. νοσηλείες;) 2.Θέση της λοίμωξης 3. Γνώση φυσιολογικής χλωρίδας (90% λοιμώξ. ενδογενείς)  4. Φάσμα, γνώση γενικής και τοπικής αντοχής μικροβίων 5. Αμυντικό σύστημα ασθενούς 6. Ηλικία, Ιστορικό αλλεργίας 7. Γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές 8. Κύηση ή θηλασμός 9. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια 10. Τοξικότητα – Κόστος 11. Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική

78 Στείρες μικροβίων περιοχές Μέσο ους, παραρρίνιοι κόλποι Λάρυγγας, τραχεία, βρόγχοι, βρογχιόλια, κυψελίδες Οισοφάγος, στόμαχος Κεντρικό τμήμα λεπτού εντέρου, ήπαρ, πάγκρεας, χοληφόρα Περιτοναϊκή κοιλότητα Μήτρα Νεφροί, Ουρητήρες, Ουροδόχος, Προστάτης, Ουρήθρα (εκτός προσθίας)

79 Εμπειρική θεραπεία - Επιλογή αντιβιοτικού 1.Ιστορικό (+ λήψη αντιβιοτικών; νοσηλείες;) 2.Θέση της λοίμωξης 3. Γνώση φυσιολογικών χλωρίδων (90% των λοιμώξεων ενδογενείς) 4. Φάσμα, γνώση τοπικής αντοχής μικροβίων 5. Ανοσιακό σύστημα ασθενούς  6. Ηλικία, Ιστορικό αλλεργίας 7.Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική 8. Γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές 9. Κύηση ή θηλασμός 10. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια 11. Τοξικότητα - Κόστος.

80 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Έλλειψη C5-C9 Ναϊσέριες (N. meningitidis, N. gonorhoeae) Λειτουργική ή ανατομική έλλειψη σπλήνα – Ελυτροφόρα βακτήρια πνευμονιόκοκκος, μηνιγγιτιδόκοκκος, αιμόφιλος γρίππης AIDS Μυκοβακτηρίδια, Pneumocystis jirovecii (πρώην carinii), Toxoplasma, ιοί, άλλοι μύκητες, άλλα πρωτόζωα.

81 Εμπειρική θεραπεία - Επιλογή αντιβιοτικού 1.Ιστορικό (+ λήψη αντιβιοτικών; νοσηλείες;) 2.Θέση της λοίμωξης 3. Γνώση φυσιολογικών χλωρίδων 4. Φάσμα, γνώση αντοχής μικροβίων σε τοπικό επίπεδο 5. Ανοσιακό σύστημα ασθενούς 6. Ηλικία, Ιστορικό αλλεργίας 7. Γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές  8. Κύηση ή θηλασμός 9. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια 10. Τοξικότητα - Κόστος. 11. Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική

82 Αιμόλυση σε ένδεια G-6-PD Σουλφοναμίδες Νιτροφουραντοΐνη Χλωραμφενικόλη Σουλφόνες Πριμακίνη Κινολόνες;

83 Εμπειρική θεραπεία - Επιλογή αντιβιοτικού 1.Ιστορικό (+ λήψη αντιβιοτικών; νοσηλείες;) 2.Θέση της λοίμωξης 3. Γνώση φυσιολογικών χλωρίδων 4. Φάσμα, γνώση αντοχής μικροβίων σε τοπικό επίπεδο 5. Ανοσιακό σύστημα ασθενούς 6. Ηλικία, Ιστορικό αλλεργίας 7. Γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές 8. Κύηση ή θηλασμός  9. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια 10. Τοξικότητα - Κόστος. 11. Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική

84 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΚΥΗΣΗ Ομάδα A: Μελέτες σε ανθρώπους δεν έδειξαν κίνδυνο για μητέρα ή έμβρυο Ομάδα Β: Μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν τοξικότητα (ή έδειξαν, αλλά δεν έχει περιγραφεί τοξικότητα σε ανθρώπους) Ομάδα C: Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τοξικότητα, ανεπαρκή στοιχεία για άνθρωπο Ομάδα D: Στοιχεία για τοξικότητα σε άνθρωπο Ομάδα X: Ανακοινώθηκαν βλάβες στο έμβρυο σε ανθρώπους.

85 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Ομάδα Β – Πενικιλλίνες (όχι τικαρσιλλίνη  τοξική σε πειραματόζωα) – Κεφαλοσπορίνες (ανεπαρκείς μελέτες για α τρίμηνο) – Μακρολίδια – Κλινδαμυκίνη – Νιτροφοραντοϊνη (! έλλειψη G-6-PD) – Μετρονιδαζόλη (όχι στο α τρίμηνο ή σε γαλουχία).

86 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ Ομάδα C – Σουλφοναμίδες όχι σε γ τρίμηνο ή θηλασμό, πυρηνικός ίκτερος νεογνού – Κοτριμοξαζόλη καρδιαγγειακές βλάβες εμβρύου σε α τρίμηνο – Κινολόνες (αρθροπάθειες σε πειραματόζωα) Ομάδα D – Τετρακυκλίνες οξεία ηπατική νέκρωση, παγκρεατίτιδα, νεφρική βλάβη αναστολή ανάπτυξης και βλάβες δοντιών εμβρύου – Αμινογλυκοσίδες (στρεπτομυκίνη = ήπια κώφωση)

87 Εμπειρική θεραπεία - Επιλογή αντιβιοτικού 1.Ιστορικό (+ λήψη αντιβιοτικών; νοσηλείες;) 2.Θέση της λοίμωξης 3. Γνώση φυσιολογικών χλωρίδων 4. Φάσμα, γνώση αντοχής μικροβίων σε τοπικό επίπεδο 5. Ανοσιακό σύστημα ασθενούς 6. Ηλικία, Ιστορικό αλλεργίας 7. Γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές 8.Κύηση ή θηλασμός 9. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια  10. Τοξικότητα – Κόστος 11. Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική

88 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Κανονική δοσολογία – Ερυθρομυκίνη, κλινδαμυκίνη, χλωραμφενικόλη, δοξυκυκλίνη – Αντισταφυλοκοκοκκικές πενικιλλίνες – Κεφτριαξόνη – Ριφαμπικίνη – Ισονιαζίδη – Μετρονιδαζόλη – Λινεζολίδη

89 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Ελάττωση δόσης σε Ν.Α. – Αμινογλυκοσίδες – Βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη – Κοτριμοξαζόλη – Κινολόνες – Ιμιπενέμη – Αζτρεονάμη – Πενικιλλίνες – Κεφαλοσπορίνες – Εθαμβουτόλη.

90 ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Αντενδείκνυνται – Νιτροφουραντοΐνη – Κεφαλοριδίνη – Παρατεταμένης δράσεως σουλφοναμίδες – Μ εθεναμίνη – ΠΑΣ.

91 ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΕ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΕΑΡΚΕΙΑ Ερυθρομυκίνη Μετρονιδαζόλη Κλινδαμυκίνη Χλωραμφενικόλη Τετρακυκλίνες Ριφαμπικίνη, Ισονιαζίδη, Πυραζιναμίδη Κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη Νιτροφουραντοΐνη Φουσιδικό οξύ.

92 Antibiotics to be avoided in liver disease. Chloramphenicol - higher risk of bone marrow suppression (markedly increased half life) Erythromycin estolate: causes cholestasis Tetracycline—dose related hepatotoxicity Antituberculous therapy in combinations, pyrazinamide Griseofulvin—contraindicated Nalidixic acid Nitrofurantoin prolonged use Deepak N. AmarapurkarDeepak N. Amarapurkar. Prescribing Medications in Patients with Decompensated Liver Cirrhosis. International Journal of Hepatology (2011)

93 Εμπειρική θεραπεία - Επιλογή αντιβιοτικού 1.Ιστορικό (+ λήψη αντιβιοτικών; νοσηλείες;) 2.Θέση της λοίμωξης 3. Γνώση φυσιολογικών χλωρίδων 4. Φάσμα, γνώση αντοχής μικροβίων σε τοπικό επίπεδο 5. Ανοσιακό σύστημα ασθενούς 6. Ηλικία, Ιστορικό αλλεργίας 7. Γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές 8.Κύηση ή θηλασμός 9. Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια 10. Τοξικότητα – Κόστος 11. Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική

94 Pharmacokinetic (PK) ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Pharmacokinetic (PK) Βιοδιαθεσιμότητα ( f ή F) Επιφάνεια κάτω από καμπύλη Μέγιστη (Cmax), & ελάχιστη (Cmin συγκέντρωση ορού Όγκος κατανομής Σύνδεση με λευκώματα Ημιπερίοδος ζωής Μεταβολισμός ή βιομετατροπή Απέκκριση Κάθαρση (CL)

95

96 AUC= Area under curve, επιφάνεια κάτω από την καμπύλη

97 Time above MIC Area Under the Curve (AUC/MIC) Peak (Peak/MIC) MIC Time PAE ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ /ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Συγκέντρωση στον ορό

98 Φαρμακοδυναμική αντιβιοτικών (PD) Υποδηλώνει τη σχέση φαρμακοκινητικών παραμέτρων με αντιμικροβιακή δράση αντιβιοτικού – Cmax/MIC – T>MIC, – 24h-AUC/MIC

99  Cmax : MIC  T > MIC  AUC/MIC T>MIC Συγκέντρωση μg/ml Χρόνος AUC MIC Cmax Φαρμακοδυναμική αντιβιοτικών (PD) Υποδηλώνει σχέση φαρμακοκινητικών παραμέτρων με αντιμικροβιακή δράση

100 TIME DEPENDENT ANTIBIOTICS AUC MIC T > MIC Drug concentration Time  Χρονοεξαρτώμενη, T > MIC

101 Drug B Concentration Time Dosing interval : 12 hours MIC Drug A TIME DEPENDENT KILLING DRUG B is More EFFICACIOUS : T > MIC = 90 % of Dosing Interval

102 PK/PD και αντιμικροβιακή δράση Δραστικότητα των αντιβιοτικών: 1.1. Δοσοεξεαρτώμενη (Concentration dependent)  Cmax/ MIC=10-12  Aminoglycosides, quinolones, daptomycine  2. Χρονοεξαρτώμεη (Time dependent)  Συγκέντρωση > MIC στο 40-50% του μεσοδιαστήματος χορήγησης  β – λακταμικά, γλυκοπεπτίδια, μακρολίδες

103 Αντιβ. A Concentration Time MIC CONCENTRATION DEPENDENT ANTIBIOTICS Δοσοεξαρτώμενα αντιβιοτικά:  Cmax/MIC Αντιβ. B A αποτελεσματικότερο Β, διότι επιτυγχάνει υψηλότερες συγκεντρώσεις > MIC

104 A αποτελεσματικότερο Β, διότι επιτυγχάνει συγκεντρώσεις άνωθεν του MIC για το 50% του μεσοδιαστήματος χορήγησης Χρονοεξαρτώμενη (Time dependent) δραστικότητα

105 ΣΩΣΤΟΣ ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΧΡΟΝΟΕΞΕΡΤΩΜΕΝΟΥ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΟΥ

106

107

108 1 g bolus 2 g σε 3ωρη έγχυση 1 g σε 3ωρη έγχυση Jaruratanasirikul et al AAC 2005;49(4):1337 MEROPENEM

109 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΒΑΣΗ PD Τρόπος δραστικότητας αντιβιοτικού ΑντιβιοτικάΤρόπος χορήγησης αντιβιοτικού Δοσοεξερτώμενη δράση Concentration dependent Αμινογλυκοσίδες Κινολόνες Δαπτομυκίνη Ημερήσια δόση εφάπαξ  AUC/MIC, Cmax /MIC Χρονοεξαρτώμενη δράση Time dependent Β λακταμικά Κλινδαμυκίνη Μακρολίδες Μικρά μεσοδιαστήματα ή συνεχής έγχυση  Τmax (T>MIC) Μικτή (κυρίως time dependent και λιγότερο concentration dependent ) Γλυκοπεπτίδια, αζιθρο- μυκίνη, τετρακυκλίνες, στρεπτογραμμίνες, λινεζολίδη AUC/MIC

110 Διάρκεια αντιμικροβιακής θεραπείας Στρεπτ. φαρυγγίτιδα: πενικιλλίνη, 10 ημ. Λοιμώξεις ουροποιητικού – κατώτερου σε γυναίκες: 3-5 ημ. ή εφάπαξ. – ανώτερου: (8) ημ. Πνευμονία κοινότητας και νοσοκομειακή: 8 ημ. Μικροβιακή μηνιγγίτιδα: – H. influenzae, N. meningitidis: 7 ημ. – S. pneumoniae: ημ. – L. monocytogenes, εντεροβακτηριακά: >3 εβδ. Οξεία οστεομυελίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα: 4-6 εβδ. Άλλες οξείες λοιμώξεις: 5-7 ημ. μετά την απυρεξία;

111 ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες Καρβαπενέμες Μονοβακτάμες Αμινογλυκοσίδες Κινολόνες Βανκομυκίνη, Τεϊκοπλανίνη Οξαζολιδίνες Λιποπεπτίδια Στρεπτογραμμίνες Πολυμυξίνες (A-E)  Κετολίδες  Μακρολίδια  Λινκοσαμίνες  Tετρακυκλίνες, Τιγκεκυκλίνη  Χλωραμφενικόλη  Ριφαμυκίνες  Αναστ. σύνθεσης φυλλικού οξέος  Φουσιδικό οξύ  Νιτροϊμιδαζόλες  Νιτροφουραντοϊνη  Ισονιαζίδη, πυραζιναμίδη αιθαμβουτόλη, κυκλοσερίνη κ.ά.

112 β-ΛΑΚΤΑΜΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ 1.Πενικιλλίνες 2.Κεφαλοσπορίνες 3.Μονοβακτάμες 4.Καρβαπενέμες

113

114 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ β-ΛΑΚΤΑΜΙΚΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Σύνδεση Ο=C-N με PPB (penicillin-binding proteins ) – PBP1a, PBP1b, PBP2, PBP3, PBP4 – Αναστολή σύνθεσης πεπτιδογλυκάνης  καταστροφή κυτ. τοιχώματος

115 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ β-ΛΑΚΤΑΜΙΚΩΝ  Η πεπτιδογλυκάνη αποτελείται κυρίως από τα αμινοσάκχαρα  Ν-ακετυλομουραμικό οξύ (ΝΑΜ)  Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη (NAG) Γειτονικά μόρια ΝΑΜ συνδέονται μεταξύ τους με πεπτιδικές αλυσίδες με τη βοήθεια τρανσεπεπτιδασών (cell wall transamidase –CWT- ή penicillin-binding proteins –PBP-).

116 Τα β λακταμικά αντιβιοτικά μοιάζουν με τις πεπτιδικές αλυσίδες και συνδέονται με PBP  αναστέλλουν τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης  εξασθενεί το κυτταρικό τοίχωμα  λύση

117 Giesbrecht et al., 1998, Microbiology and Molecular Biology Reviews 62: S. aureus S. aureus μετά έκθεση σε penicillin G Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ Β-ΛΑΚΤΑΜΙΚΩΝ ΣΤΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ

118 MΗXΑΝΙΣΜΟΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΑ β-ΛΑΚΤΑΜΙΚΑ Παραγωγή β-λακταμάσης (5b) Ελάττωση διαπερατότητας (πορίνες) κυτ. τοιχώματος (3) ή ενεργοποίηση αντλιών εκροής (π.χ. ψευδομονάδα) (6) Αλλαγή PPB (π.χ. MRSA, πνευμονιόκοκκος, γονόκοκκος κ.ά) (5a).

119 ANEΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ β ΛΑΚΤΑΜΙΚΩΝ 1.Αλλεργικές αντιδράσεις. 2.Γαστρεντερικές διαταραχές 3.Διαταραχές αιμόστασης 4.Ουδετεροπενία, αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία 5.Νευροτοξικότητα 6.Ηπατοτοξικότητα 7.Νεφροτοξικότητα. 8.Υποκαλιαιμική αλκάλωση 9.Υπερκαλιαιμία ή υπερνατριαιμία

120 Αλλεργικές αντιδράσεις στα β-λακταμικά αντιβιοτικά ( 1-10%) Οξεία αναφυλακτική αντίδραση Επιταχυνόμενη αλλεργική αντίδραση Δερματικό εξάνθημα Ορονοσία Αγγειίτιδα Πυρετός Εωσινοφιλία Οξεία διάμεση νεφρίτιδα Θρομβοπενική πορφύρα (σπάνια)

121 Οξεία αναφυλακτική αντίδραση Συχνότητα: 0,02% (2 / ασθενείς που έλαβαν πενικιλίνη) Άμεση αντίδραση (2-60 min) * Ερύθημα, κνησμός, κνίδωση * Ρινίτιδα, βρογχόσπασμος * Υπόταση, Shock Θεραπεία: αδρεναλίνη * 0,3-0,5mg s.c. ή i.m., επανάληψη σε min * 0,3-0,5mg i.v., επανάληψη σε 5-10 min Θνητότητα: 10% – θάνατοι / ασθενείς που έλαβαν πενικιλλίνη

122 Επιταχυνόμενη αλλεργική αντίδραση Σε 1-72 ώρες μετά από χορήγηση β λακταμικού: – Ερύθημα, Κνησμός – Κνίδωση – Ρινίτιδα, βρογχόσπασμος – Οίδημα λάρυγγα.

123 Διάγνωση αλλεργίας στην πενικιλίνη Ιστορικό Δοκιμασία σκαριφισμών (Scratch test) * Διάλυμα πολυλυσίνης + πενικιλλοϋλο-ομάδες (Prepen®) * Παρακολούθηση λεπτά * Διήθηση < 4mm ;  Ενδοδερμική δοκιμασία ΕΔ ένεση 0.02 ml διαλύματος Διήθηση >4mm & ερυθρότητα >10 mm  θετική δοκιμασία

124 ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΕΣ * Πενικιλίνες περιορισμένου φάσματος – Πενικιλίνη G, βενζαθινική πενικιλίνη, πενικιλίνη V * Ανθεκτικές στην πενικιλινάση πενικιλίνες – Μεθικιλλίνη, οξα-, δικλο-, κλοξα- φλουκλοξα, ναφ-κιλλίνη * Πενικιλίνες ευρέος φάσματος 1.Αμινοπενικιλίνες (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλίνη) 2.Καρβοξυλοπενικιλίνες (τικαρκιλίνη) 3.Ουρεϊδοπενικιλίνες (πιπερακιλίνη) 4.Αμιδινοπενικιλίνες (μεκιλλινάμη, πιβμεκιλλινάμη) * Πενικιλίνη + αναστολέας β λακταμάσης – αμπικιλίνη / σουλμπακτάμη, αμοξυκιλίνη / κλαβουλανικό οξύ – τικαρκιλίνη + κλαβουλανικό οξύ, πιπερακιλίνη + ταζομπακτάμη

125 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες περιορ. φάσματος πενικιλινών Πενικιλλίνη GΠενικιλλίνη V Απορρόφηση από ΓΕΣ (%)20-30% (pH)50% Σύνδεση με λευκώματα 45%60% Ημιπερίοδος ζωής (h) Απέκκριση με ούρα (%) (σωληναρ. έκκριση) Κατανομήσε νεφρό, πνεύμονες, ήπαρ, οστά, μύες, πλακούντα, υγρά, χολή. ΕΝΥ 1-5% του ορού.

126 Αντιμικροβικό φάσμα πενικιλινών περ. φάσματος (penicillin G, penicillin V) Gram-θετικά Streptococcus spp S. aureus (συχνή αντοχή) S. pneumoniae (αντοχή) Enterococcus spp Corynebacterium diphtheriae Listeria monocytogenes Bacillus anthracis Gram-αρνητικά Neisseria spp Moraxella catarrhalis (ανθεκτικά) Αναερόβια Πεπτοστρεπτόκοκκος Πεπτόκοκκος Fusobacterium Bacteroides spp Clostridium spp Σπειροχαίτες Treponema pallidum Borrelia spp Lepstospira spp Spirilium minus

127 Ενδείξεις Πενικιλλίνης G Σύφιλη (τριτοπαθής: νευροσύφιλη) Ενδοκαρδίτιδα (από S. viridans ή εντερόκοκκο) Πνευμονιοκοκκική πνευμονία Μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα Νόσος Lyme Aεριογόνος γάγγραινα Τέτανος Διφθερίτιδα Άνθρακας Λοίμωξη μετά από δήγμα ζώου (P. multocida) Λεπτοσπίρωση Ακτινομύκωση

128 Ενδείξεις βενζαθινικής πενικιλλίνης Δευτεροπαθής πρόληψη ρευματικού πυρετού 2,4 εκμ. i.u.. i.m. / μήνα Θεραπεία σύφιλης – πρωτοπαθής, δευτεροπαθής, πρώιμο λανθάνον στάδιο, στάδιο επώασης: 2,4 εκμ. i.u. εφ’ άπαξ, i.m. – όψιμο λανθάνον στάδιο, καλοήθης τριτοπαθής, καρδιαγγειακή σύφιλη: 2,4 εκμ. i.u. i.m. / εβδομάδα (x3).

129 Κλινικές Ενδείξεις Πενικιλλίνης V Στρεπτοκοκκική φαρυγγoαμυγδαλίτιδα Λοιμώξεις στόματος και περιοδοντικές Συνέχιση ΕΦ θεραπείας με πενικιλλίνη.

130 ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΕΣ * Πενικιλίνες περιορισμένου φάσματος – Πενικιλίνη G, βενζαθινική πενικιλίνη, πενικιλίνη V * Ανθεκτικές στην πενικιλινάση πενικιλίνες – Μεθικιλλίνη, οξα-, δικλο-, κλοξα- φλουκλοξα, ναφ-κιλλίνη * Πενικιλίνες ευρέος φάσματος 1.Αμινοπενικιλίνες (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλίνη) 2.Καρβοξυλοπενικιλίνες (τικαρκιλίνη) 3.Ουρεϊδοπενικιλίνες (πιπερακιλίνη) 4.Αμιδινοπενικιλίνες (μεκιλλινάμη, πιβμεκιλλινάμη) * Πενικιλίνη + αναστολέας β λακταμάσης – αμπικιλίνη / σουλμπακτάμη, αμοξυκιλίνη / κλαβουλανικό οξύ – τικαρκιλίνη + κλαβουλανικό οξύ, πιπερακιλίνη + ταζομπακτάμη

131 ΑΝΘΕΚΤΙΚΕΣ ΣΤΗΝ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΑΣΗ Ή ΑΝΤΙΣΤΑΦΥΛΟΚΟΚΚΙΚΕΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ 1.Μεθικιλλίνη (εισήχθη το 1959) 2.Οξακιλλίνη 3.Δικλοξακιλλίνη (Diclocil®) 4.Κλοξακιλλίνη (Orbenin®, Staphyclox®) 5.Φλουκλοξακιλλίνη (Floxapen®, Itaclox®) 6.Nαφκιλλίνη.

132 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες αντισταφυλοκ. πενικιλλινών Μεθικ.Οξακ. Κλοξακ.. Δικλοξ.Φλουκλ.Ναφκιλ. Απορ. από ΓΕΣ (%) Σύνδεση με λεύκωμα (%) Ημιπερ. ζωής (h) Αποβολή νεφρική ηπατική νεφρική ηπατική ΚατανομήΣε νεφρό, πνεύμονες, ήπαρ, οστά, μυς, πλακούντα, υγρά, χολή. ΕΝΥ: 1-5%.

133 Δραστικό φάσμα αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών Το φάσμα της πενικιλλίνης G – λιγότερο δραστικές {1/10 έναντι Gram+ } Σ ταφυλόκοκκοι (PRSA, αλλά MSSA) – Συχνή αντοχή (MRSA) HA- MRSA : 36-60% σε ελληνικά νοσοκομεία CA- MRSA: των σταφ. λοιμώξεων της κοινότητας.

134

135 MRSA ΣΕ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ (%) ( Ιανουάριος- Ιούνιος 2010, WHONET)

136 Timeline of Staphylococcal antibiotic resistance Penicillin-resistance GISACA-MRSAVRSASporadic MRSA Epidemic MRSA

137 Ενδείξεις αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών Σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις (πενικιλλινάση +) – Δοθιήνωση – Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων – Οστεομυελίτιδα – Σηπτική αρθρίτιδα – Πνευμονία – Ενδοκαρδίτιδα – Σταφυλοκοκκική σήψη. Για λοιμώξεις από MSSA οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες και άλλα β- λακταμικά αντιβιοτικά είναι αποτελεσματικότερα των γλυκοπεπτιδίων

138 ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΕΣ * Πενικιλίνες περιορισμένου φάσματος – Πενικιλίνη G, βενζαθινική πενικιλίνη, πενικιλίνη V * Ανθεκτικές στην πενικιλινάση πενικιλίνες – Μεθικιλλίνη, οξα-, δικλο-, κλοξα- φλουκλοξα, ναφ-κιλλίνη * Πενικιλίνες ευρέος φάσματος 1.Αμινοπενικιλίνες (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλίνη) 2.Καρβοξυλοπενικιλίνες (τικαρκιλίνη) 3.Ουρεϊδοπενικιλίνες (πιπερακιλίνη) 4.Αμιδινοπενικιλίνες (μεκιλλινάμη, πιβμεκιλλινάμη) * Πενικιλίνη + αναστολέας β λακταμάσης – αμπικιλίνη / σουλμπακτάμη, αμοξυκιλίνη / κλαβουλανικό οξύ – τικαρκιλίνη + κλαβουλανικό οξύ, πιπερακιλίνη + ταζομπακτάμη

139 ΑΜΙΝΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Αμπικιλλίνη Αμοξυκιλλίνη Μπακαμπικιλλίνη Πιβαμπικιλλίνη Επικιλλίνη Ετακιλλίνη. Υδρολύονται σε αμπικιλίνη Οι μόνες εν χρήσει σήμερα Η αμοξυκιλλίνη είναι υδροξυλιωμένο παράγωγο της αμπικιλλίνης

140 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ΑμπικιλλίνηΑμοξυκιλλίνη Απορρόφηση από ΓΕΣ (%)30-50% (pH)70-95% Σύνδεση με λευκώματα 20% Ημιπερίοδος (h)1.3 ΑποβολήΝεφρική Μεταβολισμός15-50% <30% Κατανομήσε νεφρό, πνεύμονες, ήπαρ, oστά, μυς, πλακούντα, υγρά, χολή. ΕΝΥ 1-5% του ορού.

141 Της πενικιλλίνης G – Μικρότερη δραστικότητα έναντι κόκκων (25-50%) – Μεγαλύτερη δραστικότητα έναντι λιστέριας και εντερόκοκκου Moraxella catarrhalis (ανθ. στελέχη έως 90%) Haemophilus influenzae (ανθ.στελέχη έως 30%) Εντεροβακτηριακά – E. coli, Prοteus mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp. (ανθ. στελέχη). Δραστικό φάσμα αμινοπενικιλλινών

142 Ενδείξεις αμινοπενικιλλινών Λοιμώξεις από εντερόκοκκο (+ αμινογλυκοσίδη) Λιστερίωση Ανεπίπλεκτες ουρολοιμώξεις Λοιμώξεις αναπνευστικού Λοιμώξεις χοληφόρων (σε ευαίσθητα παθογόνα) Σιγκέλλωση (σε ευαίσθητα παθογόνα)

143 Παρόμοιες με πενικιλλίνης G – Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, συχνότερα της πενικιλίνης σε EBV ή λεμφογενή λευχαιμία (90-100%) σε συνδυασμό με αλλοπουρινόλη (14-22%) σε ασθενείς με AIDS – Γαστρεντερικές διαταραχές (5-20%). Ανεπιθύμητες ενέργειες αμινοπενικιλλινών

144 ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΕΣ * Πενικιλίνες περιορισμένου φάσματος – Πενικιλίνη G, βενζαθινική πενικιλίνη, πενικιλίνη V * Ανθεκτικές στην πενικιλινάση πενικιλίνες – Μεθικιλλίνη, οξα-, δικλο-, κλοξα- φλουκλοξα, ναφ-κιλλίνη * Πενικιλίνες ευρέος φάσματος 1.Αμινοπενικιλίνες (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλίνη) 2.Καρβοξυλοπενικιλίνες (τικαρκιλίνη) 3.Ουρεϊδοπενικιλίνες (πιπερακιλίνη) 4.Αμιδινοπενικιλίνες (μεκιλλινάμη, πιβμεκιλλινάμη) * Πενικιλίνη + αναστολέας β λακταμάσης – αμπικιλίνη / σουλμπακτάμη, αμοξυκιλίνη / κλαβουλανικό οξύ – τικαρκιλίνη + κλαβουλανικό οξύ, πιπερακιλίνη + ταζομπακτάμη

145 ΚΑΡΒΟΞΥΛΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ (τρίτης γενεάς πενικιλλίνες) Καρβενικιλλίνη – Pyopen®, δεν κυκλοφορεί Τικαρκιλλίνη – Neopyopen®, δεν κυκλοφορεί Καρφεκιλλίνη – Purapen®, δεν κυκλοφορεί

146 Αντιμικροβιακό φάσμα καρβοξυλοπενικιλλινών Της αμπικιλλίνης για Gram θετικά – Μειωμένη δραστικότητα τικαρκιλίνης έναντι E. faecalis Εντεροβακτηριακά – E. coli, Proteus spp., Enterobacter spp Ψευδομονάδα Αναερόβια – 50% των στελεχών Β. fragilis.

147 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες καρβοξυλοπενικιλλινών Καρβενικιλ.Τικαρκιλ.Καρφεκιλ. Απορρόφηση από ΓΕΣ (%) όχι καλή Σύνδεση με λευκώματα 50%20%50% Ημιπερίοδος (h)11.31 Απέκκριση (σε 8h)Ν (50-90%) Ν (58-93%) Ν (40-50%) Κατανομήσε νεφρό, πνεύμονες, ήπαρ, οστά, μυες, πλακούντα, υγρά, χολή. ΕΝΥ 1-5% του ορού.

148 Περιεκτικότητα σκευασμάτων σε Νάτριο  Καρβενικιλλίνη (Pyopen): 4,7 mEq/g  Τικαρκιλλίνη (Neopyopen): 5,1 mEq/g  Καρφεκιλλίνη (Purapen): 4,7-5,3 mEq/g Περιεκτικότητα σκευασμάτων σε Νάτριο  Καρβενικιλλίνη (Pyopen): 4,7 mEq/g  Τικαρκιλλίνη (Neopyopen): 5,1 mEq/g  Καρφεκιλλίνη (Purapen): 4,7-5,3 mEq/g

149 ΑΚΥΛΑΜΙΝΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ ή ΟΥΡΕΪΔΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ (Τετάρτης γενεάς πενικιλλίνες) Πιπερακιλλίνη (Piplril®) Αζλοκιλλίνη (Abrodil®) Μεζλοκιλλίνη Απαλκιλλίνη. Δεν κυκλοφορούν

150 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ΑζλοκιλίνηΜεζλοκιλίνηΠιπερακιλίνη Απορ. από ΓΕΣ--- Σύνδεση με λευκώματα 30% Ημιπερ. (h)0,6-1,3 Απέκ. με ούρα (% σε 8h) Ν (55-70) Απέκ. στη χολή x15 ορούκαλή πολλαπλάσια ορού Κατανομή σε νεφρό, πνεύμονες, ήπαρ, οστά, μυς, πλακούντα, υγρά. ΕΝΥ 1-5%.

151 Αντιμικροβιακό Φάσμα ουρεϊδοπενικιλλινών Της αμπικιλλίνης Εντεροβακτηριακά (ανθεκτικά στελέχη) Pseudomonas aeruginosa – αζλοκιλλίνη & πιπερακιλλίνη: 10x δραστικότερες καρβενικιλλίνης Αναερόβια βακτήρια (B. fragiliς)

152 Aνεπιθύμητες ενέργειες ουρεϊδοπενικιλλινών Παρόμοιες των άλλων πενικιλλινών. Παροδική αύξηση ηπατικών ενζύμων Ανατάξιμη ουδετεροπενία Αθροίζονται σε νεφρική ανεπάρκεια Περιεκτικότητα σε Νάτριο  Πιπερακιλλίνη: 1,85 mEq/g  Αζλοκιλλίνη : 2,17 mEq/g  Μεζλοκιλλίνη : 1,85 mEq/g Περιεκτικότητα σε Νάτριο  Πιπερακιλλίνη: 1,85 mEq/g  Αζλοκιλλίνη : 2,17 mEq/g  Μεζλοκιλλίνη : 1,85 mEq/g

153 ΑΜΙΔΙΝΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Μεκιλλινάμη (Seleχid-N®, inj, IM, IV VIAL, 1g) Πιβμεκιλλινάμη (Seleχid®, Film c. tbl, 200 mg).

154 Αντιμικροβιακό Φάσμα αμιδινοπενικιλλινών Εντεροβακτηριακά: – E. coli – Proteus mirabilis, P. vulgaris – Klebsiella pneumonia – Enterobacter – Citrobacter – Yersinia spp – Salnonella spp – Shigella spp.

155 Κλινικές ενδείξεις αμιδινοπενικιλλινών Λοιμώξεις ουροποιητικού Σιγκελλώσεις Λοιμώξεις αναπνευστικού από εντεροβακτηριακά Εμπειρικώς σε συνδυασμό με άλλα β-λακταμικά.

156 ΠΕΝΙΚΙΛΙΝΕΣ * Πενικιλίνες περιορισμένου φάσματος – Πενικιλίνη G, βενζαθινική πενικιλίνη, πενικιλίνη V * Ανθεκτικές στην πενικιλινάση πενικιλίνες – Μεθικιλλίνη, οξα-, δικλο-, κλοξα- φλουκλοξα, ναφ-κιλλίνη * Πενικιλίνες ευρέος φάσματος 1.Αμινοπενικιλίνες (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλίνη) 2.Καρβοξυλοπενικιλίνες (τικαρκιλίνη) 3.Ουρεϊδοπενικιλίνες (πιπερακιλίνη) 4.Αμιδινοπενικιλίνες (μεκιλλινάμη, πιβμεκιλλινάμη) * Πενικιλίνη + αναστολέας β λακταμάσης – αμπικιλίνη / σουλμπακτάμη, αμοξυκιλίνη / κλαβουλανικό οξύ – τικαρκιλίνη + κλαβουλανικό οξύ, πιπερακιλίνη + ταζομπακτάμη

157 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ β-ΛΑΚΤΑΜΑΣΗΣ Κλαβουλανικό οξύ Σουλμπακτάμη Ταζομπακτάμη Έχουν εγκριθεί για χρήση σε συνδυασμό με β-λακταμικά αντιβιοτικά Διαθέτουν δραστικότητα έναντι Acinetobacter sp.

158 ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ + ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ β-ΛΑΚΤΑΜΑΣΗΣ Αμοξ. (250 ή 500mg) + Κλ. οξύ (62.5 ή 125mg) (Augmentin®) tbl, susp) Aμοξ. (0.5 ή 1g) + Κλ. οξύ (100 ή 200 mg) (Augmentin® inj) Aμπ. (300 mg) + Σουλμ. (75 mg) (sultamicillin) (Begallin® tbl) Aμπ. (200 mg) + Σουλμ. (50 mg) (Begallin® susp) Aμπ. (1 ή 2g) + Σουλμ. (0,5 ή 1g) ( Begallin-P®, inj) Tικαρσ. (3g ή 5g)+ Κλ. οξύ (200mg) (Timentin®) Πιπ. (2 ή 4g)+Ταζ. (250 ή 500 mg) (Tazocin®, inj)

159 Αντιμικροβιακό φάσμα πενικιλλίνης + αναστολέα β-λακταμάσης Της αμπικιλλίνης (+ ανθ. λόγω β-λακταμάσης) Αναερόβια (B. fragilis) Staph. aureus & S. epidermidis (εκτός MRSA) Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Εντεροβακτηριακά – Escherichia coli, Klebsiela pneumonia, Proteus mirabilis, P. vulgaris Pseudomonas aeruginosa (για ουρεϊδο- & καρβοξυλοπενικιλίνες)

160 Ενδείξεις πενικιλ.+αναστ. β-λακταμάσης Λοιμώξεις αναπνευστικού – παραρρινοκολπίτιδα, ωτίτιδα, πνευμονία) Λοιμώξεις ουροποιητικού Δήγματα ανθρώπων & ζώων Γυναικολογικές & ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Λοιμώξεις δέρματος, μαλακών μορίων, οστών.

161 Ανεπιθύμητες ενέργειες πενικιλλίνης + αναστ. β-λακταμάσης Των βασικών ενώσεων (αμπικιλλίνη, τικαρκιλλίνη, πιπερακιλλίνη) Των αναστολέων β-λακταμάσης – Γαστρεντερικές διαταραχές κυρίως σε per Os χορήγηση

162 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ 1 ης γενεάς: – Cefazolin, cefazedone – cefalexin, cefadroxil (per Os) 2 ης γενεάς: – Cefuroxime, cefamandole, cefoxitine, ceforanide, – cefaclor, cefprozil, cefuroxime axetile, loracarbef (per Os) 3 ης γενεάς: – Cefotaxime, Ceftriaxone (Ομάδα 3a) – Ceftazidime, cefoperazone (Ομάδα 3b) – Cefditoren pivoxil, Cefpodoxime proxetil, Cefixime (per Os) – 4 ης γενεάς: – Cefepime, Cefpirome

163 Κατάταξη και δραστικότητα κεφαλοσπορινών Gram-θετικά (στρεπτόκοκκοι, σταφυλόκοκκοι) Gram-αρνητικά (εντεροβακτηριακά, H. influenzae) 1 ης γενεάς 2 ης γενεάς 3 ης γενεάς 4 ης γενεάς

164 Αδρές διαφορές κεφαλοσπορινών Δραστικότητα 1 ης Γεν.2 ης Γεν.3 ης Γεν. H. influenzae όχικαλήπολύ καλή Gram θετ. κόκκοι (πλην MRSA & εντεροκόκκων) πολύ καλήκαλήασταθής Αντοχή σε β λακταμάσες Gram αρνητικών όχικαλήπολύ καλή

165 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες κεφαλοσπορινών Απεκκρίνονται από νεφρούς (κεφτριαξόνη 50%) Έχουν μικρή ημιπερίοδο ζωής (κεφτριαξόνη 8h) Ικανοποιητική συγκέντρωσή στη χολή – κεφαμανδόλη, κεφοξιτίνη, κεφτριαξόνη. Διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό – κεφουροξίμη, κεφτριαξόνη, κεφοταξίμη, κεφεπίμη.

166 Φάσμα κεφαλοσπορινών πρώτης γενεάς Gram θετικοί κόκκοι –Σταφυλόκοκκοι (πλην MRSA) –Στρεπτόκοκκοι (όχι εντερόκοκκοι) –Αναερόβιοι στρεπτόκοκκοι Gram αρνητικοί κόκκοι –Γονόκοκκος, μηνιγγιτιδόκοκκος (μικρή δραστικότα) Gram θετικοί βάκιλλοι: –Κορυνοβακτηρίδιο διφθερίτιδας –Ακτινομύκητες, Κλωστηρίδια Gram αρνητικοί βάκιλλοι: (ανθεκτικά στελέχη) – E. coli, K. pneumonia, P. mirabilis – Salmonella, Sighella sp.

167 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ ΔΕΥΤΕΡΑΣ ΓΕΝΕΑΣ Χορηγούμενες παρεντερικώς – Κεφαμανδόλη (Mandokef ® ) – Κεφουροξίμη (Zinacef ®, κ.ά. – Κεφοξιτίνη (Mefoxil ® ) – Κεφορανίδη (Radacef ® ) – Κεφονισίδη – Κεφοτετάνη Χορηγούμενες από του στόματος – Κεφακλόρη (Ceclor ® ) – Cefuroxim axetyl (Zinadol ® ) – Κεφπροζίλη (Procef ® ) – Λορακαμπέφη (Lorbef ® ). – Κεφατριζίνη (Cetrizine ®,)

168 T/2 Απορρόφ. Σύνδ με λευκ

169 Αντιμικροβιακό φάσμα κεφαλοσπορινών βΓ Το φάσμα των κεφαλοσπορινών αΓ: – Έναντι Gram θετ. κόκκων  λιγότερο δραστικές από αΓ – Έναντι γονοκόκκου (κεφουροξίμη, κεφοξιτίνη)  δραστικότερες – Έναντι Gram αρν. βακίλλων (H. influenzae, εντεροβακτηριακά)  – Έναντι αναερόβιων όπως αΓ – κεφοξιτίνη: δραστική έναντι B. fragilis (20% ανθεκτικά στελέχη).

170 Ενδείξεις κεφαλοσπορινών βΓ Λοιμώξεις αναπνευστικού Ανεπίπλεκτες λοιμώξεις ουροποιητικού Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Μεικτές αναερόβιες λοιμώξεις – περιτονίτιδα, εκκολπωματίτιδα, γυναικ. λοιμώξεις ?. Λοιμώξεις από γονόκοκκο – κεφουροξίμη ή κεφοξιτίνη. Χημειοπροφύλαξη στη χειρουργική – κεφορανίδη, κεφοξιτίνη και άλλες.

171 ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ TΡΙΤΗΣ ΓΕΝΕΑΣ Χορηγούμενες παρεντερικώς – Kεφοταξίμη (Claforan ® ) – Κεφτριαξόνη (Rocephin ® ) – Κεφταζιδίμη (Ftazidim ®, Solvetan ® ) – Κεφοπεραζόνη Χορηγούμενες από το στόμα – Cefditoren pivoxil (Spectracef®) – Κεφιξίμη, Cefixime (Ceftoral®) – Κεφποδοξίμη, Cefpodoxime proxetil (Orelox®) – Κεφεταμέτη, Cefetamete pivoxil (Clobocef®) – Κεφτιμπουτίνη, Ceftibutine (Ceadex®).

172 Φάσμα κεφαλοσπορινών γΓ Το φάσμα των βΓ με τις εξής διαφορές: – Έναντι Gram θετ. κόκκων: < λιγότερο δραστικές – Έναντι Gram αρν. βακτηρίων: > δραστικότερες H. influenzae E. coli, K. pneumonia, P. mirabilis, P. vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp, Salmonella sp. N. meningitidis, N. gonorhoae. Pseudomonas aeruginosa (μόνο cefoperazone, >ceftazidime )

173 Ενδείξεις 3 ης γενεάς κεφαλοσπορινών και κεφιπίμης Οξεία μηνιγγίτιδα Πνευμονία Εμπύρετος ουδετεροπενία Βαριές λοιμώξεις ουροποιητικού ή χοληφόρων Λοιμώξεις από ψευδομονάδα Γονόρροια Νοσοκομειακές λοιμώξεις.

174 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΩΝ 3 ης Γεν. Ψευδοχολολιθίαση (χολική λάσπη, κυρίως η κεφτριαξόνη) Φλεβίτιδα στο σημείο έγχυσης Αλλεργικές αντιδράσεις Φαρμακευτικός πυρετός Θετική Coombs Διάμεση νεφρίτιδα Διάρροια, κολίτις από C.difficileC.difficile Σπασμοί και άλλες διαταραχές από ΚΝΣ (σπάνια) Ουδετεροπενία και θρομβοπενία Ηπατίτιδα Αιμολυτική αναιμία Χολοκυστίτιδα

175 Gram-θετ. S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae. S. aureus (μέτρια δραστικότητα) Gram-αρν. Enterobacteriaceae - E. coli, K. pneumoniae, Proteus spp. κ.ά. H. influenzae, Neisseria spp. Pseudomonas aeruginosa. Φάσμα κεφαλοσπορινών 4ης γενεάς (cefepime, iv).

176 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΚΕΦΕΠΙΜΗΣ Πνευμονία από S. pneumoniae, P. aeruginosa, K. pneumoniae, Enterobacter sp. S. pneumoniae P. aeruginosa Εμπύρετος ουδετεροπενία (εμπειρική θεραπεία) Επιπλεγμένες και μη λοιμώξεις ουροποιητικού Μη επιπλεγμ. λοιμώξεις δέρματος & μαλακών μορίων από MSSA ή S. pyogenes. S. pyogenes Επιπλεγμ. ενδοκοιλ. λοιμώξεις (με metronidazole)metronidazole Άλλες (μη εγκεκριμένες) – Οστεομυελίτιδα, διαβητικό πόδι, κοιλ. λοιμώξεις, λοίμωξη προσθ. άρθρωσης Ιδιαίτερη ανεπιθύμητη ενέργεια: ουδετεροπενία

177 KAΡΒAΠΕΝΕΜΕΣ 1.Imipenem/cilastin (Primaxin ® ) 2.Meropenem (Meronem ® ) 3.Ertapenem (Invanz®) 4.Doripenem (Doribax®)

178 Αντιμικροβιακό φάσμα καρβαπενεμών Gram θετικά Gram αρνητικά Αναερόβια βακτήρια Βακτήρια που δεν περιλαμβάνονται στο φάσμα  Burkholderia cepacia & Stenotrophomonas maltophilia  MRSA, Enterococcus faecium Ανθεκτικά στελέχη ή υποδεέστερη δράση  Clostridia difficile & διφθεριοειδή  E. faecalis & Listeria monocytogenes  H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhea.

179 Αντιμικροβιακό Φάσμα καρβαπενεμών Αντιβιοτικό Strep spp. & MSSA Entero- bacteriaeae P. aeruginosa Αναερόβια Imipenem ++++ Meropenem ++++ Ertapenem Doripenem ++++

180 Καρβαπενέμες – διαφορές Imipenem – Gram-θετ., Gram-αρν., (+ ESBL), P. aeruginosa, αναερόβια – Δοσολογία: 0,5-1 g /6-8 h Meropenem – Περίπου ίδια δραστικότητα (> σε ορισμένα Gram αρν., < σε Gram θετ.) – Προκαλεί σπανιότερα σπασμούς, μπορεί να χορηγηθεί για λοιμώξεις ΚΝΣ – Δοσολογία: 1-2 g /8 h Doripenem – Δραστικότερη έναντι P. aeruginosa – Ενδείξεις: Νοσ. πνευμονία, επιπλ. λοιμώξεις ουροποιητικού και ενδοκοιλιακές – Δοσολογία: 500 mg/8h iv σε 1-3 ώρες (Cl cr mg/8h. Cl cr < mg/12h) Ertapenem – Μη δραστικό έναντι Pseudomonas & Acinetobacter –  δραστικότητα έναντι ανθ. σε πενικιλ. πνευμονιόκ. (PRP) και E. faecalis. – Δοσολογία: 1 g / 24 h

181 Κύριες κλινικές ενδείξεις ιμιπενέμης ή μεροπενέμης Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (μικτές) Εμπύρετη ουδετεροπενία Νοσοκομειακές λοιμώξεις (πνευμονία, κά) Παγκρεατικό απόστημα Σήψη από διάφορες εστίες Λοιμώξεις από πολυανθεκτικά βακτήρια Λοιμώξεις από ψευδομονάδα

182 Ανεπιθύμητες ενέργειες καρβαπενεμών Οι των β λακταμικών αντιβιοτικών Γαστρεντερικές διαταραχές (1-2%) Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα (0.1%) Σπασμοί (imipenem %, meropenem σπανιότερα) Επιλοίμωξη από εντερόκοκκο

183 Μονοβακτάμες Aztreonam (Azactam ® ) Φάσμα – N. meningitidis & gonorrhea – H. influenzae – Εντεροβακτηριακά – Pseudomonas aeruginosa Ανθεκτικά  Burkholderia cepacia  Stenotrophomonas maltophilia  Acinetobacter Μη δραστική  Αναερόβια  Gram θετικά Μπορεί να δοθεί σε περίπτωση αλλεργίας στα β λακταμικά.

184 Κλινικές ενδείξεις αζτρεονάμης Οι των κεφαλοσπορινών γΓ (σε αλλεργία) Νοσοκομειακές λοιμώξεις από Gram αρνητικά Λοιμώξεις δέρματος, μυοσκελετικού από Gram αρν. Εμπύρετη ουδετεροπενία (+βανκομυκίνη) Ενδοκοιλιακές ή γυναικολογικές λοιμώξεις (+κλινδαμυκίνη ή μετρονιδαζόλη) Λοιμώξεις από ψευδομονάδα.

185 ΧΡΗΣΗ ΑΖΤΡΕΟΝΑΜΗΣ Χορηγείται iv και im t/2 1.7 h (6 h σε ανεφρικούς) – Χορήγηση ανά 6-8 h Μέγιστη δοσολογία 2g / 6-8 h

186 Κινολόνες Παλαιότερες (πρώτης γενεάς) Nalidic acid, Oxolinic acid, Cinoxacin, Pipemid acid Δεύτερης γενεάς (φθοριοκινολόνες) Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Pefloxacin, Enoxacin Τρίτης γενεάς Levofloxacin Τέταρτης γενεάς Moxifloxacin, Gatifloxacin, Trovafloxacin (ηπατοτοξική)

187 Φθοριοκινολόνες Ομάδα 1 (για λοιμώξεις ουροποιητικού) – Norfloxacin, Pefloxacin Ομάδα 2 (για συστηματικές λοιμώξεις) – Enoxacin, Fleroxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin Ομάδα 3 (βελτιωμένη δραστικότητα για Gram θετ και άτυπα) – Levofloxacin Ομάδα 4 (βελτι. δραστικότητα για Gram θετ., άτυπα και αναερόβια) – Moxifloxacin, Gatifloxacin Naber KG, Adam D, and an expert group of the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy. Chemotherapie Journal 1998;7:66-8.

188 Αντιμικροβιακό φάσμα νεότερων κινολονών P. aeruginosa: – Cipro> Oflo, Levo. S. pneumoniae – Moxi> Levo> Cipro Άτυπα Moxi, Levo> Cipro >Oflo Αναερόβια – Moxifloxacin Streptococcus, Staphylococcus sp Εντεροβακτηριακά Pseudomonas aeruginosa Neisseria meningitidis, N. gonorrhea Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae Listeria monocytogenes Legionella spp., Χλαμύδια, Μυκόπλασμα Μυκοβακτηρίδια

189 AUC/MIC φθοριοκινολονών έναντι S. pneumoniae AUC/ MIC Ciprofloxacin 750 mg Levofloxacin 750 mg Gatifloxacin 400 mg Moxifloxacin 400 mg (188–377) (65–212) (68–298) (20–44) Grant & Nicolau Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28

190 Levofloxacin Concentrations in Epithelial Lining Fluid Gotfried MH, et al. Chest. 2001;119: Levofloxacin MIC 90 E. coli (0.12) K. pneumoniae (0.12) S. aureus MS (0.5) ELF Concentration at Steady State (mg/L) Time (Hours)

191 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ - ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Σιπροφλο- ξασίνη Οφλο- ξασίνη Λεβο- φλοξασίνη Μοξιφλοξ ασίνη Απορρόφηση (%) Σύνδ. με λευκ. (%) T/2 ( h) ,5 Αποβολή60% νεφρ., 30% ηπατ. 70% νεφρ. 85% νεφρ.20% νεφρ.

192 Συγκέντρωση νεότερων κινολονών στα κυψελιδικά μακροφάγα Levofloxacin: 18 x ορού Moxifloxacin: 21 x ορού Gatifloxacin: 26 x ορού

193 Ανεπιθύμητες ενέργειες φθοριοκινολονών Από ΓΕΣ (3-17%) – Ναυτία, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα Αλλεργικές αντιδράσεις (0,4-2%) – Εξάνθημα, αγγειίτιδα, πυρετός, αγγειοοίδημα, Shock, φωτοδερματίτιδα Από ΚΝΣ (0,9-11%) – Κεφαλαλγία, ζάλη, ανησυχία, συγχ. κατάσταση, αϋπνία, ψευδαισθήσεις, ψύχωση, τρόμος, σπασμοί – Διαταραχές όρασης, γεύσης, όσφρησης και ακοής.

194 Ανεπιθύμητες ενέργειες φθοριοκινολονών Από καρδιαγγειακό: – Παράταση QT – κοιλιακή ταχυκαρδία (σπάνια) Από αρθρώσεις: – Αρθραλγίες (1%) – Mη αναστρ. βλάβη χόνδρου μεγ. αρθρώσεων σε νεαρά πειραματόζωα Από ουροποιητικό ( %) – Κρυσταλλουρία, αιματουρία, oξ. διάμεση νεφρίτιδα (ΟΝΑ;, ΧΝΑ;) Αιματολογικές και άλλες διαταραχές: – Ηωσινοφιλία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία – Τραναμινασαιμία και άλλες διαταραχές ηπατ. λειτουργίας

195 Αντενδείξεις θεραπείας με κινολόνες Ιστορικό υπερευαισθησίας Ιστορικό τενοντίτιδας ή ρήξης τενόντων Βλάβη ΚΝΣ ή ιστορικό σπασμών Έλλειψη G-6-PD; (με προσοχή) Ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία) Καρδιολογικά προβλήματα (μοξιφλοξασίνη) –Παράταση QTc, καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, κλινικά σημαντική βραδυκαρδία, ιστορικό αρρυθμίας Ηλικία < 18 ετών, κύηση και γαλουχία Πειραματικά & κλινικά δεδομένα δικαιολογούν επιλεκτική, προσεκτική χρήση σε παιδιά, όταν δεν υπάρχει εναλλακτική ασφαλής θεραπεία. Consensus reports of International Society of Chemotherapy. Pediatr Infect Dis J 1995;14:1-9

196 Κύριες κλινικές ενδείξεις κινολονών Λοιμώξεις ουροποιητικού - προστατίτις Γαστρεντερικές λοιμώξεις Λοιμώξεις αναπνευστικού Λοιμώξεις δέρματος, μαλακών μορίων, οστών, αρθρώσεων Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (με μετρονιδαζόλη) Βακτηριακή μηνιγγίτιδα (μοξιφλοξασίνη, β εκλογή) Φυματίωση (δεύτερης γραμμής)

197 (17 th Century, National Gallery, London)

198 Αμινογλυκοσίδες Παραγόμενες από στρεπτομύκητες (Streptomycees spp) Στρεπτομυκίνη, Νεομυκίνη, Παρομομυκίνη, Καναμυκίνη Τομπραμυκίνη, Σπεκτινομυκίνη Παραγόμενες από Micromonospora spp Γενταμικίνη, Σισομικίνη Ημισυνθετικές αμινογλυκοσίδες Διβεκασίνη, Αμικασίνη, Νετιλμικίνη

199 Αμινογλυκοσίδη Έτος ανακάλυψηςΣκεύασμα Στρεπτομυκίνη 1944 Streptomycin sulfate® Νεομυκίνη 1949 Nivemycin® Παρομομυκίνη 1952 Καναμυκίνη 1957 Ftalin® Τομπραμυκίνη 1967 Nebsin® Σπεκτινομυκίνη Trobicin® Γενταμικίνη 1963 Garamycin® Σισομικίνη 1970 Geonyn® Διβεκασίνη 1971 Rolimycin® Αμικασίνη 1972 Briklin®, Νετιλμικίνη 1973 Netromycin®

200 Αντιμικροβιακό φάσμα αμινογλυκοσιδών Gram-θετικά αερόβια S. aureus & coagulase-negative staph viridans streptococci Enterococcus sp. Gram-αρνητικά αερόβια (όχι streptomycin) E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp., Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter sp. Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Brucella spp, Yersinia pestis, Franciscella tularensis Μυκοβακτηρίδια (streptomycin ή amikacin) – Φυματιώδη ΜΒ – Μη φυματιώδη ΜΒ (άτυπα)

201 Φαρμακοκινητική αμινογλυκοσιδών Κατανομή: – Πολύ καλή σε νεφρούς & ούρα – Καλή σε ασκιτικό, αρθρικό, πλευριτικό υγρό – Μη ικανοποιητική σε ΕΝΥ, βρ. εκκρίσεις, οστά, χοληφόρα, προστάτη, οφθαλμό, ενδοκυτταρίως Αποβολή: σπειραματική διήθηση (επίπεδα ούρων x πλάσματος). Ημιπερίοδος ζωής: h (35-50 h σε ανουρία) – σε νεφρικό φλοιό  100 h – σε περι- & ενδολέμφο έσω ωτός  12 h Τ/2 Σύνδεση με λεύκωμα

202 Φαρμακοδυναμική αμινογλυκοσιδών Ταχεία μικροβιοκτόνος δράση εξαρτώμενη από συγκέντρωση και pH (MIC πενταπλάσια σε pH <6,5) Η κλινική ανταπόκριση είναι ανάλογη του πηλίκου Cmax:MIC (π.χ. Cmax:MIC 8  83% 10  80% 12:  92%) Μεταντιβιοτική δραστικότητα 3 ώρες (1-7,5)

203 Ανεπιθύμητες ενέργειες αμινογλυκοσιδών 1.Νεφροτοξικότητα (5-10%) 2.Ωτοτοξικότητα (5-7%) 3.Αλλεργικές αντιδράσεις (1-2%) 4.Αιματολογικές διαταραχές (σπάνια) 5.Nευρομυικός αποκλεισμός (πολύ σπάνια) 6.Άλλες σπάνιες.

204 Κλινικές ενδείξεις αμινογλυκοσιδών Λοιμώξεις ουροποιητικούΛοιμώξεις ουροποιητικού Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδαΒακτηριακή ενδοκαρδίτιδα ΣήψηΣήψη Ενδοκοιλιακές λοιμώξειςΕνδοκοιλιακές λοιμώξεις Νοσοκομειακή πνευμονίαΝοσοκομειακή πνευμονία Εμπύρετος ουδετεροπενία Λοιμώξεις από λιστέρια + β λακταμικό

205 Δοσολογία αμινογλυκοσιδών Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Νετιλμικίνη Αμικασίνη Στρεπτομυκ. 3-5,5 (7) mg/kg/24h 15 mg/kg/24h 4-6 (7,5) mg/kg/24h

206 Goodman and Gilman’s Clinical Pharmacology Copyright © 2008 by The McGraw-Hill Companies, Inc

207 Κανόνες δοσολογίας αμινογλυκοσιδών Χορήγηση με βάση το ΣΒ – Σε παχύσαρκους υπολογίζεται το 50% του επιπλέον βάρους Τακτικός προσδιορισμός επιπέδων ορού Προσαρμογή δοσολογίας σε ΝΑ Χορήγηση άπαξ ημερησίως – Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία ή πρέπει να αποφεύγεται η άπαξ ημερησίως για Λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα Εμπύρετη ουδετεροπενία (στηρίζεται από δεδομένα σε μη ουδετεροπενικούς) Κυστική ίνωση Κύηση Παιδιά και νεογνά

208 Αποτελεσματικότητα γενταμυκίνης έναντι παθογόνου με MIC 2 mg/L σε δοσολογικό σχήμα -εφάπαξ ημερησίως (7,0 mg/kg) (κενοί κύκλοι) ή -1,5 mg/kg/8h (πλήρεις κύκλοι) Απαιτούμενο IQ= Cmax/MIC=10-12

209 Επίπεδα πλάσματος γενταμυκίνης μετά από χορήγηση 5,1 mg/kg ημερησίως Η νεφρο- και ωτο-τοξικότητα είναι χρονοεξερτώμενη και όχι δοσοεξαρτώμενη

210 Θεραπευτικά επίπεδα αμινογλυκοσιδών (μg/L) Επίπεδα ΚορυφήςΕπίπεδα Κοιλάδας Σοβαρές λοιμώξεις Επικίνδυνες λοιμώξεις Σοβαρές λοιμώξεις Επικίνδυνες λοιμώξεις Γενταμ Τομπρ Νετιλμ (20-30) Aμικασ Χορήγηση 3 φορές/d για γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, νετιλμικίνη και 2 φορές/d για αμικασίνη (σε παρένθεση για εφάπαξ ημερήσια χορήγηση)

211 MΑΚΡΟΛΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Παλαιότερα Picromycin (1950) Erythromycin (1952) Spiramycin Carbomycin Kitasamycin Oleandomycin Josamycin Νεότερα Clarithromycin Azithromycin Roxithromycin Dirithromycin Flurithromycin Darithromycin

212 Αντιμικροβιακό φάσμα μακρολιδίων Gram-θετικά (Clarithro>Erythro>Azithro) S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae (μόνο PSSP, συχνή αντοχή) S. aureus (MSSA) Corynebacterium sp. Gram-αρνητικά (Azithro>Clarithro>Erythro) Neiseria spp (συχνή αντοχή), H. influenzae (μέτρια δραστικότητα, όχι Ερυθρο.) M. catarrhalis Άτυπα (όλα άριστη δραστικότητα) Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella pneumophila, Ureaplasma urealyticum Άλλα βακτήρια Mycobacterium avium complex, Mycobacterium leprae (όχι Ερυθρο.) Treponema pallidum, Borrelia, Campylobacter, Helicobacter pylori, Bordetella pertussis, Pasteurella Αναερόβια στόματος

213 Φαρμακοκινητική Μακρολιδίων ΕρυθρομυκίνηΚλαριθρομυκίνηΑζιθρομυκίνη Απορόφηση15-45% (εστέρες και άλατα εστέρων) 55% οξεάντοχος, ανεξαρτήτως τροφής 38% οξεάντοχος,  απορ- ρόφηση caps με τροφή. ΚατανομήΠολύ καλή διείσδυση σε ιστούς (αναπνευστικό, προστάτης) και κύτταρα (ΠΜΠ), κυρίως για clari. & azithro Ελάχιστη διείσδυσε σε ΕΝΥ ΑποβολήΗπατική Νεφρική 5% Ηπατική (CYP 3A4  14- OH-clarithromycin) Νεφρική 30-40% (1/2 δόσης εάν CrCl < 30) Χολή (μικρός ηπατικός μεταβ) Νεφρική 12% Ημιπ. ζωής1,6 (8 h σε ηπατ ανεπ.) 5-7 h2-72 h Σύνδ. με λεύκωμα 70%60-70%7-50%

214 Ανεπιθύμητες ενέργειες μακρολιδίων Από ΓΕΣ: έως 33 %  Ναυτία, έμετοι, διάρροια, δυσπεψία  Συχνότερα με erythro, σπανιότερα με νεότερα Χολοστατική ηπατίτιδα: σπάνια  εβδ. μετά από θεραπεία με erythromycin estolate Θρομβοφλεβίτιδα: συχνή σε IV Erythro> Clari.>Azithro  Αραίωση, βραδεία έγχυση Άλλες:  Ωτοτοξικότητα (υψηλή δόση erythro)  Παράταση QTc  Αλλεργία

215 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μακρολιδίων Με στατίνες  κίνδυνος ραβδομυόλυσης Με κορτικοστεροειδή  μείωση επιπέδων κορτικοστεροειδών Με φάρμακα που παρατείνουν το QT  κίνδυνος αρρυθμίας Erythromycin & Clarithromycin  αναστολή CY p450   επιπέδων:  Theophylline, Digoxin, Disopyramide, Carbamazepine, Valproic acid, Phenytoin, Cyclosporine, Terfenadine, Astemizole, Cisapride, Warfarin, Ergot alkaloids  ΑRT (με NNRTI , ενώ με PI  επιπ. κλαριθρομυκίνης) Azithromycin: κυρίως με cyclosporine & tacrolimus

216 ΓΕΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΜΑΚΡΟΛΙΔΙΩΝ Άριστες ιστικές συγκεντρώσεις (>πλάσματος) Δ ιείσδυση: αναπνευστικό, αμυγδαλές προστάτης ΠΜΠ λευκοκύτταρα (σημαντικό για Chlamydia και Legionella sp) Τύπος αντιμικροβιακής δράσης: time dependent – Η δραστικότητα καθορίζεται από χρόνο παραμονής συγκέντρωσης αντιβιοτικού υψηλότερα MIC

217 Κύριες κλινικές ενδείξεις μακρολιδίων Λοίμωξη αν. αναπνευστικού, πνευμονία κοινότητας – Κυρίως από Legionella (αζιθρ), Chlamydia, Mycoplasma spp Μη ειδική ουρηθρίτιδα Μη επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος Εντερική λοίμωξη από Campylobacter Λοίμωξη από μη φυματιώδη ΜΒ (M. avium) Κοκύτης, διφθερίτιδα (ερυθρ) Λοίμωξη από Η. Pylori Στρεπτοκοκκική φαρυγοαμυγδαλίτιδα (αλλεργία σε πενικιλλίνη) Τέτανος (αλλεργία σε πενικιλλίνη)

218 Διαφορές μακρολιδίων Erythromycin – Συχνές διαταραχές από ΓΕΣ, πολλές αλληλεπιδράσεις – Πολύ χαμηλότερο κόστος Clarithromycin – Δεν προκαλεί κοιλιακό άλγος – Επιτυγχάνει υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα ( 500 mg per Os: 2,5-5 μg/ml) – Χαμηλότερη δοσολογία, σε αραιότερα διαστήματα – Δραστικότερη ερυθρομυκίνης έναντι gram αρν και άτυπων – Αλληλεπιδράσεις – Αθροίζεται σε νεφρική ανεπάρκεια Azithromycin – Λιγότερο δραστική ερυθρο. και κλαριθρο. έναντι Gram-θετ. – Δραστικότερη έναντι Gram-αρν. και άτυπων – Χαμηλή συγκέντρωση στο αίμα ( Per Os: 0,4-0,8 μg/ml, ΕΦ: 3,63+1,6 μg/ml) – Υψηλή συγκέντρωση σε ιστούς (έως 50x, t/2 2-4 ημέρες)

219

220 Telithromycin Κετολίδη (συγγενής προς μακρολίδες) Αντιμικροβιακό φάσμα – Group A, B, C, G Streptococci, S. pneumoniae, – Σταφυλόκοκκοι (ανθεκτικά στελέχη) – Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella pneumophila – M. catarrhalis, H. influenzae, Bordetella pertussis Ενδείξεις – Πνευμονία κοινότητας (κίνδυνος ηπατοτοξικότητας)

221 TETΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Φυσικά παράγωγα στρεπτομυκήτων – Οξυτετρακυκλίνη, τετρακυκλίνη, διμεκλοτετρακυκλίνη Παραγόμενες ημισυνθετικώς – Δοξυκυκλίνη, μινοκυκλίνη.

222 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Aπορρόφηση από ΓΕΣ – oxytetracycline, tetracycline: ατελής (  με γαλακτοκομικά, άλατα Al, Ca, Mg, Fe, Zn, Bi) – doxycycline, minocycline: πλήρης Ημιπερίοδος ζωής – 6–12 h για oxytetracycline, tetracycline – h για doxycycline, minocycline  t/2 doxycycline από βαρβιτουρικά, φενυντοϊνη, ριφαμπικίνη (CYP) Κατανομή – Ούρα, προστάτης, ΕΝΥ, ΔΕΣ, οστά, πλακούντας, αμνιακό υγρό, γάλα κλπ Απέκκριση – Νεφρική (doxycycline δια κοπράνων  δεν αθροίζεται σε ΝΑ) – Αποβολή με χολή, αλλά επαναρρόφηση

223 Αντιμικροβιακό φάσμα τετρακυκλινών Gram θετικοί και αρνητικοί κόκκοι –Στρεπτόκοκκοι, Σταφυλόκοκκοι, Ναϊσέριες Gram θετικοί και αρνητικοί βάκιλλοι –Bacillus anthracis, Brucella spp., Haemophilus spp. –Campylobacter jejuni, Vibrio cholera, Yersinia spp –Escherichia coli, Proteus spp, Serratia spp. –Pseudomonas pseudomallei, Francisella tularensis –Bordetella pertusis, Branchamela catarrhalis, Listeria Αναερόβιοι Gram αρνητικοί βάκιλλοι: Fusobacterium, Bacteroides spp (50%). Μυκοπλάσματα, ρικέτσιες, χλαμύδια, Legionella spp Σπειροχαίτες (T. pallidum, B. burgdorferi) Άτυπα μυκοβακτηρίδα (ορισμένα) Αμοιβάδα, Πλασμώδια ελονοσίας.

224 Κλινικές ενδείξεις τετρακυκλινών Λοιμώξεις από Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia spp Λοιμώξεις από Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia spp Βρουκέλλωση (με στρεπτομυκίνη ή ριφαμπικίνη) Βρουκέλλωση (με στρεπτομυκίνη ή ριφαμπικίνη) Λοιμώξεις από σπειροχαίτες (Lyme, σύφιλη σε αδυναμία χορήγησης πενικιλίνης ) Λοιμώξεις από σπειροχαίτες (Lyme, σύφιλη σε αδυναμία χορήγησης πενικιλίνης ) Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Λοιμώξεις αναπνευστικού Λοιμώξεις αναπνευστικού Άνθραξ (δερματικός, πρόληψη ή θεραπεία) Άνθραξ (δερματικός, πρόληψη ή θεραπεία) Χολέρα (300 mg doxycycline εφάπαξ) Χολέρα (300 mg doxycycline εφάπαξ) Διάρροια ταξιδιωτών (συχνά ανθεκτικά παθογόνα) Διάρροια ταξιδιωτών (συχνά ανθεκτικά παθογόνα) Λεπτοσπείρωση Λεπτοσπείρωση Τουλαραιμία, Ακτινομύκωση Τουλαραιμία, Ακτινομύκωση Ακμή Ακμή

225 Ανεπιθύμητες ενέργειες τετρακυκλινών Φωτοδερματίτιδα Αλλοίωση εντερικής χλωρίδας, μυκητιάσεις, υπερλοιμώξεις Γαστρεντερικές διαταραχές, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα Ηπατοτοξικότητα (υψηλές δόσεις, εγκυμοσύνη) Χρώση δοντιών (καφέ, μόνιμη) σε παιδιά (κυρίως 2 μηνών -5 ετών) Αναστολή ανάπτυξη σκελετού σε πρόωρα Αιματολογικές διαταραχές (σε μακρά χορήγηση) Αλλεργικές αντιδράσεις (σπάνιες) Βλάβη αιθoυσαίου ν. (μινοκυκλίνη, 35-70%). Νεφροτοξικότητα (σπάνια, αζωθαιμία λόγω καταβολισμού)

226

227 ΤΡΟΠΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ - ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Μπορούν να χορηγηθούν per Os, παρεντερικώς, τοπικώς Δόση ( per Os) – Τετρακυκλίνες: g/day σε ενήλικες – Δοξυκυκλίνη: 100 mg /12 h (με νερό, όρθια θέση για 30 min) – Μινοκυκλίνη: 200 mg/d αρχικά, έπειτα 100 mg /12 h

228 Tigecycline (Glycylcycline, από μινοκυκλίνη) – Ευρύ φάσμα Gram-θετικά (+ ΜRSA, VISA, όχι VRE) Gram-αρνητικά – Haemophilus influenzae, Neisseria spp. – Enterobacteriaceae – ΔΕΝ είναι δραστική έναντι Pseudomonas και Proteus spp Αναερόβια (+Bacteroides fragilis) Άτυπα: Mycoplasma spp. (Legionella;) – Ενδείξεις Επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Πνευμονία κοινότητας από πνευμονιόκοκκο (FDA, 2009)

229 Ανεπιθύμητες ενέργειες Tigecycline Ναυτία, διάρροια (έως 10%) Υπέρταση, οίδημα (2-10%) Κεφαλαλγία (6%), ζάλη (4%), αϋπνία (2%) Πυρετός, κνησμός (3%), εξάνθημα (2%) Υπολευκωματιναιμία (5%), υπεργλυκαιμία (2%), υποκαλιαιμία (2%) Θρομβοπενία (6%), αναιμία (4%), λευκοκυττάρωση (4%) Αύξηση SGPT (6%), SGOT (4%), αλκ. φωσφατάσης (4%), αμυλάσης (3%), χολερυθρίνης (2%), LDH (4%), BUN (2%) Μυική αδυναμία (3%), βήχας (4%), δύσπνοια (3%) Παγκρεατίτιδα Βαριά ηπατική βλάβη

230 Δοσολογία Tigecycline 1 η δόση: 100 mg, ακολούθως 50 mg q12h iv σε έγχυση 1-3 h – Δεν απαιτείται προσαρμογή δοσολογίας σε νεφρική ανεπάρκεια – Σε ηπατική ανεπάρκεια Child Pugh Α & B δεν απαιτείται προσαρμογή, ενώ σε Child Pugh C μειώνεται η δοσολογία σε 25 mg q12h (αρχική δόση παραμένει 100 mg).

231 ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ 1.Βανκομυκίνη 1956, από Streptomyces orientalis 2.Τεϊκοπλανίνη Actinoplanes teichomyceticus – Mικροβιοκτόνα, δραστικά μόνο έναντι gram θετικών βακτηρίων (+MRSA) – Αναστέλλουν τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος Φάρμακα εκλογής για σοβαρές MRSA λοιμώξεις

232 Φαρμακοκινητική γλυκοππετιδίων ΒανκομυκίνηΤεϊκοπλανίνη ΑπέκκρισηΝεφρική (90%)νεφρική Σύνδεση με λευκώματα30%90-95% Ημιπερίοδος ζωής6 ώρες (> 200 ώρες σε ανουρία) 7-14 ώρες (έως 150 h) ΚατανομήΚαρδιά, ήπαρ, νεφρούς, αποστηματικές κοιλότητες, πλευριτικό, αρθρικό, περικαρδιακό υγρό. ΕΝΥ: 10-20% (σε φλεγμονή). Νεφρική αποβολή

233 Αντιμικροβιακό φάσμα γλυκοπεπτιδίων Gram θετικοί κόκκοι – Σταφυλόκοκκοι, στρεπτόκοκκοι, εντερόκοκκοι – Peptococcus, Peptostreptococcus Gram θετικοί βάκιλλοι – Clostridium sp. (+ C. difficile ) – Corynobacterium, Listeria monocytogenes, Actinomyces, – Propionibacterium acnes – Bacillus anthracis. Απουσία δραστικότητας έναντι gram-αρνητικών αερόβιων ή αναερόβιων

234 ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΑ ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΑ E. faecium & E. faecalis ( VRE) – Φαινότυποι Van A, λιγότερο Van B – Μετάδοση με transposon και σε άλλα gram + – Αντοχή και σε αμινογλυκοσίδες, αμπικιλλίνη S. aureus & CNS (VRSA ή VISA) – Συχνά προηγείται heteroresistance Μικρός αριθμός βακτ. πληθυσμού (~1 / 10 6 ) με MIC >4 mg/mL

235 Κλινικές ενδείξεις γλυκοπεπτιδίων Λοιμώξεις από MRSA ή CNS ή από PRSP – Ενδοκαρδίτιδα, δέρματος, οστών, αρθρώσεων, πνευμονία, πρωτοπαθής σήψη κά. Αλλεργία στα β λακταμικά (για σταφυλόκοκκο ή πνευμονιόκοκκο) – (λιγότερο αποτελεσματική από β λακταμικά) Λοιμώξεις από εντερόκοκκο Λοιμώξεις από Corynebacterium jeikeium Σταφυλοκοκκική περιτονίτιδα σε CAPD Ψευδομεμβρανώδης – βαριά- κολίτιδα (per Os).

236 Ανεπιθύμητες ενέργειες γλυκοπεπτιδίων Αλλεργία (πυρετός, αναφυλακτική αντίδραση, εξάνθημα) Φλεβίτιδα (βανκο) Σύνδρομο ερυθρού αυχένα - red man syndrome- Ωτοτοξικότητα (σπανιότερα με τεϊκο ) Νεφροτοξικότητα (σπάνια) Ουδετεροπενία, θρομβοπενία σε μακρά χορήγηση Καρδιαγγειακές διαταραχές (  ΑΠ ή ανακοπή, σε ταχεία iv βανκο).

237 Δοσολογία γλυκοπεπτιδίων Βανκομυκίνη: – 30 – 40 (-60) mg/kg/d ( σε φυσιολογική νεφρική λειτουργία) Χορηγείται κάθε 12 ή κάθε 6-8 ώρες (αραίωση 60 min) Με συνεχή έγχυση καλύτερα επίπεδα (αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων) Θεραπευτικά επίπεδα – στόχος (trough concentrations) 10 – 15 mcg/mL: βακτηριαιμία, λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων 15 – 20 mcg/mL: οστεομυελίτιδα, μηνιγγίτιδα, πνευμονία, ενδοκαρδίτιδα ΕΠΙΠΕΔΑ <10 mcg/mL ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΠΟΦΕΥΓΟΝΤΑΙ (ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ)

238 Τεϊκοπλανίνη Πλεονεκτήματα (σε σύγκριση με βανκομυκίνη) – Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες – Χορήγηση iv ή im άπαξ ημερησίως (κατάλληλη και για εξωτερικούς ασθενείς) – Σπάνια πρόκληση φλεβίτιδας Μειονεκτήματα – Λιγότερα δεδομένα για ιδανική δοσολογία (?10 mg/kg) Σε βαριές λοιμώξεις πρέπει να χορηγείται σε υψηλότερη (π.χ. 12–15 mg/kg / day), από τη μέχρι προσφάτως συνιστώμενη δόση –  δοσολογίας σε ΝΑ (μετά 4 η ημ): ½ δόσης σε Cl 40-60, 1/3 δόσης σε Cl <40 Περιορισμένη δυνατότητα μέτρησης επιπέδων (αν και είναι απαραίτητα) Μικρότερη εμπειρία για επίπεδα (trough levels: >20 mg/L).

239 ΛΙΝΚΟΖΑΜΙΔΕΣ ΛΙΝΚΟΜΥΚΙΝΗ – 1962, από Streptomyces lincolnensis – Δεν κυκλοφορεί πλέον ΚΛΙΝΔΑΜΥΚΙΝΗ (Dalacin)

240 Φαρμακοκινητική κλινδαμυκίνης Απορρόφηση: 90% Μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα σε min Σύνδεση με λευκώματα: 84% Ημιπερίοδος ζωής: 2,5 ώρες (8-12 h σε ηπατική ανεπάρκεια) Κατανομή: σε οστά, προστάτη κ.ά. (όχι σε ΕΝΥ ή χολή σε απόφραξη) Εισέρχεται στο εσωτερικό των φαγοκυττάρων Μεταβολισμός & απέκκριση: ηπατικός (5-10% με τα ούρα)

241 Αντιμικροβιακό φάσμα κλινδαμυκίνης Στρεπτόκοκκοι (Α, B, C, G, pneumonia, Viridans) Σταφυλόκοκκοι (ανθεκτικά στελέχη, κυρίως MRSA, CNS) Actinomyces israelii, Nocardia asteroides Propionibacterium spp. (acnes, granulosum) Clostridia spp. (ανθεκτικά 10-20%) Αναερόβια (ανθεκτικά στελέχη B. fragilis) Πρωτόζωα (Plasmodium spp, P. carinii, T. gondii, Babesia spp.)

242 Aνεπιθύμητες ενέργειες κλινδαμυκίνης Διάρροια & ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα (2-20%) – Θεραπεία με μετρονιδαζόλη (PO ή IV). Σε βαριά κατάσταση Vancomycin per Os. Αλλεργικές αντιδράσεις (10%) Τρανασαμινασαιμία Λευκοπενία, θρομβοπενία Καρδιαγγειακές διαταραχές (υπόταση ή ανακοπή σε ταχεία ΕΦ χορήγηση) Θρομβοφλεβίτιδα, τοπικός ερεθισμός, άσηπτο απόστημα (im),.

243 Kλινικές ενδείξεις κλινδαμυκίνης Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (με β λακταμικό ή αμινογλυκοσίδη) Πυελικές λοιμώξεις Πνευμονία από εισρόφηση, πν. απόστημα, εμπύημα Λοιμώξεις αν. αναπνευστικού; (χρόνιες) Λοιμώξεις δέρματος, μαλακών μορίων και οστών Τοπική ή συστηματική θεραπεία ακμής Εγκεφαλική τοξοπλάσμωση (με πυριμεθαμίνη) Πνευμονία από P. carinii (με πριμακίνη).

244 Δοσολογία κλινδαμυκίνης Ενήλικες Από στόμα: mg / 6 ώρες (μέχρι mg / 6 h). Ενδοφλεβίως: mg κάθε 6-8 ώρες (βαριές λοιμώξεις) Παιδιά: Από το στόμα: 8-16 mg/kg (μέχρι mg/kg/d) Ενδοφλεβίως: mg/kg/d Σε ηπατική ανεπάρκεια: 1/2 της δόσης

245 Ανταγωνιστές φυλικού οξέος ΠΑΒΟ Διϋδροφυλλικό Τετραϋδροφυλλικό οξύ διϋδροπτεροϊκή συνθετάση διϋδροφυλλική αναγωγάση ΣουλφοναμίδηΤριμεθοπρίμη Τα βακτήρια πρέπει να συνθέσουν φυλικό οξύ (δεν το προσλαμβάνουν έτοιμο)

246 Σουλφοναμίδες Βραχείας δράσης Παράγωγα σουλφανυλουρίας Σουλφαδιμεδίνη Σουλφακεταμίδη Μέσης δράσης Σουλφαδιαζίνη Σουλφαμεθοξαζόλη Μακράς δράσης Σουλφαμεθοξυδιαζίνη Παρατεταμένης δράσης Σουλφαμετοπυραζίνη Σουλφαδοξίνη Δυσαπορρόφητες Φορμοφθαλυλο- σουλφακαρβαναμίδη Σουλφαγουανιδίνη Σουλφαθαλιδίνη Σήμερα χρησιμοποιείται σχεδόν αποκλειστικά η Sulfamethoxazole σε συνδυασμό (5:1) με Trimethoprim (co-trimoxazole, TMP-sulfa, TMP-SMX) λόγω συνέργειας

247 Αντιμικροβιακό φάσμα Co-Trimoxazol Gram θετικοί κόκκοι – Στρεπτόκοκκοι (S. pyogenes, S. pneumonia, S. viridans) – Enterococcus spp (ανθεκτικά στελέχη) – Staphylococcus spp. (ανθεκτικά στελέχη) Gram αρνητικοί κόκκοι – Neisseria gonorrhoeae, N. meningitides Gram θετικοί βάκιλλοι Νοκάρδια αστεροειδής Gram αρνητικοί βάκιλλοι (ανθεκτικά στελέχη) – Y. enterocolitica, Ε. coli, P. mirabilis, Salmonella spp, Shigella spp, Klebsiella spp, Serratia spp, Enterobacter, Citrobacter, V. cholera, H. influenzae, Brucella spp. Πρωτόζωα (μικροσπορίδια, P. carinii, Isospora belli)

248 Φαρμακοκινητική Co-Trimoxazol ΤΜΠ ΣΜΞ Απορρόφηση σχεδόν πλήρης σχεδόν πλήρης Σύνδεση με λεύκωμα 45%70% Ημιπερίοδος ζωής 12 ώρες10 ώρες Απέκκριση 60%80-90% (ούρα 24ώρου) Κατανομή Πολύ καλή: νεφροί, πνεύμονες. Σχετικώς καλή: σίελος, βρογχικές εκκρίσεις, υδατοειδές υγρό, χολή, προστάτης Μικρού βαθμού: ΕΝΥ.

249 Ανεπιθύμητες ενέργειες Co-Trimoxazol Από ΓΕΣ – Ναυτία, έμετοι, διάρροια, ψευδομ.κολίτιδα Από αιμοποιητικό – Μεγαλοβλαστική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία Αλλεργικές εκδηλώσεις – Κνησμός, εξάνθημα, πυρετός, σ, Stevens-Johnson, σ. Lyell Αύξηση ηπατικών ενζύμων Αύξηση ουρίας, κρεατινίνης.

250 Κλινικές ενδείξεις Co-Trimoxazol Λοιμώξεις ουροποιητικού Λοιμώξεις αν. αναπνευστικού – S. pneumonia, H. influenzae, Moraxella catarrhalis Έξαρση χρόνιας βρογχίτιδας Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PcP) Τυφοειδής πυρετός Εντερικές λοιμώξεις Bρουκέλλωση Νοκαρδίωση Κοκκιωμάτωση Wegener.

251 Αντενδείξεις τριμεθοπρίμης - σουλφαμεθοξαζόλης Μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη φυλλικού οξέος Βαριά ηπατική βλάβη ή οξεία ηπατίτιδα Αιματολογική δυσκρασία Κύηση Θηλασμός.

252 Δοσολογία Co-Trimoxazol Οξείες λοιμώξεις – 160 mg +800 mg κάθε 12 ώρες Οξείες βαριές λοιμώξεις – 240 mg mg κάθε 12 ώρες Μακροχρόνια χορήγηση – 80 mg mg κάθε 12 ώρες Πνευμονία από P. jiroveci (carini) – 5 mg/kg +20 mg/kg κάθε 6 ώρες 1 απλό δισκίο ή 1 amp: 80 mg TMP mg SMX

253 ΝΙΤΡΟΪΜΙΔΑΖΟΛΕΣ Μετρονιδαζόλη Flagyl , Colpocin T  ΟρνιδαζόληBetiral  ΤινιδαζόληFasigyn , Trichogin  ΝιμοραζόληNaxogin  Καρνιδαζόλη Σεκνιδαζόλη

254 Αντιμικροβιακό φάσμα μετρονιδαζόλης Πρωτόζωα – Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia Αναερόβια μικρόβια (εξαιρούνται: προπιονικό βακτηρίδιο, μικρoαερόφιλοι κόκκοι, ακτινομύκητες) Gardnerella vaginalis Helicobacter pylori.

255 Φαρμακοκινητική μετρονιδαζόλης Απορρόφηση από πεπτικό: πλήρης – καλή απορρόφηση (υπόθετο) από ορθό ή κόλπο Ημιπερίοδος ζωής: 7-8 ώρες Σύνδεση με λευκώματα: 15%. Μεταβολισμός: ηπατικός – απέκκριση από νεφρούς (δεν απαιτείται προσαρμογή) Κατανομή: Σχεδόν παντού  εγκέφαλο, ήπαρ, μήτρα, λίπος, δέρμα, οστά, αποστηματικές κοιλότητες, ΕΝΥ, σίελο, περιτοναϊκό υγρό, εκκρίσεις κόλπου, γάλα κ.ά.

256 Ανεπιθύμητες ενέργειες μετρονιδαζόλης Γαστρεντερικές διαταραχές (3%) – Ναυτία, έμετοι, επιγαστρική δυσφορία, ανορεξία, μεταλλική γεύση, Διαταραχές από νευρικό σύστημα – Περιφ. νευροπάθεια, σπασμοί, αταξία, σύγχυση (σε υψηλή δοσολογία) Δυσανεξία στο αλκοόλ (σ. δισουλφιράμης) Ουδετεροπενία, θρομβοπενία Αλλεργικές αντιδράσεις (σπάνια) Ανάπτυξη μυκητιάσεων Καρκινογένεση σε πειραματόζωα

257 Κλινικές ενδείξεις μετρονιδαζόλης Ενδοκοιλιακές και πυελικές λοιμώξεις Απόστημα εγκεφάλου ή μηνιγγίτιδα από αναερόβια Ενδομητρίτιδα, επιλόχεια λοίμωξη Κολπίτιδα από Trichomonas vaginalis ή Gardnerella vaginalis Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα από C. difficile Διάρροια από υπερανάπτυξη μικροβίων Νόσος Crohn Λοιμώξεις από πρωτόζωα – Giardia lamblia, Entamoeba histolytica

258 Ριφαμυκίνες Rifampin – Παλαιότερη και συχνότερα χρησιμοποιούμενη ριφαμυκίνη – Ισχυρός επαγωγέας CY P450 – Μεταβολίζεται στο ήπαρ – Έχει πολύ καλή δραστικότητα σε biofilm Rifabutin – Επάγει λιγότερο το CY P450 Χρησιμοποιείται σε ασθενείς που λαμβάνουν HAART Rifaximin (Rifacol tbl 200 mg) – Απορροφάται ελάχιστα – Χρησιμοποιείται για θεραπεία διάρροιας ταξιδιωτών και ηπατικής εγκεφαλοπάθειας

259 Αντιμικροβιακό φάσμα ριφαμπικίνης Gram-θετικάΣταφυλόκοκκοι Gram-αρνητικάHaemophilus influenzae, Neisseria meningitidis ΜυκοβακτηρίδιαMycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium leprae.

260 Κλινικές ενδείξεις ριφαμπικίνης Φυματίωση και λοίμωξη από μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια – Σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά φάρμακα Θεραπεία σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων – Σε συνδυασμό με άλλα αντισταφυλοκοκκικά Πρόληψη μηνιγγίτιδας από μηνιγγιτιδόκοκκο ή αιμόφιλο

261 Κλινικές ενδείξεις ριφαμυκίνης Ηπατική εγκεφαλοπάθεια (1200 mg/8h μέχρι 7 ημέρες) Διάρροια ταξιδιωτών και λοιμώδης γαστρεντερίτιδα (800 mg/8h μέχρι 7 ημέρες) Αντισηψία εντέρου σε χειρουργικές επεμβάσεις

262 Νέα αντιβιοτικά για MRSA Linezolid Daptomycin Quinupristin-dalfopristin

263 Linezolid (Zyvoxid) Ανήκει στις οξαζολιδόνες (Oxazolidinone) Αναστέλλει την πρωτεϊνική σύνθεση βακτηρίων – σύνδεση με 50S υπομονάδα ριβοσωματίων (βακτηριοστατικό) Διατίθεται σε IV και PO μορφή (ισοδύναμες) Ενδέχεται να υπερτερεί vancomycin για πνευμονία από MRSA

264 Αντιμικροβιακό φάσμα Linezolid Streptococcus pyogenes S. Viridans S. pneumoniae (+PRSP) Staphylococcuw sp. (+VRSA) Enterococcus sp. (+VRE)

265 Φαρμακοκινητική Linezolid Απορρόφηση 100% (ανεξαρτήτως τροφής) Καλή διείσδυση σε πνεύμονες και άλλους ιστούς (ΕΝΥ  70%) Απέκκριση – νεφρική και ηπατική t½ 4-6 h δεν απαιτείται προσαρμογή σε νεφρική ανεπάρκεια Σύνδεση με λευκώματα: 30% Δοσολογία (IV ή PO): 600 mg Q12H

266 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Λοιμώξεις από vancomycin-resistant E. faecium Νοσοκομειακή πνευμονία από MSSA & MRSA Πνευμονιοκοκκική πνευμονία κοινότητας Επιπλεγμένη λοίμωξη δέρματος και μαλακών μορίων από ανθεκτούς S. aureus

267 Ανεπιθύμητες ενέργειες Linezolid Ανεπιθύμητες ενέργειες – Νευροτοξικότητα, μυελοκαταστολή σε >2 εβδ χορήγηση (2 - 4%) – Γαστρεντερικές διαταραχές: ναυτία, έμετοι, διάρροια (6 - 8 %) Κεφαλαλγία (6.5%) Εξάνθημα Αλληλεπιδράσεις: – Μη εκλεκτικοί ασθενείς αναστολείς MAO – Αντικαταθλιπτικά (< 1%) –Πλούσιες σε τυραμίνη τροφές (τυρί, μπύρα, κρασί, καπνιστά κρέατα κ.ά) Αυξημένο κόστος

268 Daptomycin (Cubicin) Νέο κυκλικό λιποπεπτίδιο (2007) Βακτηριοκτόνο, concentration- dependent, μετα-αντιβιοτική δράση Συνδέεται στη βακτηριακή μεμβράνη (παρουσία Ca 2+ ) -  ταχεία εκπόλωση  κυτταρικός θάνατος

269 Φαρμακοκινητική και δόση Daptomycin Κατανομή: κ αλή διείσδυση σε ιστούς t/2: 8-9 h (έως 28 h σε νεφρική ανεπάρκεια) Αποβολή: Ούρα (78%, αναλλοίωτο), κόπρανα (6%) Δόση: – SSTIs: 4 mg/kg IV ημερησίως – Βακτηριαιμία - ενδοκαρδίτιδα: 6 mg/kg IV ημερησίως Εάν CrCl < 30 κάθε 48 ώρες Μπορεί να δώσει ψευδώς υψηλό INR

270 Αντιμικροβιακό φάσμα Daptomycin Gram-θετικοί κόκκοι – Streptococcus pyogenes – S. viridans – S. pneumoniae – Staphylococcus spp. – Enterococcus spp. Clostridium spp. Daptomycin MIC Values (µg/mL) OrganismNRangeMIC 50 MIC 90 E. faecalis (VR-strains) – E. faecalis (VS-strains) 917 ≤0.06 – E. faecium (incl. VR-strains) – 4 24 S. epidermidis (incl. MR-strains) – 10.5 CUBICIN ® Product Monograph September 2007.

271 Κλινικές ενδείξεις Daptomycin Επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Βακτηριαιμία από Staphylococcus και ενδοκαρδίτιδα δεξιών κοιλοτήτων – Δεν είναι αποτελεσματική σε πνευμονία λόγω σύνδεσης και αδρανοποίησης από surfactant.

272 Ανεπιθύμητες ενέργειες Daptomycin Αιματολογικές: Αναιμία Γαστρεντερικές: Διάρροια, έμετοι Αύξηση CPK

273 Quinupristin-dalfopristin ( Synercid) Σύνθεση – Quinupristin – streptogramin A – Dalfopristin – streptogramin B Μηχανισμός δράσης – Σύνδεση με 50S ριβοσωματική υπομονάδα. Φάσμα – MRSA, VISA, coag neg. staph., PRSP, VRE (όχι Enterococcus faecium) – Συνέργεια με β λακταμικά Ανεπιθύμητες ενέργειες – Αρθραλγίες, μυαλαγίες, υπερχολερυθριναιμία – Φλεβίτιδα (απαιτεί ΚΦΚ).

274 Colistin Παλαιό, “ξεχασμένο” αντιβιοτικό λόγω τοξικότητας – Ανήκει στις πολυμιξίνες (1947, από είδη Bacillus polymyxa) – Αυξημένος κίνδυνος νευροτοξικότητας, νεφροτοξικότητας Χρησιμοποιείται σήμερα με αυξανόμενη συχνότητα για παν-ανθεκτικά Gram-αρν. Δραστικό φάσμα (απαιτείται αντιβιόγραμμα!) – Pseudomonas aeruginosa – Acinetobacter spp. – E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hemophilus spp. – Συνέργεια με ριφαμπικίνη in vitro έναντι στελεχών Stenotrophomonas maltophilia

275

276


Κατέβασμα ppt "Λοιμώδη νοσήματα ή λοιμώξεις (Infectious diseases) Προκαλούνται από διείσδυση, εγκατάσταση και πολλαπλασιασμό μέσα στο σώμα του ανθρώπου παθογόνων μικροοργανισμών."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google