ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ GRAM+ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ MRSA- IDSA 2011 Β Κουλούρας, 2011

Κατευθυντήριες Οδηγίες για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από MRSA IDSA 2011:Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Κατευθυντήριες Οδηγίες για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από MRSA

What is the management of skin and soft-tissue infections (SSTIs) in the era of community -associated MRSA (CA-MRSA)? Για νοσηλευόμενους ασθενείς με επιπλεγμένες SSTIs (εν τω βάθει λοίμωξη μαλακών μορίων, διαπυημένα τραύματα, αποστήματα, κυτταρίτιδα, διαπυημένα έλκη και εγκαύματα) εκτός από το χειρουργικό καθαρισμό και την χορήγηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών, θα πρέπει να χορηγείται και εμπειρική αγωγή έναντι του MRSA εν αναμονή των καλλιεργειών

Διάρκεια θεραπείας: 7-14 ημέρες Αντιμετώπιση Επιπλεγμένων λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων από MRSA Διάρκεια θεραπείας: 7-14 ημέρες Ως εμπειρική θεραπεία προτείνονται τα εξής αντιβιοτικά: Βανκομυκίνη (A-I) Δαπτομυκίνη 4 mg/ kg άπαξ ημερησίως (A-I) Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως (A-I) Τελαβανσίνη 10mg/kg άπαξ ημερησίως (A-I) Κλινδαμυκίνη 600mg τρεις φορές ημερησίως άπαξ ημερησίως (A-IΙΙ)

What is the management of MRSA bacteremia and infective endocarditis? uncomplicated bacteremia Ασθενείς με θετική αιμοκαλλιέργεια χωρίς ενδοκαρδίτιδα, εμφυτευμένες συσκευές και χωρίς ενδείξεις μετάστασης της λοίμωξης σε άλλα όργανα complicated bacteremia Ασθενείς με θετική αιμοκαλλιέργεια που δεν πληρεί τα κριτήρια της uncomplicated bacteremia)

Αντιμετώπιση Βακτηριαιμίας και Λοιμώδoυς Ενδοκαρδίτιδας από ΜRSA Βακτηριαιμία (uncomplicated): Διάρκεια θεραπείας 2 εβδομάδες, Βακτηριαιμία (complicated): Διάρκεια θεραπείας 4-6 εβδομάδες Ως θεραπεία προτείνονται τα εξής αντιβιοτικά: Βανκομυκίνη (A-II) Δαπτομυκίνη 6mg/kg (A-I) μερικοί ειδικοί συνιστούν 8-10 mg/kg (B-III).

Λοιμώδης Ενδοκαρδίτιδα: Διάρκεια θεραπείας 6 εβδομάδες Ως εμπειρική θεραπεία προτείνονται: Βανκομυκίνη (A-II) Δαπτομυκίνη 6mg/kg (A-I) Ειδικοί συνιστούν 8-10 mg/kg Addition of gentamicin to vancomycin is not recommended for bacteremia or native valve infective endocarditis

Λοιμώδης Ενδοκαρδίτιδα από ΜRSA με προσθετική βαλβίδα vancomycin plus rifampin 300 mg PO/IV every 8 h for at least 6 weeks plus gentamicin 1 mg/kg/dose IV every 8 h for 2 weeks (B-III). Έγκαιρη εκτίμηση για πιθανές ενδείξεις αντικατάστασης της βαλβίδας (A-II).

What is the management of MRSA pneumonia? Για νοσοκομειακούς ασθενείς με σοβαρή πνευμονία της κοινότητας που ορίζεται εάν ένα από τα παρακάτω εισαγωγή σε ΜΕΘ νεκρωτική ή αποστήματα εμπύημα Συνιστάται εμπειρική αγωγή για MRSA εν αναμονή των καλλιεργειών

Αντιμετώπιση πνευμονίας από MRSA Διάρκεια θεραπείας: 7-21 ημέρες ανάλογα βαρύτητα ανταπόκριση Ως εμπειρική θεραπεία προτείνονται τα εξής αντιβιοτικά: Βανκομυκίνη (A-II) Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως (A-II) Κλινδαμυκίνη 600mg τρεις φορές ημερησίως άπαξ ημερησίως (Β-IΙΙ)

Αντιμετώπιση Λοιμώξεων οστών και αρθρώσεων από ΜRSA Οστεομυελίτιδα: Διάρκεια θεραπείας 8 εβδομάδες Σηπτική αρθρίτιδα: Διάρκεια θεραπείας 4 εβδομάδες Οστεομυελίτιδα & σηπτική αρθρίτιδα αντιβιοτική θεραπεία Βανκομυκίνη (Β-IΙ) Δαπτομυκίνη 6mg/ kg άπαξ ημερησίως (Β-IΙ) TMP-SMX 4mg/kg δύο φορές ημερησίως ΙV ή per os με ριφαμπικίνη 600mg (Β-IΙ) Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως ΙV ή per os (Β-IΙ) Τελαβανσίνη 10mg/kg άπαξ ημερησίως (Β-IΙ) Κλινδαμυκίνη 600mg τρεις φορές ημερησίως άπαξ ημερησίως (B-IΙΙ) Λοιμώξεις που σχετίζονται με ξένα σώματα Κάποιο από τα παραπάνω σε συνδυαμό με ριφαμπικίνη

What is the management of MRSA infections of the CNS?

Αντιμετώπιση λοιμώξεων ΚΝΣ από MRSA Διάρκεια θεραπείας: Μηνιγγίτιδα 2 εβδομάδες Εγκεφαλικό απόστημα, εμπύημα, σηπτική θρόμβωση φλεβωδών κόλπων 4-6 εβδομάδες Προτεινόμενη αντιβιοτική θεραπεία Βανκομυκίνη (Β-II) Βανκομυκίνη και ριφαμπικίνη 600mg ημερησίως ή 300-450 mg δις (Β-IIΙ) Εναλλακτικά Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως ΙV ή per os (Β-IΙ) ΤΜP-SMX 5mg/kg κάθε 8 -12 ώρες

What are the recommendations for vancomycin dosing and monitoring? IV vancomycin 15–20 mg/kg/dose (actual body weight) 8–12 h σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, (B-III). Σε βαρεως πασχοντες ασθενείς (σήψη, μηνιγγίτιδα, πνευμονία, ενδοκαρδίτιδα) με υπόνοια MRSA συνιστάται δόση φόρτισης 25–30 mg/kg Σε σοβαρές λοιμώξεις από MRSA, πρέπει να επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις vancomycin 15–20 μg/mL

How should results of vancomycin susceptibility testing be used to guide therapy? Εάν MIC vancomycin (MIC) <2 μg/mL (S σύμφωνα με CLSI) Η συνέχιση της θεραπείας θα εξαρτηθεί από την κλινική ανταπόκριση (A-III). Εάν η MIC >2 μg/mL (vancomycin-intermediate S. aureus [VISA] Η εάν resistant S. aureus [VRSA]), τότε θα πρέπει να χορηγείται εναλλακτικό αντιβιοτικό (A-III). [CLSI] Clinical and Laboratory Standards Institute

Συστάσεις για δοσολογία βανκομυκίνης και παρακολούθηση Συστάσεις για δοσολογία βανκομυκίνης και παρακολούθηση 15-20 mg/kg κάθε 8-12 ώρες Απαιτείται μέτρηση επιπέδων MIC>2 (VISA,VRSA), προτείνεται εναλλακτική θεραπεία MIC: 1-2 (hVISA)- ετεροάντοχα στελέχη αυξημένη πιθανότητα κλινικής αποτυχίας, προτείνεται εναλλακτική θεραπεία Σε αποτυχία βανκομυκίνης προτείνεται υψηλή δόση δαπτομυκίνης: 10mg/Kg/ημέρα MIC: Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα I.M. Gould et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011) 202–209

Βανκομυκίνη: προβληματισμοί Βανκομυκίνη: προβληματισμοί για τη σωστή και αποτελεσματική χορήγησή της ; Ετεροαντοχή (hVISA). Τιμές MIC > 1μg/ml σχετίζονται με μικρότερο ποσοστό θεραπευτικής επιτυχίας Int J. of Antimicrobial Agents 2008

Τη χλωρίδα της περιοχής Από ποιούς λόγους εξαρτάται η εμπειρική χορήγηση ενός νέου αντιβιοτικού ; Τη χλωρίδα της περιοχής Τις ενδείξεις του αντιβιοτικού και τα χαρακτηριστικά του Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του φαρμάκου Το κόστος του

Proportion of Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates in participating countries in 2009

αποτελέσματα από τα ελληνικά νοσοκομεία S. Aureus αποτελέσματα από τα ελληνικά νοσοκομεία Απομονωθέντα στελέχη στο ΑΙΜΑ (Ιούλιος-Δεκέμβριος 2010) www.mednet.gr/whonet

Proportion of Vancomycin (R) resistant Enterococcus faecium isolates in participating countries in 2009

Aποτελέσματα από τα ελληνικά νοσοκομεία Εnterococcus spp Aποτελέσματα από τα ελληνικά νοσοκομεία Απομονωθέντα στελέχη στο ΑΙΜΑ (Ιούλιος-Δεκέμβριος 2010) www.mednet.gr/whonet

Χαρακτηριστικά : Ταχεία βακτηριοκτόνος δράση έναντι MRSA in vitro Δαπτομυκίνη έναντι βανκομυκίνης και λινεζολίδης 1 3 11 12 2 4 5 6 7 8 9 10 16 24 32 40 48 56 64 72 Χρόνος (ώρες) Log10 CFU/g Έλεγχος πολλαπλασια/ Λινεζολίδη Βανκομυκίνη Δαπτομυκίνη Ταχεία εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση βακτηριοκτόνος δράση της δαπτομυκίνης in vitro Η βακτηριοκτόνος δράση προσομοιωμένων ανθρώπινων δοσολογικών σχημάτων λινεζολίδης, βανκομυκίνης και δαπτομυκίνης συγκρίθηκαν σε μια μελέτη ενοφθαλμισμάτων MSSA και MRSA (στη διαφάνεια αναφέρονται τα αποτελέσματα για MRSA). Σε πλούσιο ενοφθαλμισμό (9,5 log10 CFU/g), η δαπτομυκίνη είχε βακτηριοκτόνο δράση (99,9% θανάτωση) έναντι MSSA και MRSA σε 24 ώρες (μείωση από 5,51 σε 6,31 log10 CFU/g). Ούτε η βανκομυκίνη ούτε η λινεζολίδη δεν είχαν βακτηριοκτόνο δράση κατά τη διάρκεια των 72 ωρών του πειράματος. Πηγή 1. LaPlante KL & Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4665–4672 Χρησιμοποιήθηκε πλούσιος ενοφθαλμισμός MRSA για την προσομοίωση συνθηκών πολλαπλασιασμού LaPlante KL & Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4665–4672

Bowker KE et al. J Antimicrob Chemother 2009;64:1044–1051 Βακτηριδιοκτόνος δράση: bactericidal activity daptomycin versus glycopeptides against MRSA in vitro Bactericidal activity: daptomycin > vancomycin > teicoplanin 7 6 Log CFU/ml Teicoplanin = 0.38 mg/l (400 mg/24 h) 5 Vancomycin = 0.25 mg/l (1 g/12 h) 4 3 Daptomycin = 0.19 mg/l (6 mg/kg/24 h) 2 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (hours) Bowker KE et al. J Antimicrob Chemother 2009;64:1044–1051

Βακτηριοκτόνος και βακτηριοστατική δράση αντιβιοτικών Bacteriostatic Bactericidal TETRACYCLINE Tigecycline Minocycline Azithromycin Doxycycline Fusidic acid OTHER Oxytetracycline Streptomycin Gentamicin Amikacin Rifampicin Mupirocin Methicillin Nafcillin Cephaloridine Ceftobiprole Ampicillin Oxacillin Cefazolin Amoxicillin Ciprofloxacin Moxifloxacin Telavancin Dalbavancin LIPOGLYCOPEPTIDE β-LACTAMS Daptomycin AMINOGLYCOSIDE OXAZOLIDINONE Clindamycin Teicoplanin Linezolid GLYCOPEPTIDE Co-amoxiclav Flucloxacillin LIPOPEPTIDE QUINOLONES Nalidixic acid Vancomycin Levofloxacin Penicillin Rolinson GN, Geddes AM. Int J Antimicrob Agents 2007;29:3–8

In vitro survival of methicillin-resistant S In vitro survival of methicillin-resistant S. aureus biofilms to antibiotics Biofilm-associated cell survival of 12 MRSA isolates 100 90 80 70 60 Biofilm-associated cell survival (%) 50 40 P<0.005 30 P<0.0001 20 10 Clindamycin Daptomycin Linezolid Tigecycline Vancomycin MRSA exposed to antibiotics at concentrations of 64 µg/mL. Each box plot represents the spread of cell survival across the different clinical isolates; error bars are the standard deviation Smith K et al. Int J Antimicrob Agents 2009;33:374–378

Δαπτομυκίνη έναντι βανκομυκίνης: Σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με cSSTIs Το κόστος νοσηλείας με τη δαπτομυκίνη είναι χαμηλότερο έναντι αυτού της βανκομκίνης P<0,01 8000 Δαπτομυκίνη (n=53) 7552 Βανκομυκίνη (n=212) 7000 6000 Διάμεσο κόστος ($) 5027 5000 4000 Οικονομικά αποτελέσματα για cSSTIs στις ΗΠΑ Αν και το κόστος της i.v. αγωγής με δαπτομυκίνη είναι υψηλότερο από της θεραπείας με βανκομυκίνη, η δαπτομυκίνη εξασφαλίζει πιο ταχεία υποχώρηση των cSTTIs από S. aureus cSTTIs σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη, κάτι που μεταφράζεται σε μικρότερης διάρκειας παραμονή στο νοσοκομείο και σημαντικά μειωμένο κόστος νοσηλείας για τη δαπτομυκίνη (διάμεσο κόστος 5027$) σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη (διάμεσο κόστος 7552$).1 Πηγή 1. Davis SL et al. Pharmacotherapy 2007;27: 1611–1618 3000 2000 P=NS P<0,01 1000 678 666 124 256 . i.v. αντισταφυλοκοκκική θεραπεία Όλο το κόστος που αφορά τη θεραπεία Νοσηλεία Davis et al. Pharmacotherapy 2007;27:1611

Δαπτομυκίνη έναντι βανκομυκίνης: Σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με βακτηριαιμία και / ή ενδοκαρδίτιδα S.M. Bhavnani et al. Clinical Infectious Diseases 2009;49:691 29

Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις από ΜRSA Ποιά η θέση των βανκομυκίνης, τεϊκοπλανίνης, δαπτομυκίνης, λινεζολίδης και τιγκεκυκλίνης; Βακτηριαιμία, Ενδοκαρδίτιδα : Εμπειρική θεραπεία με βανκομυκίνη θα πρέπει να χορηγείται όταν: - η σήψη δεν είναι απειλητική για τη ζωή - MIC < 1 - Προσθήκη ημισυνθετικής πενικιλλίνης σε MSSA σε σοβαρή σήψη Η Δαπτομυκίνη θα πρέπει να χορηγείται εμπειρικά ως πρώτης γραμμής θεραπεία όταν: - η σήψη είναι απειλητική για τη ζωή - σε νεφρική δυσλειτουργία - MIC γλυκοπεπτιδίων > 1 mg/L - προηγούμενη χορήγηση γλυκοπεπτιδίων

Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις από ΜRSA Ποιά η θέση των βανκομυκίνης, τεϊκοπλανίνης, δαπτομυκίνης, λινεζολίδης και τιγκεκυκλίνης; Πνευμονία (VAP/HAP): Εμπειρική θεραπεία με βανκομυκίνη όταν MIC<1 H λινεζολίδη θα πρέπει να χορηγείται όταν: - προηγούμενη έκθεση σε βανκομυκίνη - ΜΙC βανκομυκίνης > 1 - σε νεφρική δυσλειτουργία

Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις από ΜRSA Ποιά η θέση των βανκομυκίνης, τεϊκοπλανίνης, δαπτομυκίνης, λινεζολίδης και τιγκεκυκλίνης; Τεϊκοπλανίνη: Οι ΜΙC της τεϊκοπλανίνης αυξάνονται με την αύξηση της mic της βανκομυκίνης Απαιτούνται 3 μέρες για να φτάσει σε θεραπευτικά επίπεδα των 20mg/L Η τεϊκοπλανίνη έχει περιορισμένο ρόλο σε mrsa λοιμώξεις και ειδικά όταν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία Δαπτομυκίνη: - Έχει σημαντικό ρόλο στην εμπειρική θεραπεία σε μικροβιαιμία και ενδοκαρδίτιδα - Η δόση 10mg/Kg έχει μεγαλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα με αποφυγή ανθεκτικών στελεχών Λινεζολίδη: - Αξιόπιστη επιλογή σε MRSA πνευμονία - Δεν έχει ένδειξη σε μικροβιαμία και λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα Τιγκεκυκλίνη: - Προτείνεται ως θεραπείας διάσωσης σε περιπτώσεις που δεν υπάρχει άλλη εναλλακτική επιλογή