Lavipharm Group of Companies                                              

ΕΛΛΑΔΑ Μια από τις μεγαλύτερες ολοκληρωμένες εταιρίες Φαρμακευτικών, OTC και καλλυντικών προϊόντων, με δραστηριότητα αποκλειστικά στο χώρο της υγείας. Αναπτύσσει νέα προϊόντα, παρασκευάζει, εισάγει, προωθεί, εμπορεύεται, διανέμει και εξάγει προϊόντα. ΔΙΕΘΝΩΣ Αναπτύσσει νέα προϊόντα, προωθεί και εμπορεύεται προϊόντα υγείας, συνταγογραφούμενα και μη. Αναπτύσσει Φαρμακευτικά, OTC και καλλυντικά προϊόντα για τρίτους χρησιμοποιώντας την επιστημονική εξειδίκευση και τις τεχνολογίες που διαθέτει

OPERATION CENTERS Cyprus Headquarters Production / distribution Exploratory R & D Commercial activity Dermocosmetics, OTC, Pharma 750 employees France U.S. Greece Supercritical Fluids (SCF) R&D & Pilot Production Dermocosmetics International 33 employees Corporate R&D Pharma / OTC 23 employees Local Commercial / Wholesale activity Bridge to Middle East Cyprus

LAVIPHARM S.A. (Greece) Diversified Business Pharmaceuticals / OTC Cosmetics Distribution / Wholesale JV’s Manufacturing Listed on Athens Stock Exchange Revenue in 2001 ~ Euros 300 mill

Lavipharm Laboratories Inc. Located near Princeton, NJ In the heart of the “Pharmaceutical Corridor“ Facilities 27 Acres of land 50,000 sq. ft. building Houses Corp. Management- and R&D-team Lab and Pilot Plant

France Nancy - Separex SCF Lab Process Lab Equipment Design / Construction Pilot Plant Vannes - Hitex SCF Scale Up Extraction Commercial / Industrial Production

Lawrence, MA Lavipharm owns 30% of Phasex and perpetual and exclusive rights to Phasex proprietary technology for Pharmaceutical and Cosmetic applications Phasex is a leader in development of industrial applications for SCF technology Polymer Design & Processing Lab Scale SCF equipment

Quick-Dis™ / Slow-Dis™ Super Critical Fluids Transdermals Quick-Dis™ / Slow-Dis™ and Other Delivery technologies

Eπιδοτούμενα Ερευνητικά Προγράμματα LAVIPHARM A.E. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΠΕΝΔΥΣΗ (χιλ. δρχ.) BRITE - EURAM II BE 3621 Molecular and Nano-Scale Drug Delivery Systems 804.170 ΕΠΕΤ ΙΙ 410 Ανάπτυξη διαδερμικών και οσμωτικών θεραπευτικών συστημάτων 458.825 ΕΠΕΤ ΙΙ ΔΙΑΤΡΟ-40 Φυτοχημικός έλεγχος και βιοδιαθεσιμότητα συστατικών από ελληνικές ποικιλίες ελαιοδένδρων και τομάτας 100.000 ΕΠΕΤ ΙΙ (146) Σχεδιασμός και ανάπτυξη καινοτόμων θεραπευτικών συστημάτων παρατεταμένης δράσης ΕΠΕΤ ΙΙ (104) Ανάπτυξη μεθόδων πρωτεινικής μηχανικής στη παραγωγή πρωτεινών και άλλων βιομορίων ιατρικού και βιοτεχνολογικού ενδιαφέροντος 380.000 280.000

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΠΕΝΔΥΣΗ (χιλ. δρχ) ΠΑΒΕ (279) Ανάπτυξη αμφίφιλων υδροπηκτών για συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων 67.200 ΥΠΕΡ (97ΥΠ 226) Ανάπτυξη και in vitro αξιολόγηση σφαιριδίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων με τη χρήση πειραματικού σχεδιασμού 15.600 ΥΠΕΡ (97ΥΠ 227) Εφαρμογή in vitro/in vivo συσχετίσεων στην ανάπτυξη φαρμακοτεχνικών μορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης 18.000 ΠΑΒΕΤ 2000 (00ΒΕ308) Ανάπτυξη Βιολογικά Δραστικών Προιόντων με Αντιμικροβιακή και Επουλωτική Δράση από Φυτά της Παραδοσιακής Θεραπευτικής 76.500 ACTAPHARM (QLK3-CT-2001-01783) Novel sources of Actinomycetes diversity for detection of antimicrobial agents with pharmaceutical applications 861.211

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΠΕΝΔΥΣΗ (χιλ. δρχ) ΠΑΒΕ (279) Ανάπτυξη αμφίφιλων υδροπηκτών για συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων 67.200 ΥΠΕΡ (97ΥΠ 226) Ανάπτυξη και in vitro αξιολόγηση σφαιριδίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων με τη χρήση πειραματικού σχεδιασμού 15.600 ΥΠΕΡ (97ΥΠ 227) Εφαρμογή in vitro/in vivo συσχετίσεων στην ανάπτυξη φαρμακοτεχνικών μορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης 18.000 ΠΑΒΕΤ 2000 (00ΒΕ308) Ανάπτυξη Βιολογικά Δραστικών Προιόντων με Αντιμικροβιακή και Επουλωτική Δράση από Φυτά της Παραδοσιακής Θεραπευτικής 76.500 ACTAPHARM (QLK3-CT-2001-01783) Novel sources of Actinomycetes diversity for detection of antimicrobial agents with pharmaceutical applications 861.211

ΠΑΒΕ 279 Ανάπτυξη αμφίφιλων υδροπηκτών για συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων

Ανάδοχος : LAVIPHARM AE Επιστημονικός υπεύθυνος έργου : Σπυρίδων Φωτεινός Υπεργολάβος : ΕΚΕΦΕ « ΔΗΜΟΚΡΙΤΟΣ» Ομάδα ερευνητή Δρα Α. Στούμπου Προϋπολογισμός : 67.200.000 δρχ. Διάρκεια έργου : 24 μήνες

Αντικείμενο του έργου Ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη σε εργαστηριακή κλίμακα, συστημάτων αμφίφιλων υδροπηκτών και η εφαρμογή τους σε συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης δραστικών ουσιών.

Πλεονεκτήματα των συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης έναντι των συμβατικών μορφών χορήγησης α) βέλτιστη συγκέντρωση φαρμάκου β) προβλέψιμος και αναπαραγωγίσιμος ρυθμός έκλυσης γ) αύξηση της διάρκειας αποτελεσματικής δράσης δ) περιορισμό των ανεπιθύμητων παρενεργειών, αλλά και τη συχνότητα της δοσολογίας ε) αριστοποίηση της θεραπευτικής αγωγής

Αμφιφιλικά πολυμερή ελεγχόμενης αποδέσμευσης Υδρόφοβες περιοχές διεσπαρμένες στη συνεχή υδρόφιλη φάση

Αποτελέσματα Παραγωγή αμφιφιλικών διφασικών υδροπηκτών από κατάλληλα τροποποιημένα παράγωγα της κυτταρίνης Παραγωγή με επαναληψιμότητα προιόντων σε εργαστηριακή κλίμακα, που ικανοποιούν τις ποιοτικές τους προδιαγραφές Μελέτη ρυθμών έκλυσης φαρμάκων (τρυπτοφάνη, θεοφυλλίνη) Ανάπτυξη μαθηματικού μοντέλου

Μελλοντικές ενέργειες Μεταφορά της τεχνολογίας παραγωγής των αμφιφιλικών υδροπηκτών από την εργαστηριακή στην πιλοτική κλίμακα Παραγωγή δοκιμαστικών βιοπαρτίδων για την ανακλιμάκωση (scale-up) της συνθετικής διαδικασίας Επιλογή φαρμακευτικών ουσιών με κλινικό όφελος για συστήματα υδροπηκτών

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΠΕΝΔΥΣΗ (χιλ. δρχ) ΠΑΒΕ (279) Ανάπτυξη αμφίφιλων υδροπηκτών για συστήματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων 67.200 ΥΠΕΡ (97ΥΠ 226) Ανάπτυξη και in vitro αξιολόγηση σφαιριδίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης φαρμάκων με τη χρήση πειραματικού σχεδιασμού 15.600 ΥΠΕΡ (97ΥΠ 227) Εφαρμογή in vitro/in vivo συσχετίσεων στην ανάπτυξη φαρμακοτεχνικών μορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης 18.000 ΠΑΒΕΤ 2000 (00ΒΕ308) Ανάπτυξη Βιολογικά Δραστικών Προιόντων με Αντιμικροβιακή και Επουλωτική Δράση από Φυτά της Παραδοσιακής Θεραπευτικής 76.500 ACTAPHARM (QLK3-CT-2001-01783) Novel sources of Actinomycetes diversity for detection of antimicrobial agents with pharmaceutical applications 861.211

ΠΑΒΕΤ 2000 (00ΒΕ308) Ανάπτυξη βιολογικά δραστικών προϊόντων με αντιμικροβιακή και επουλωτική δράση από φυτά της παραδοσιακής θεραπευτικής

Ανάδοχος εταιρία : LAVIPHARM A.E. ` Επιστημονικός Υπεύθυνος : Σπυρίδων Φωτεινός Συνεργαζόμενη εταιρία : ΕΝΩΣΗ ΜΑΣΤΙΧΟΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΧΙΟΥ Δημόσιοι φορείς : Πανεπιστήμιο Αθηνών, Φαρμακευτική Σχολή Ε.Κ.Ε.Φ.Ε. Δημόκριτος, Εργαστήριο Κυτταρικού Πολλαπλασιασμού και Γήρανσης Ελληνικό Ινστιτούτο Παστέρ, Εργαστήριο Βακτηριολογίας Προυπολογισμός έργου : 76.500.000 εκατ. δρχ. Χρονική διάρκεια έργου : 24 μήνες

Αντικείμενο του έργου 1. Απομόνωση και ταυτοποίηση της δομής των μορίων από τη Μαστίχα της Χίου και από το φυτό Υπερικό (βάλσαμο) που παρουσιάζουν αντιμικροβιακή δράση (Helicobacter pylori, Gram θετικών και αρνητικών βακτηρίων) επουλωτική δράση αντιοξειδωτική δράση 2. Ανάπτυξη φαρμακευτικών ή καλλυντικών προϊόντων για τοπική εφαρμογή ή από του στόματος χορήγηση

Αντι-ιικη (κυτταρομεγαλοιού HCMV) Η Μαστίχα Χίου παράγεται από το ελληνικό ενδημικό φυτό Pistachia lentiscus var. Chia (οικογένεια Anacardiaceae). Πρόκειται για αειθαλή θάμνο που παράγει μετά από χάραξη του κορμού μια ρητινώδη ουσία. Στην παραδοσιακή ιατρική χρησιμοποιείται για : Άλγος στομάχου Δυσπεψία Πεπτικό έλκος Το Hypericum Perforatum (κοινώς «βάλσαμο») φύεται στην Ελλάδα και σε άλλες περιοχές της Μεσογείου με βιολογικές δράσεις : Επουλωτική Αντι-μικροβιακή Αντι-οξειδωτική Αντι-φλεγμονώδη Αντι-ιικη (κυτταρομεγαλοιού HCMV) Αντι-καταθλιπτική

Με τη χρήση του ακατέργαστου κόμμεος της μαστίχας Χίου, δεν διευκολύνεται η κατάλληλη κατανομή των δραστικών στο στομάχι. Ο λόγος είναι η παρουσία ενός μη δραστικού πολυμερούς στο κόμμι, που απαγορεύει την παραλαβή και πλήρη κατανομή των δραστικών Μετά από χρόνια έρευνας σχεδιάστηκε από την LAVIPHARM ένα ειδικό Εκχύλισμα Μαστίχας, ελεύθερο πολυμερούς, χωρίς καμία χημική μετατροπή των συστατικών με σκοπό να βελτιώσει τα εργαστηριακά αποτελέσματα των ασθενών

1. Συλλογή πρώτων υλών και Φυτοχημική μελέτη 2. Απομάκρυνση πολυμερούς και παραλαβή Ολικού Εκχυλίσματος Ρητίνη + EtOAC + MeOH (1:3) Καθίζηση Διήθηση Παραλαβή Ολικού Εκχυλίσματος

Από το όξινο κλάσμα με χρωματογραφικές τεχνικές απομονώνονται 6 τριτερπενικά οξέα. Από το ουδέτερο κλάσμα με αντίστοιχες τεχνικές απομονώνονται 7 τριτερπένια και αλδεύδες, οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί ποτέ Το μαστιχέλαιο περιέχει διάφορα πτητικά συστατικά

Hypericum perforatum (“βάλσαμο”) Παραλαβή εκχυλισμάτων υπερικού Πιστοποίηση υπερικίνης στο μεθανολικό εκχύλισμα του φυτού

Μελετήθηκαν τα: ολικό εκχύλισμα μαστίχας όξινο κλάσμα ουδέτερο κλάσμα και, ένα ολικό εκχύλισμα βάλσαμου Ιn vitro και ex vivo για Αντι-μικροβιακές Επουλωτικές Αντι-οξειδωτικές και Κυτταροστατικές ιδιότητές τους

Μελέτη αντιμικροβιακής δράσης In vitro έλεγχος αντι-μικροβιακής δράσης των παρασκευασμάτων της μαστίχας έναντι Gram (+) βακτηρίων Gram (-) βακτηρίων Propionibacterium acnes CIP 53117 και Helicobacter pylori (17 απομονωμένα στελέχη) με προσδιορισμό της Ελάχιστης Βακτηριοκτόνου Συγκέντρωσης (MBC)

Μελέτη επουλωτικής δράσης Χρησιμοποιήθηκαν διεθνώς αποδεκτές δοκιμασίες για τη μέτρηση: Κυτταρικού πολλαπλασιασμού Σύνθεσης κολλαγόνου Έκκρισης μεταλλοπρωτεασών

Μέτρηση ρυθμού κυτταρικού πολλαπλασιασμού Όλα τα εκχυλίσματα μαστίχας εξασκούν μια ανασταλτική δράση επί της σύνθεσης DNA (παύει να παρατηρείται μόνο σε χαμηλές συγκεντρώσεις δηλ. 0.05-0.01 μg/ml)

Μέτρηση του ρυθμού κυτταρικού πολλαπλασιασμού PRM-43= Ολικό εκχύλισμα μαστίχας PRM-44= Όξινο κλάσμα PRM-45= Ουδέτερο κλάσμα

Μέτρηση σύνθεσης κολλαγόνου Η πιο σημαντική παράμετρος της ιστικής επούλωσης είναι η εναπόθεση συστατικών της εξωκυττάριας μήτρας στην πληγή. Το κυριότερο συστατικό της εξωκυττάριας μήτρας είναι το κολλαγόνο. Μετρήθηκε η σύνθεση και έκκριση κολλαγόνου από τους δερματικούς ινοβλάστες, μετά τη διέγερση με εκχυλίσματα μαστίχας, με τη μέθοδο της τριτιωμένης προλίνης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η Μαστίχα και τα εκχυλίσματά της επάγουν τη σύνθεση κολλαγόνου

Μέτρηση σύνθεσης κολλαγόνου PRM-43= Ολικό εκχύλισμα μαστίχας PRM-44= Όξινο κλάσμα PRM-45= Ουδέτερο κλάσμα

Μέτρηση έκκρισης μεταλλοπρωτεασών Η εναπόθεση κολλαγόνου στην περιοχή της πληγής καθορίζεται από : (+) το ρυθμό σύνθεσης και έκκρισής του και (-) το ρυθμό καταβολισμού του μέσω των κολλαγονασών, ένζυμα της οικογενείας των μεταλλοπρωτεασών (MMPs) Η έκκριση μεταλλοπρωτεασών από τους ινοβλάστες μετά από επίδραση εκχυλισμάτων μαστίχας υπολογίσθηκε με τη μέθοδο της ζυμογραφίας. Tα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλα τα εκχυλίσματα μαστίχας προκαλούν μία έντονη μείωση της κολλαγονάσης MMP-1.

Μέτρηση έκκρισης μεταλλοπρωτεασών PRM-43= Ολικό εκχύλισμα μαστίχας PRM-44= Όξινο κλάσμα PRM-45= Ουδέτερο κλάσμα

Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι όταν τα εκχυλίσματα μαστίχας ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι όταν τα εκχυλίσματα μαστίχας δράσουν επί ανθρωπίνων ινοβλαστών σε in vitro καλλιέργειες : Αναστέλλουν την σύνθεση DNA Επάγουν τη σύνθεση κολλαγόνου Μειώνουν την έκκριση μεταλλοπρωτεάσης MMP1 Δεν παρουσιάζουν σημαντική αντιοξειδωτική δράση

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ (συνέχεια) Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι όταν τα εκχυλίσματα βάλσαμου δράσουν επί ανθρωπίνων ινοβλαστών σε in vitro καλλιέργειες : Προκαλούν οριακή αναστολή της σύνθεσης DNA Επάγουν τη σύνθεση κολλαγόνου Μειώνουν την έκκριση μεταλλοπρωτεάσης MMP1 Ασκούν Ισχυρότατη αντιοξειδωτική δράση

Εμπορική εκμετάλλευση αποτελεσμάτων 1. Πωλήσεις εκχυλισμάτων Μαστίχας Προώθηση ειδικών εκχυλισμάτων Μαστίχας και διαφόρων μιγμάτων τους στο εξωτερικό 2. Πωλήσεις προϊόντων που περιέχουν εκχυλίσματα Μαστίχας Αντιόξινα δισκία με δράση εναντίον του H. Pylori Σειρά προϊόντων στοματικής υγιεινής LAVIDENT

LaviDent Sensitive FLUORIDE Daily relief and Protection for the sensitive teeth LaviDent Perioactive FLUORIDE Antibacterial, Protects from Periodontal & Gum diseases LaviDent Advanced FLUORIDE Daily Protection from Plaque, Tartar, Gingivitis and Caries LaviDent Perioactive SOLUTION Antibacterial, Protects from Periodontal & gum diseases

Μελλοντικές αναπτύξεις Συνδυασμός εκχυλισμάτων Μαστίχας με τις πρωτοποριακές τεχνολογίες της LAVIPHARM : Solid gel technology Liquid patch technology Slow-Dis™ Quick-Dis™

Thank You! Please visit us at www.lavipharm.com