ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Π. Σ. Πασαδάκης Καθηγητής Νεφρολογίας Νεφρολογικό Τμήμα Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Ως παχυσαρκία ορίζεται η αύξηση του σωματικού βάρους όταν υπερβαίνει τα θεωρούμενα «φυσιολογικά» όρια, τα οποία καθορίζονται από το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ).

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ υπέρβαρο θεωρείται το άτομο με ΔΜΣ 25 - 29.9 kg/m2, παχύσαρκα τα άτομα με ΔΜΣ > 30 kg/m2. παχυσαρκία με ΔΜΣ > 40 kg/m2 αποτελεί σοβαρή κατάσταση

Συσχέτιση του ΔΜΣ με το ολικό λίπος

πολυπαραγοντικό και χρόνιο νόσημα Η παχυσαρκία θεωρείται πολυπαραγοντικό και χρόνιο νόσημα. Ο γενετικός παράγοντας και το περιβάλλον, σε 60% - 40% αντίστοιχα, αποτελούν τους δύο σημαντικότερους παράγοντες, που σχετίζονται με την εμφάνισή της.

Διακρίνουμε δύο τύπους παχυσαρκίας περιφερική παχυσαρκία, με εναπόθεση λίπους στους μηρούς και στους γλουτούς κεντρική (σπλαγχνική) παχυσαρκία, με αυξημένη κατανομή λίπους στο άνω τμήμα του σώματος, η οποία αποτελεί τη νοσογόνο παχυσαρκία, αφού συνδυάζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα

Κλινικές εκδηλώσεις Κεντρικής Παχυσαρκίας Type 2 diabetes dysglycaemia Dyslipidaemia low HDL small, dense LDL hypertriglyceridaemia Hypertension Endothelial dysfunction Inflammation (hsCRP) Impaired thrombolysis  PAI-1 Insulin resistance FFAs Adiponectin Κεντρική Π Courtesy of Selwyn AP, Weissman PN.

παχυσαρκία και αυξημένη νοσηρότητα Η παχυσαρκία και η αύξηση του σπλαχνικού λίπους έχουν συνδεθεί με αυξημένη νοσηρότητα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα, έχουν υψηλότερο σχετικό κίνδυνο για: [1, 2] σακχαρώδη διαβήτη αρτηριακή υπέρταση υπερχοληστερολαιμία 1. Nguyen, N.T., et al., Association of hypertension, diabetes, dyslipidemia, and metabolic syndrome with obesity: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999 to 2004. J Am Coll Surg, 2008. 207(6): p. 928-34. 2. Wang, Y.C., et al., Health and economic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet. 378(9793): p. 815-25.

Incident counts & adjusted rates of ESRD, by primary diagnosis ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Incident counts & adjusted rates of ESRD, by primary diagnosis Οι δ΄΄υο κυριότερες αιτίες ΧΝΝ είναι ο Διαβήτης και η Υπέρταση Incident ESRD patients. Adj: age/gender/race; ref: 2010 ESRD patients.

Σχέση ΔΜΣ με θνητότητα & ΣΔ Τ2

παγκόσμιος επιπολασμός της παχυσαρκίας Ο παγκόσμιος επιπολασμός της παχυσαρκίας και των καρδιαγγειακών διαταραχών που την συνοδεύουν έχει αυξηθεί δραματικά τις τελευταίες 2 δεκαετίες, γεγονός που αποτελεί μείζον παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Αποτελεί πρωταρχική αιτία ΧΝΝ, αφού προδιαθέτει στην ανάπτυξη τριων από τις κυριότερες αιτίες του ΤΣΧΝΝ (σακχαρώδη διαβήτη, υπέρταση, αθηροσκλήρυνση) Μόνη της και ανεξάρτητα από τους άλλους παράγοντες μπορεί να συνδέεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης ΧΝΝ [7, 8]. 5Χ κίνδυνος εμφάνισης ΤΣΧΝΝ από άτομα με φυσιολογικό ΔΜΣ σε αυξανόμενες τιμές ΔΜΣ [9]. 7. Fox, C.S., et al., Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA, 2004. 291(7): p. 844-50. Kramer, H., et al., Obesity and prevalent and incident CKD: the Hypertension Detection and Follow-Up Program. Am J Kidney Dis, 2005. 46(4): p. 587-94. 9. Zoccali, C., Overweight, obesity and metabolic alterations in chronic kidney disease. Prilozi, 2009. 30(2): p. 17-31.

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ο υψηλότερος ΔΜΣ συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ, η οποία καθορίστηκε από την e-GFR < 59 ml/min/1.73 m2 σε γυναίκες και < 64 ml/min/1.73 m2 σε άνδρες [7] είτε με ανεύρεση e-GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ή 1+ πρωτεϊνουρίας [8] 7. Fox, C.S., et al., Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA, 2004. 291(7): p. 844-50. Kramer, H., et al., Obesity and prevalent and incident CKD: the Hypertension Detection and Follow-Up Program. Am J Kidney Dis, 2005. 46(4): p. 587-94.

μηχανισμοί νεφρικής βλάβης Πολλοί, περίπλοκοι και όχι πλήρως κατανοητοί[13, 14]. Σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα έχουν αναγνωριστεί πολλές διαταραχές που μπορούν να οδηγήσουν σε νεφρική βλάβη : αντίσταση στην ινσουλίνη, αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία ενεργοποίηση του συστήματος RAAS το αυξημένο οξειδωτικό στρες το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου οι διαταραχές πηκτικότητας και ινωδόλυσης 13. Wahba, I.M. and R.H. Mak, Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: mechanistic links to chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2007. 2(3): p. 550-62. 14. Bagby, S.P., Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: a recipe for chronic kidney disease? J Am Soc Nephrol, 2004. 15(11): p. 2775-91.

μηχανισμοί νεφρικής βλάβης Η παχυσαρκία επηρεάζει τη νεφρική λειτουργία μέσω της υπερινσουλιναιμίας και της προκαλούμενης υπερδιήθησης αύξησης της ενδοσπειραματικής πίεσης και του στρες των ποδοκυττάρων υπερτροφία των σπειραμάτων ή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Μηχανισμοί νεφρικής βλάβης Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS).

παθογενετικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην βλάβη των ποδοκυττάρων [16] το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-ALD ο αναστολέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου-1 (PAI-1) ο μεταβολισμός των λιπιδίων η αδιπονεκτίνη* τα μακροφάγα τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες και το οξειδωτικό στρες *Η αυξημένη πρόσληψη θερμίδων που οδηγεί στην παχυσαρκία, μπορεί να σχετίζεται με την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μέσω μιας οδού που συνδέει το παράγοντα Sirt 1 με την αδιπονεκτίνη και την εξάλλειψη των ποδοειδών προσεκβολών [18]. 16. Camici, M., et al., Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review. Front Biosci (Elite Ed). 4: p. 1058-70.

focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)

Σπειραματική υπερτροφία σε ασθενείς με σχετιζόμενη με την παχυσαρκία σπειραματονεφρίτιδα (ORG) σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες: Φυσιολογικό σπείραμα Διευρυσμένο σπείραμα (χρώση PAS; μεγέθυνση ×400.) [16] 16. Camici, M., et al., Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review. Front Biosci (Elite Ed). 4: p. 1058-70.

Obesity-Related Glomerulopathy, ORG Σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με παχυσαρκία Η ORG μορφολογικά καθορίζεται ως εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και / ή σπειραματομεγαλία (glomerulomegaly) και έχει μερικούς κοινούς παθοφυσιολογικούς παράγοντες με την διαβητική νεφροπάθεια [15]. Η υπερτροφία των ποδοκυττάρων και Η ελαττωμένη πυκνότητα και ο αριθμός τους, σχετίζονται με τον βαθμό της πρωτεϊνουρίας, (νεφρωσικού τύπου)

Obesity-Related Glomerulopathy, ORG Σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με παχυσαρκία Έχει ιδιαίτερα ιστοπαθολογικά ευρήματα που, ενώ μπορεί να συνυπάρχουν ή να χειροτερεύουν την IgA νεφροπάθεια, την ουρική νεφροπάθεια και πιθανόν τη διαβητική νεφροπάθεια. Η σχετιζόμενη με την παχυσαρκία σπειραματονεφρίτιδα (Obesity-Related Glomerulopathy, ORG) έχει ιδιαίτερα ιστοπαθολογικά ευρήματα που χαρακτηρίζουν την προοδευτική νεφρική νόσο, ενώ μπορεί να συνυπάρχουν ή να χειροτερεύουν την IgA νεφροπάθεια, την ουρική νεφροπάθεια και πιθανόν τη διαβητική νεφροπάθεια.

Obesity-Related Glomerulopathy, ORG Σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με παχυσαρκία Advances in Chronic Kidney Disease Volume 13, Issue 4, Pages 325–335, October 2006 17. Ross, W.R. and J.B. McGill, Epidemiology of obesity and chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis, 2006. 13(4): p. 325-35.

Συνέπειες της νεφρικής προσβολής Συνεχής απώλεια του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, Αρτηριακή υπέρταση Αυξημένη επίπτωση καρδιομεταβολικού συνδρόμου, Ενδοσπειραματική υπέρταση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αγγειοσύσπαση Αύξηση καρδιαγγειακής νοσηρότητας Μικροαλβουμινουρία

Αυξητικοί Παράγοντες …. επίπεδα IL-6 είναι πολύ αυξημένα σε παχύσαρκους ασθενείς* η IL-6 αυξάνει τη δραστηριότητα του υποδοχέα TGF-β1** ο TNF-α συντίθεται από τα μακροφάγα του λιπώδη ιστού και ρυθμίζει την ευαισθησία της ινσουλίνης (αδρανοποίηση του υποδοχέα της ινσουλίνης, λιπόλυση και λιπογένεση ) ο λιπώδης ιστός παράγει PAI-1, MCP-1*** Η IL-6 εκφράζεται στα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα στα λιπώδη κύτταρα τα αδιποκύτταρα και τα μακροφάγα του σπλαχνικού και περιφερικού λιπώδη ιστού PAI-1: αναστολέας της ενεργοποίησης του πλασμινογόνου 1 MCP-1: Monocyte chemotactic protein-1. * γεγονός που μπορεί να προβλέψει την εμφάνιση ΣΔ 2, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου [22]. ** του οποίου η δράση μπορεί να προάγει την ίνωση ***προκαλούν βλάβη στους ιστούς απευθείας ή εμπλεκόμενοι στην αντίσταση στην ινσουλίνη [24] Spranger, J., et al., Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes, 2003. 52(3): p. 812-7. Whitehead, J.P., et al., Adiponectin--a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab, 2006. 8(3): p. 264-80. Wellen, K.E. and G.S. Hotamisligil, Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest, 2005. 115(5): p. 1111-9.

block inflammatory pathways 10-15% macrophage adiponectin & ω3 FA block inflammatory pathways Μ2-anti- inflammatory activation Εωσινόφιλα αύξηση της ινσουλινικής ευαισθησίας (Λ, Μ) ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΥΣ ΛΙΠΟΚΥΤΤΑΡΟ

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΥΣ ΣΕ ΠΑΧΥΣΑΡΚΑ ΑΤΟΜΑ 50-60% macrophage inflammatory factors inducing apoptosis Μ1-activated macrophage Inflammation recruits immune cells Inflammation causes insulin resistance ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΥΣ ΣΕ ΠΑΧΥΣΑΡΚΑ ΑΤΟΜΑ

αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και των επιπλοκών της δίαιτα και σωματική άσκηση* Η απώλεια βάρους σχετίζεται με βελτίωση της νεφρικής νόσου** Διάφορες αντιπρωτεινουρικές αγωγές Χορήγηση αναστολέων των AT2 υποδοχέων, Του εκλεκτικού αναστολέα του PAI-1, Του ενεργοποιητή του farnesoid Χ receptor, Του αναστολέα της αδιποκίνης C19 TNF-σχετιζόμενη πρωτεϊνη -1, Των εκλεκτικών αντιφλεγμονωδών παραγόντων και Των ισχυρών αντιοξειδωτικών (οξυγενάση της αίμης, αναστολείς NOX4) [16]. * είναι οι θεμελιώδεις λίθοι του χειρισμού του ΣΒ [30] ** μπορεί να αποδοθεί σε ευνοϊκή επίδραση στη δυσλιπιδαιμία, υπέρταση και τον συνυπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη Lastra, G., C. Manrique, and J.R. Sowers, Obesity, cardiometabolic syndrome, and chronic kidney disease: the weight of the evidence. Adv Chronic Kidney Dis, 2006. 13(4): p. 365-73. 16. Camici, M., et al., Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review. Front Biosci (Elite Ed). 4: p. 1058-70.

Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας και των επιπλοκών της Τα πλέον ελπιδοφόρα στοιχεία έχουν προκύψει από τον αποκλεισμό του συστήματος RAAS, επισημαίνοντας ίσως την κεντρική του θέση Στην παχυσαρκία Την νεφρική νόσο και Το μεταβολικό σύνδρομο [31] Τα πλέον ελπιδοφόρα στοιχεία έχουν προκύψει από τον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης – αγγεοτενσίνης – αλδοστερόνης (RAAS), επισημαίνοντας ίσως την κεντρική του θέση στην παχυσαρκία, την νεφρική νόσο και το μεταβολικό σύνδρομο [31]. 31. Ruster, C. and G. Wolf, The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in obesity-related renal diseases. Semin Nephrol. 33(1): p. 44-53.

Απώλεια σωματικού βάρους τροποποίηση τρόπου ζωής ή την χειρουργική επέμβαση μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την λευκωματουρία και την υπερδιήθηση σε παχύσαρκους ασθενείς η εφαρμογή φαρμακευτικής αγωγής σε παχύσαρκους, πρωτεϊνουρικούς ασθενείς, με ORG απαιτεί μακροπρόθεσμη προσέγγιση,