Νεφρίτιδα του Λύκου Νεότερα θεραπευτικά δεδομένα Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Νεφρίτιδα του Λύκου Νεότερα θεραπευτικά δεδομένα Χαράλαμπος Μ. Μουτσόπουλος Μέτσοβο, Ιανουάριος 2012

Περίγραμμα Εισαγωγικά στοιχεία Θεραπεία εφόδου Θεραπεία συντήρησης ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθμος

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ ΚΝΣ ΔΕΡΜΑ ΑΙΜΑ ΑΦΣ ΝΕΦΡΙΚΗ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΣΕΛ Πρότυπο αυτοάνοσων συστηματικών νοσημάτων ήπια > βαριά οργανοειδική ή συστηματική εφιππεύοντα σύνδρομα 25-50% → νεφρική προσβολή Doria et al, Am J Med 2006 Survival

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Νεφρικές εκδηλώσεις Εκδήλωση % ασθενών με νεφρική προσβολή Μικροσκοπική αιματουρία 80 Πρωτεϊνουρία 0.5-1 g Νεφρωσικό σύνδρομο 30 Υπέρταση Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας 20 Υπερκαλιαιμία 15

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόμηση κατά WHO Φυσιολογικό σπείραμα 4% Βλάβες στο μεσάγγειο 17% Εστιακή υπερπλαστική 24% Διάχυτη υπερπλαστική 38% Μεμβρανώδης 15% Προχωρημένη Σκληρυντική 2% Sisó et al 2010

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόμηση κατά WHO Φυσιολογικό σπείραμα Βλάβες στο μεσάγγειο Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραμάτων Διάχυτη υπερπλαστική ≥ 50% των σπειραμάτων Μεμβρανώδης Προχωρημένη Σκληρυντική

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόμηση κατά WHO Φυσιολογικό σπείραμα Βλάβες στο μεσάγγειο Εστιακή υπερπλαστική Διάχυτη υπερπλαστική Μεμβρανώδης Προχωρημένη Σκληρυντική IF EM υποενδοθηλιακές εναποθέσεις

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρικές εκδηλώσεις Ιστική Βλάβη - Νεφρίτιδα του Λύκου Ταξινόμηση κατά WHO Φυσιολογικό σπείραμα Βλάβες στο μεσάγγειο Εστιακή υπερπλαστική <50% των σπειραμάτων Διάχυτη υπερπλαστική ≥ 50% των σπειραμάτων Μεμβρανώδης Προχωρημένη Σκληρυντική υποενδοθηλιακές εναποθέσεις Silver stain ΕM υποεπιθηλιακές εναποθέσεις

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρίτιδα Δυσμενείς Προγνωστικοί Παράγοντες νεαρή ηλικία ↑ κρεατινίνη ορού αιματοκρίτης (<26%) πρωτεϊνουρία >3g/24h μεμβρανοϋπερπλαστικές βλάβες υψηλός δείκτης χρονιότητας μηνοειδείς σχηματισμοί, σωληναριακή ατροφία, σπειραματοσκλήρυνση αποτυχία επίτευξης ύφεσης/ υποτροπές Austin et al. 1994; Ηuong et al. 1999; Korbet et al. 2000; Chen et al. 2008; Moroni et al. 1996

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρίτιδα Θεραπεία Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: Νεφρίτιδα Θεραπεία ΣΤΟΧΟΙ  Ταχεία επίτευξη πλήρους νεφρικής ύφεσης Αποφυγή υποτροπών Αποφυγή τοξικότητας

Περίγραμμα Εισαγωγικά στοιχεία Θεραπεία εφόδου Θεραπεία συντήρησης ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθμος

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κλασσική θεραπεία Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κλασσική θεραπεία (ΕΦ) ώσεις κυκλοφωσφαμίδης: 750mg/m2 (NIH) (ΕΦ) ώσεις κορτικοστεροειδών Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs Austin et al N Engl J Med 1986 Combination Treatment with Pulse Cyclophosphamide plus Pulse Methylprednisolone Improves Long-Term Renal Outcome without Adding Toxicity in Patients with Lupus Nephritis Illei GG et al Ann Intern Med 2001

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κυκλοφωσφαμίδη Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κυκλοφωσφαμίδη Ερωτήματα Ύφεση Υποτροπή Ύφεση μετά από υποτροπή Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258 Πότε ;; Προγνωστικοί παράγοντες

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κυκλοφωσφαμίδη Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Κυκλοφωσφαμίδη Διάμεσος χρόνος για ύφεση: 10 μήνες Αποτυχία ύφεσης μετά από 2 έτη θεραπείας: 22% καθυστέρηση έναρξης θεραπείας >3 μήνες πρωτεινουρία >1gr/24ωρο Διάμεσος χρόνος για υποτροπή: >6 χρόνια προσβολή ΚΝΣ χρόνος για ύφεση ιστολογική βλάβη IV κατά WHO) Διάμεσος χρόνος για ύφεση μετά από υποτροπή: 32 μήνες Ioannidis JP et al, Kidney Int, 2000;57:258

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Εναλλακτικές θεραπείες - Γιατί; Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου Εναλλακτικές θεραπείες - Γιατί; Κυκλοφωσφαμίδη – Προβλήματα Αποτυχία ύφεσης (30%) Υποτροπή (20-40% σε 5 έτη) Ανεπιθύμητες ενέργειες: δοσοεξαρτώμενες, αθροιστικές τοξική δράση σε γονάδες καταστολή του μυελού των οστών αιμορραγική κυστίτιδα καρκίνος ουροδόχου κύστεως Ioannidis JPA et al. Kidney Int. 2000 Katsifis GE et al. Rheumatology 2002 Ιoannidis JPA et al. J Rheumatol 2002

Νεφρίτιδα του Λύκου Εναλλακτική θεραπεία εφόδου από του στόματος Μυκοφαινολική μοφετίλη (mycophenolate mofetil - MMF) Πρόδρομο μόριο του μυκοφαινολικού οξέος Αναστρέψιμος αναστολέας της μονοφωσφορικής αφυδρογονάσης της ινοσίνης (IMPDH) σύνθεση των πουρινών (γουανίνη) Τ & Β λεμφοκύτταρα: αναστολή πολ/σμού

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη Χαρακτηριστικά της μελέτης 140 ασθενείς: Υπερπλαστική νεφρίτιδα: 98 Μεμβρανώδη: 27 Μεικτή: 15 56%: άτομα της μαύρης φυλής Θεραπευτικά σχήματα (PO) MMF: 1 g/d → 1.5 g/d (week 2) → 3 g/d (ΕΦ) CYC 0.5 - 1 g/m2 + (ΕΦ) Πρεδνιζόνη 1 mg/kg/d Αποτελέσματα Πλήρης ύφεση (p=0.005) Μερική ύφεση (p=0.51)  Σοβαρές λοιμώξεις  ΥΠΕΡΟΧΗ MMF Ginzler et al, NEJM 2005

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη ASPREVA Μεγάλη μελέτη (ν=370) (PO) MMF 1.5g BID (ν=184) (ΕΦ) CYC 0.5–1 g/m2 (ν=180) Στους 6 μήνες Ανταπόκριση: παρόμοια αποτελέσματα Ανεπιθύμητες ενέργειες : παρόμοια αποτελέσματα Appel G for the ALMS Group, JASN 2009

Νεφρίτιδα του Λύκου: Θεραπεία εφόδου MMF ή Κυκλοφωσφαμίδη Συμπεράσματα MMF: αποτελεσματική θεραπεία εφόδου ιδίως στην εστιακή υπερπλαστική νεφρίτιδα Δεν υπερέχει της Κυκλοφωσφαμίδης Appel G for the ALMS Group, JASN 2009

Περίγραμμα Εισαγωγικά στοιχεία Θεραπεία εφόδου Θεραπεία συντήρησης ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθμος

Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης (ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη ή (PO) Μυκοφαινολική μοφετίλη (PO) Aζαθειοπρίνη

Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. G. Contreras et al., NEJM, March, 2004 Ασθενείς (n=59) Θεραπεία εφόδου (κλασσική) (ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη 0.5-1.0 gr/m2 επιφάνεια σώματος (ΕΦ) Κορτικοστεροειδή Θεραπεία συντήρησης (ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη: 0.5 - 1.0 gr για 3 μήνες (PO) AZA: 1 - 3 mg /Kg/ημέρα (PO) MMF: 500 - 3000 mg /ημέρα

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης Επιβίωση Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης Επιβίωση AZA, MMF > Κυκλοφωσφαμίδη Contreras et al., NEJM, March, 2004

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης ΧΝΑ - Θάνατος Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης ΧΝΑ - Θάνατος Χρόνος χωρίς να σημειωθεί ΧΝΑ ή Θάνατος AZA, MMF > Κυκλοφωσφαμίδη (p=0.009 και p=0.05 αντίστοιχα) Contreras et al., NEJM, March, 2004

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης Υποτροπές Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης Υποτροπές Χρόνος χωρίς υποτροπές MMF > Κυκλοφωσφαμίδη (p=0.02) Contreras et al., NEJM, March, 2004

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης Ανεπιθύμητες ενέργειες Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία συντήρησης Ανεπιθύμητες ενέργειες Μέρες νοσηλείας/ασθενή-χρόνο Κυκλοφωσφαμίδη: 10 AZA ή MMF: 1 Αμηνόρροια Κυκλοφωσφαμίδη > MMF, AZA Λοιμώξεις και μείζονες λοιμώξεις (πνευμόνια, σήψαιμία, μηνιγγίτιδα) Ναυτία, εμετοί Λευκοπενία παρόμοια αποτελέσματα Contreras et al., NEJM, March, 2004

Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis: a long-term observational prospective study. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208 Θεραπεία εφόδου προοπτική ομάδα (n=33) ιστορική ομάδα ελέγχου (n=46) 5-7 μηνιαίες ώσεις iv CYC 0.75-1 g/m2 iv ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης 6 μηνιαίες ώσεις iv CYC Θεραπεία συντήρησης MMF 2 g/d iv ώσεις CYC 6 διμηνιαίες, 4 τριμηνιαίες, 3 τετραμηνιαίες, 2 εξαμηνιαίες

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αποτελέσματα CYC-MMF no. % pts CYC ▫Ύφεση 73 70 ▫ Πλήρης νεφρική ύφεση 58 37 ▫ Υποτροπή 17 31 ▫ Πλήρης ύφεση νόσου 51 30 P=0.022 P=0.011 P=0.188 Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αποτελέσματα P=0.002 P=0.165 CYC-MMF no. % pts CYC 24 39 14 52 9 6 - 4 (2 ασθ) 15 ▫ Υπερχοληστερολαιμία 12 ▫ Γαστρεντερικές διαταραχές ▫ Λοιμώξεις ▫ Αμηνόρροια ▫ Μυελοτοξικότητα ▫ Αιμορραγική κυστίτιδα Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): R208

Περίγραμμα Εισαγωγικά στοιχεία Θεραπεία εφόδου Θεραπεία συντήρησης ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθμος

Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης (ΕΦ) Κυκλοφωσφαμίδη ή (PO) Μυκοφαινολική μοφετίλη (PO) Aζαθειοπρίνη

Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Houssiau et al., Ann Rheum Dis 2010;69:2083 (ΕΦ) CYC 6 ώσεις 500 mg/15ήμερο (N=105) πολλά άτομα Καυκάσιας φυλής MMF 2g/d (N=53) AZA 2mg/kg/d (N=52) Θεραπεία Εφόδου 3 μήνες Θεραπεία Συντήρησης 3 χρόνια

AZA vs MMF  παρόμοια ανταπόκριση Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Αζαθειοπρίνη - Μυκοφαινολική μοφετίλη AZA vs MMF  παρόμοια ανταπόκριση ομάδα της AZA:  κυτταροπενία (12 vs 2, p=0.033) MAINTAIN Nephritis Trial, Ann Rheum Dis2010;69:2083

Ασθενείς (n=227) (πολλά άτομα μαύρης φυλής) Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. Dooley et al., NEJM, Nov 2011 Ασθενείς (n=227) (πολλά άτομα μαύρης φυλής) 36-μήνες, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη MMF (ΠΟ, 2 g/day) AZA (ΠΟ, 2 mg/Kg/day) Στους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ανταπόκρισης μετά από 6μηνη θεραπεία εφόδου

Αλλαγή θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη Αποτυχία θεραπείας MMF: 16.4% (19/116) AZA: 32.4% (36/111) Αλλαγή θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών AZA (39.6%) > MMF (25.2%) (p = 0.02) Dooley et al., NEJM, Nov 2011

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη - Αζαθειοπρίνη Οι μελέτες παρουσιάζουν αντικρουόμενα αποτελέσματα πιθανώς λόγω Διαφορετικού σχεδιασμού Διαφορών στα φυλετικά χαρακτηριστικά Αφροαμερικάνικη φυλή Καυκάσια φυλή Συμπεράσματα AZA Vs MMF Οικονομικότερη Πιο ασφαλής στην εγκυμοσύνη

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF) Για πόσο χρονικό διάστημα;;

Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπεία Συντήρησης Long-term Follow up after tapering Mycophenolate Mofetil during maintenance treatment for proliferative lupus nephritis. J Rheumatol. 2011; 38(7):1304 44 ασθενείς με υπερπλαστική νεφρίτιδα του Λύκου Παρακολούθηση για 3 έτη MMF ως θεραπεία συντήρησης 18 ασθενείς: 2 gr/d  0.5-1.5 gr/d 26 ασθενείς: Χωρίς μείωση (2-3 gr/d)

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF) 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 20 40 60 80 Time from dose reduction to relapse Μείωση 18 μήνες μετά την ύφεση Μείωση >18 μήνες μετά την ύφεση Survival probability HR P Καμία μείωση 1.00 - ≤18 μήνες 6.85 0.001 >18 μήνες 1.14 0.822 J Rheumatol. 2011; 38(7):1304

Νεφρίτιδα του Λύκου - Θεραπεία Συντήρησης Μυκοφαινολική μοφετίλη (MMF) Συμπεράσματα Η μείωση της δόσης του MMF κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης της υπερπλαστικής νεφρίτιδας του λύκου μπορεί να είναι ασφαλής Μετά τα 3 έτη θεραπείας… J Rheumatol. 2011; 38(7):1304

Περίγραμμα Εισαγωγικά στοιχεία Θεραπεία εφόδου Θεραπεία συντήρησης ΣΕΛ – Νεφρίτιδα του Λύκου – Ιστολογική ταξινόμηση Θεραπεία εφόδου Κλασσική Εναλλακτική Θεραπεία συντήρησης Επιλογές Θεραπευτικός αλγόριθμος

Νεφρίτιδα του Λύκου Θεραπευτικός Αλγόριθμος Μεμβρανώδης Όχι ύφεση ή Υποτροπή Υπερπλαστική Σοβαρή Ήπιας-Ενδιάμεσης βαρύτητας Ύφεση Συντήρηση MMF Όχι Ινιδοειδής νέκρωση Μηνοειδείς σχηματισμοί Διάμεση ίνωση Σωληναριακή ατροφία Βιοψία νεφρού Ευρήματα ενδεικτικά νεφρικής προσβολής Θερ. εφόδου iv CYC+ iv MP πχ Θα τελειώσω με έναν αλγόριθμο για τη θεραπεία της υπερπλαστικής νεφρίτιδας του λύκου, το σκελετό του οποίου δανείστηκα από ομιλία του Καθηγητή κ. Μπούμπα. Όταν έχουμε ευρήματα ενδεικτικά νεφρικής προσβολής κάνουμε βιοψία νεφρού και προσδιορίζουμε τον τύπο της νεφρικής προσβολής. Εάν πρόκειται για υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, καθορίζουμε τη βαρύτητά της βάσει κλινικών και ιστολογικών παραμέτρων. Στη σοβαρή νεφρική προσβολή χορηγούμε θεραπεία εφόδου με ώσεις ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζολόνης και κυκλοφωσφαμίδης και ακολούθως θεραπεία συντήρησης με αζαθειοπρίνη ή μυκοφαινολικό οξύ. Σε περίπτωση μη ανταπόκρισης στη θεραπεία μπορούμε να επαναχορηγήσουμε το ίδιο θεραπευτικό σχήμα ή εναλλακτικά να χορηγήσουμε παράγοντα έναντι των Β-κυττάρων, Rituximab, ή/και να αυξήσουμε τη δόση του MMF. Στην ήπια ή ενδιάμεσης βαρύτητας νεφρική προσβολή μπορούμε να χορηγήσουμε μυκοφαινολικό οξύ στη θεραπεία εφόδου και να συνεχίσουμε στη θεραπεία συντήρησης πάλι με μυκοφαινολικό οξύ ή με αζαθειοπρίνη. Στην ανθεκτική, ωστόσο, νόσο ξαναγυρίζουμε στη θεραπεία εφόδου με κυκλοφωσφαμίδη. Τέλος, μείωση της δόσης του μυκοφαινολικού οξέος πρέπει να επιχειρείται τουλάχιστον 1.5 έτος μετά την ύφεση ή πλήρη νεφρική ύφεση.