Metabolismo de Nucleótidos Profesor: Dr Marcelo O. Lucentini Aux.doc.: Eva Bilbao

Bases Principales Púricas Adenina Pirimídicas Citosina Timina Uracilo Guanina Pirimídicas Citosina Timina Uracilo

del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina Otras bases del catabolismo de las bases púricas Hipoxantina Xantina Ácido úrico último catabolito excretado por orina De la síntesis de las bases pirimidicas Ácido orótico vegetales de té ------ teofilina de café --- cafeína de cacao -- teobromina

Bases sintéticas para farmacología Ejemplos: 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina) queratitis hepática 5-fluorouracilo (análogo de timina) infecciones virales y cancer 6-mercaptopurina usados en trasplantes de órganos Alopurinol (análogo de purinas) hiperuricemia y gota

Funciones Monómeros de ADN y ARN ATP transporte y fuente de alta energía AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj. Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos Intermediarios de alta E metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol

Digestión Ingesta Nucleoproteínas enzimas proteolíticas pancreáticas ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar

Activación de la Ribosa-5-fosfato O=P O CH2 O H ATP AMP H H OH PRPP sintetasa Ribosa-5- HO OH Fosfato -O O O=P O CH2 H O O -O O P O P O- H H O- O- 5 fosforribosil 1-pirofosfato HO OH precursor de la síntesis de bases

Biosíntesis de Nucleótidos de purina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

Biosíntesis de Nucleótidos de purina De novo Procedencia de cada átomo CO2 respiratorio Aspartato C6 C5 N7 Glicina N1 C8 C2 N5, N10-Meteniltetra N3 C4 N 9 hidrofolato N10-Formiltetra ribosa-P hidrofolato Amida de la glutamina IMP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Cierre del anillo imidazol 1° paso limitante Glutamina N9 del imidazol 2°paso Glicina C4 , C5 y N7 del imidazol 3°paso Tetrahidrofolato C8 del imidazol 4° paso Glutamina N3 del fenol 5° paso Cierre del anillo imidazol

Biosíntesis de Nucleótidos de purina 6° paso CO2 C6 del fenol 7° paso Aspartato N1 del fenol 8° paso Liberación de fumarato 9° paso Tetrahidrofolato C2 del fenol 10° paso Cierre del fenol IMP

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síntesis de AMP a partir de IMP Ácido inosínico (IMP) + GTP GDP + Pi Aspartato Ácido Adenilosuccínico Ácido Fumárico Ácido Adenílico (AMP)

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síntesis de GMP a partir de IMP Ácido Inosínico (IMP) NAD+ + H2O NADH Ácido Xantílico H2O + ATP + Glutamina (o NH3) AMP + P Pi + Glutamato Ácido Guanílico (GMP)

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de novo 7 ATP síntesis del PRPP 2 ATP 2° paso 1 ATP 4° paso 1 ATP 5° paso 1 ATP 7° paso 1 ATP síntesis de AMP o GMP 1 ATP

2 ATP 90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas Biosíntesis de Nucleótidos de purina Gasto energético de recuperación 2 ATP De la síntesis de PRPP 90 % de las purinas libres son Recuperadas y recicladas

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Vías de recuperación HGPRTasa Guanina + PRPP GMP + P Pi Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi APRTasa Adenosina + PRPP AMP + P Pi

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan HGPRTasa PRPP IMP y GMP + + síntesis de novo Hiperuricemia

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Síndrome de Lesch – Nyhan Síntomas Neurológicos Espasticidad Retardo mental Automutilación Muerte por falla renal por depósitos de urato monosódico

Biosíntesis de Nucleótidos de purina Formación de di y tri- fosfatos GMP + ATP GDP + ADP GDP + ATP GTP + ADP AMP + ATP ADP + ADP

Catabolismo de bases púricas 1º paso Adenosina NH2 N N adenosina deaminasa H N N H2O NH3 Ribosa O N HN Inosina N N

Catabolismo de bases púricas 2° paso P Ribosa-1-P Hipoxantina O HN N Inosina nucleósido de purina Fosforilasa N NH

Catabolismo de bases púricas 3° paso H2O + O2 H2O2 xantina O N Hipoxantina HN xantina oxidasa O NH NH

Catabolismo de bases púricas 1° paso guanosina O HN N nucleósido de purina fosforilasa H2N N N P Ribosa-1-P Ribosa HN N guanina H2N N NH

Catabolismo de bases púricas 2° paso H3N xantina O HN N guanina guanasa O H N NH

Catabolismo de bases púricas Último paso ambas bases xantina H2O + O2 H2O2 ácido úrico O HN HN xantina O oxidasa H N NH Orina

Vias Costo energético alto de recuperación Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina síntesis de novo Vias Costo energético alto de recuperación Costo energético bajo

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina N de la glutamina C4 N3 C5 del carbamilo del ácido C del CO2 C2 C6 aspártico N1

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De novo 1° paso Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P 2° paso limitante Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil aspartato 3° paso Cierre del anillo fenol Dihidroorotato

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina 4° paso oxidación Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+ 5° paso adición de la ribosa Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato (OMP) 6° paso descarboxilación OMP Uridina 5’monofosfato + CO2 UMP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica orotato fosforribosil ácido orótico transferasa OMP orotidilato descarboxilasa OMP UMP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Aciduría Orótica Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja Tratamiento con uridina en forma oral

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de di y tri- fosfatos UMP + ATP UDP + ADP UDP + ATP UTP + ADP

Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Formación de CTP UTP + Glutamina O + ATP HN2 CTPsintetasa O CTP N NH2 R 5 – P –P –P N O N R 5 –P –P -P

Gasto energético de novo 1° paso síntesis de UTP 2 ATP Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Gasto energético de novo 4 ATP Síntesis de PRPP 2 ATP 1° paso síntesis de UTP 2 ATP

Pirimidina fosforribosil transferasa Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina De recuperación Pirimidina fosforribosil transferasa Orotato + PRPP OMP + P Pi Uracilo + PRPP UMP + P Pi Timina + PRPP TMP + P Pi

2 ATP Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina Síntesis de PRPP 2 ATP Gasto energético de recuperación 2 ATP Síntesis de PRPP 2 ATP

Catabolismo de bases pirimídicas 1° paso 2° paso Citosina NH3 NH2 ½ O2 NADPH +H+ N H Uracilo O NADP+ H HN H O NH Dihidrouracilo O H O NH HN H H O H NH

Catabolismo de bases pirimídicas 3° paso COO- H2N CH2 Dihidrouracilo C CH2 H2O O NH 4° paso β-Ureidopropionato (N-carbamil- β-alanina) H2O β-alanina H3N+-CH2-CH2-COO- O2 CH3-COO- CO2 + NH3

Catabolismo de bases pirimídicas 1°paso O NADPH + H+ CH3 H N NADP+ O O CH3 NH HN H β-Ureido Timina H isobutirato O H COO- CH2 2°paso NH H2N C Dihidrotimina H2O H C CH2 O NH

Catabolismo de bases pirimídicas 3°paso β-Ureidoisobutirato H2O H3N+ - CH2 –CH – COO- CO2 + NH3 CH2 β-Aminoisobutírico

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos ADP dADP GDP dGDP CDP dCDP Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina Tiorredoxina Reducida Oxidada Tiorredoxina reductasa NADP+ NADPH

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Formación de TMP dUDP dUMP timidilato sintetasa N5-N10-metilen H4-folato dTMP H2-folato O HN CH dihidrofolato N5-N10-metilen reductasa H4-folato O N dR 5-P

Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos Metotrexato: inhibidor de la dihidrofolato reductasa N5-N10-metilen H4-folato formación de dTMP síntesis de ADN Terapia de cancer