SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS (SERMs)

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ Παραγονται από τα κοκκώδη κυρίως κύτταρα των ωοθηκων τα κύτταρα της θήκης των ωοθηκών δέχονται ορμονικό σήμα από την ωχρινοτρόπο ορμόνη LH Testosterone-Estrogen Binding Globulin ή ΤΕGB.

Δράσεις οιστρογόνων ανάπτυξη των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του γυναικείου φυλου ενδομήτριες μεταβολές κατά τη διάρκεια του καταμήνιου κύκλου διατήρηση της ομοιόστασης των οστών ρύθμιση του ισοζυγίου νερού-νατρίου αύξηση της αντιδραστικότητας και της συσταλτικότητας της εγγυμόνου μήτρας

Υποδοχείς και διαδικασίες εισόδου σε κύτταρα-στόχους μεταφέρονται από το εξωκυττάριο υγρό στο κυτταρόπλασμα με την βοήθεια αντιδραστικών πρωτεινών συνδέονται με ειδικούς οιστρογονικούς υποδοχείς τροποποιημένες διαπηρυνικές πρωτεϊνες μέλη της υπεροικογένειας των στεροειδικών υποδοχέων

το σύμπλεγμα διμερίζεται και υφίσταται μορφολογικές και δομικές μεταβολές αναδεικνύουν τις συνδέσιμες περιοχές του συμπλέγματος υψηλής συγγένειας αλληλεπίδραση με ανάλογες περιοχές του DNA τροποποίηση της έκφρασης του κυττάρου στόχου οιστρογονικά μόρια προκαλούν αλλαγές της σύσταστης του ενδοκυττάριου υγρού σε επίπεδο ιόντων επάγεται από τη δράση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP).

Τύποι οιστρογονικών υποδοχέων ΕRα(estrogen receptor a) περιγράφηκε το 1962 ευθύνεται για την επίδραση των οιστρογόνων πάνω σε ιστούς όπως το αγγειακό τοίχωμα, το κεντρικό νευρικό σύστημα αλλά κυρίως τα βασικά μέρη του γυναικείου γεννητικού συστήματος κωδικοποιείται από το χρωμόσωμα 6

η προτεινόμενη ύπαρξη ενός μόνου είδους μορίου υποδοχής των οιστρογόνων δεν μπορούσε να εξηγήσει την πολυπλοκότητα της δράσης των συνθετικών οιστρογόνων και αντιοιστρογόνων in vitro και τη συχνά διαφορετική δράση των οιστρογόνων ανάλογα με το ποιον ιστό επηρεάζουν.

ΕRβ To 1996 ανακαλύφθηκε και περιγράφηκε ένας δεύτερος υποδοχέας πρόκειται για πρωτεϊνη που εδράζει και κωδικοποιείται από διαφορετικό χρωμόσωμα ελαφρά μικρότερου μοριακού βάρους διαθέτει 6 ισότυπους ΕRβ 1 έως 5 και cx.

αυξανόμενη συγγένεια ως προς μόρια οιστραδιόλης Ο cx ρυθμιστής της υπερβολικής έκφρασης των υπολοίπων ισοτύπων

Μορφολογία και λειτουργίες των υποδοχέων 5-6 μεταγράψιμες περιοχές Α, Β, Γ, Δ, Ε,F Α, Β διαντιδρούν με κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες του τύπου IGF και VEGF C περιλαμβάνει κωδικοποιημένες τις πληροφορίες για τον διμερισμό των υποδεκτικών αυτών μορίων D διαθέτει πληροφορίες για την πυρηνική εντόπιση E,F διαντίδραση με πυρηνικούς παράγοντες που δρουν ως συναγωνιστές στην λειτουργία των οιστρογόνων.

ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΚΑΙ ΑΝΤΙ-ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ τα φυσικα οιστρογα π.χ. η οιστραδιολη,δρουν ως αγωνιστες των υποδοχεων άλλες σαν ανταγωνιστες,εμποδιζοντας την ενωση των οιστρογονικων μοριων με τους υποδοχεις τους δυο μεγαλες κατηγοριες αναλογα με τα λειτουργικα φαινομενα που εμφανιζουν

Οι εκλεκτικοι τροποποιητες,(SERMs) εχουν την ιδιοτητα να δρουν σε αλλους ιστους σαν αγωνιστες και σε αλλους σαν ανταγωνιστες Δρουν ετσι,ανταγωνιστικα απεναντι στο AF2 τμημα,και τουλαχιστον για τον ERα,δρουν συναγωνιστικα στο AF1 τμημα ICI 164384,μπλοκαρουν ολοκληρωτικα την δραση των οιστρογονικων μοριων,εμποδιζοντας την εκφραση τοσο του AF1 οσο και τουAF2.

μορφολογια και η διαμορφωση των υποδοχεων παιζει κυριαρχο ρολο στην μεταγραφικη δυνατοτητα αγωνιστικης ή ανταγωνιστικης δρασης απεναντι στα οιστρογονα Αμιγη αντι-οιστρογονα δημιουργουν τετοιες στερεοχημικες δομες οι οποιες απενεργοποιουν τους υποδοχεις

Οιστρογονα:το καρβοξυ-τελικο ακρο «αγκαλιαζει» την ορμονοδραστικη περιοχη του υποδοχεα,και ετσι εκθετει καποιες συνδετικες περιοχες σε πυρηνικους ενεργοποιητες SERMs:επαναπροσδιοριζεται εντος του κυτταρου και να αποφευγεται ετσι η εκθεση σε συναγωνιστικους πυρηνικους παραγοντες αντι-οιστρογόνα:προκαλουν πληρη αποσταθεροποιηση σε καποια περιοχη του,προφανως στο λειτουργικο του τμημα.

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΔΥΟ ΤΥΠΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΣΤΟΥΣ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ

Ταμοξιφενη και Ραλοξιφενη Η Ταμοξιφενη είναι ανταγωνιστικος αναστολεας της συνδεσης των οιστρογονων Η Ραλοξιφενη,αποτελει προτυπο μοριου το οποιο εμφανιζει οιστρογονικη δραση στον οστιτη ιστο και το καρδιαγγειακο συστημα,αλλα όχι και στους ιστους του γεννητικου συστηματος

Στην Αμερικη εχουμε ετησιως πανω από 1. 500 Στην Αμερικη εχουμε ετησιως πανω από 1.500.000 καταγματα οφειλομενα σε οστεοπορωση,εκ των οποιων το 12%-20% αποβαινουν θανατηφορα σε διαστημα εως 12 μηνες.Κάθε γυναικα λευκης φυλης διαθετει γυρω στο 16% πιθανοτητες για ένα μηριαιο καταγμα και 32% πιθανοτητες για μη τραυματικο σπονδυλικο καταγμα κατά τη διαρκεια της ζωης της μετα την εμμηνοπαυση.

Η Ραλοξιφενη,σαν μοριο,εχει την ιδιοτητα να αντιδρα με τους οιστρογονικους υποδοχεις,εκδηλονωντας διαφορετικα φαινομενα από τη οιστραδιολη,σε ορισμενους ιστου το πρωτο μελος της σειρας των βενζοθειοφαινικων ενωσεων που χαρακτηριστικε ξεκαθαρα σαν εκλεκτικος τροποποιητής ειδικα σχεδιασμενη να διατηρει την αναγκαια οιστρογονικη δραστηριοτητα στον οστιτη ιστο και τα λιπιδια του πλασματος αντιοιστρογονικη δραστηριοτητα όταν επιδρα στο ενδομητριο και τον μαστικο αδενα

φαρμακοκινητικες ιδιοτητες δεν μεταβολιζεται από τον κυκλο του κυτοχρωματος Ρ450 μεγαλες δομικες μεταβολες δεν διαντιδρα με άλλες φαρμακευτικες ουσιες χρονος ημιζωης περιπου 27 ωρες

ΠΛΗΘΗΣΜΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ 601 μεταεμμηνοπαυσιακες γυναικες 30,60 ή 150 mg Ραλοξιφενης ημερησιως placebo 400-600mg Ca ως συμπληρωμα διατροφης

οι γυναικες που ελαβαν 60mg αυξησαν την οστικη τους πυκνοτητα κατά 1,6% στην σπονδυλικη στηλη,1,6% στους μηρους και 1,4% στο συνολο του σκελετου. λιγοτερα εντονα αναβολικες επιδρασεις στον οστιτη ιστο,από αυτές της οιστραδιολης και της Αλενδρονατης (Fosamax) δεικτες οστικης καταστροφης όπως η αλκαλικη φωσφαταση και η οστεοκαλσινη του πλασματος,αλλα και η διουρικη αποβολη ασβεστειου,ηταν εξισου μειωμενες με αυτές των γυναικων εκεινων που λαμβαναν οιστραδιολη.

ΠΛΗΘΗΣΜΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ 51 μετεμμηνοπαυσιακες γυναικες,οι οποιες ειχαν τουλαχιστον 5 χρονια από την τελευταια εμμηνορυσια εμφανιζαν από 1 εως 3 μοναδες ελλατωμενη την οστικη τους μαζα

απαγορευτικα κρητηρια 1)όχι χρηση οιστρογονων,καλσιτονινης,κορτικοστεροειδων ή προγεστινης μεσα στους τελευταιους 6 μηνες 2)Απουσια ιστορικου καταγματος μηριαιου ή σπονδυλικης στηλης,όπως επισης και οστεοαρθριτιδας και σκολιωσεως 3)όχι παρελθουσα χρηση φθοριου και διφωσφονικων αλατων 4)Απουσια ιστορικων καρκινου,μητρορραγιας,και θρομβοεμβολικων επισοδιων τα τελευταια 5 χρονια 5)Ημερησια ληψη ασβεστιου μεταξυ 500 και 1500mg 6)Απουσια ιστορικου συστηματικης νοσου ή ενδοκρινικης δυσλειτουργιας που θα μπορουσε να επηρεασει την ομοιοσταση των οστων.

60mg Ραλοξιφενης ή 0,625mg οιστρογονων για 6 μηνες. οστικη βιοψια μετρηση της οστικης πυκνοτητας με ακτινογραφικες μεθοδους μετρηση των δεικτων οστικης αποδομησης αλκαλικη φωσφαταση του πλασματος(bone specific alkaline phospatase BSAP) οστεοκαλσινη (OC) C τελικο τυπο Ι του πεπτιδιου του πρωτοκολλαγονου(CICP)

Ραλοξιφενη 60mg/day Οιστραδιολη 0,625mg/day Οστικη πυκνοτητα σε g/cc Ιερη μοιρα σπονδυλικης στηλης 1,06 1,23 1,06 1,22 Αυχενικη μοιρα σπονδυλικης στηλης 0,84 0,95 0,83 0,96 Μειζων τροχαντηρας 0,76 0,88 0,76 0,90 Τριγωνο Ward 0,70 0,84 0,68 0,82 Συνολο σκελετου 1,09 1,18 1,06 1,16 Μεταβολισμος οστικης μαζας (ελλατωση κατά…)σε mg Αλκαλικη φωσφαταση 7,9 6,1 Οστεοκαλσινη 8,8 CICP 23 21,3 NTx/Cr 20,6 15,4 CTx/Cr 119 132 D/Cr 2,9 1,9

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΡΑΛΟΞΙΦΕΝΗΣ ΣΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ μιμειται και παλι τη δραση των οιστρογονων προστατευοντας το τοιχωμα των αιμοφορων αγγειων από υπερβολικη εναποθεση VLDL και LDL μετα την εμμηνοπαυση ή ενδεχομενη ωοθηκεκτομη,ο κυνδινος εμφανισης αθηροματογενεσης,για τα δυο φυλα εξισωνεται

ΠΛΗΘΗΣΜΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ 390 υγειης μετεμμηνοπαυσιακες γυναικες 60 ή 120mg Ραλοξιφενης,ή 0,625mg οιστραδιολης συνδιαζομενα με 2,5mg medroxyprogesterone Placebo αποτελεσματα ληφθηκαν τοσο σε περιοδο 3 οσο και 6 μηνων

η Ραλοξιφενη μειωσε τα επιπεδα τοσο της LDL οσο και της ολικης χοληστερολης στο αιμα κατά 12% σε συγκριση με το ποσο που διεθεταν στο τελος των 6 μηνων στο αιμα τους οι γυναικες που ειχαν λαβει το Placebo. το ποσο της HDL παρεμεινε με τη χρηση της Ραλοξιφενης σταθερο,ενώ με τη χρηση οιστρογονων αυξηθηκε κατά 10%

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΟ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟ,ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΠΟ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ 969 μεταεμμηνοπαυσιακες γυναικες 30-150mg Ραλοξιφενης Placebo.

στο τελος του πειραματος το παχος του ενδομητριου αυτων το γυναικων δε διεφερε από το παχος του ενδομητριου γυναικων που λαμβανα το Placebo. δεν σημειωθηκε ωριμανση των γεννητικων ιστων 77% των γυναικων που λαμβαναν 0,625mg οιστρογονων εντονη αναπτυξη και ωριμανση των κυτταρων του ενδομητριου μεγαλυτερη επιπτωση κολπιτιδας

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΟ ΜΑΣΤΙΚΟ ΑΔΕΝΑ,ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΑΣΤΙΚΩΝ ΟΓΚΩΝ βελτιωση καποιων εκλεκτικων υποδοχεων με αντιοιστρογονικη δραση Ταμοξιφενη Ραλοξιφενη,ασφαλεστερη και αποτελεσματικοτερη λυση οσον αφορα τις μαστικες νεοπλασιες.

ΠΛΗΘΗΣΜΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ 7.705 μεταεμμηνοπαυσιακες γυναικες και σε 25 χωρες κατω από 80 ετων δεν ειχαν ιστορικο καρκινου του μαστου,επιθετικου καρκινου του ενδομητριου και θρομβοεμβολικων επισοδιων

Placebo 120mg ειτε 60mg Ραλοξιφενης Placebo 2576 γυναικες 77 περιπτωσεις καρκινου του μαστου οι 33 ανηκαν στις 5129 γυναικες που λαμβαναν την Ραλοξιφενη οι υπολοιπες 44 σε αυτές που λαμβαναν το Placebo πιο επιθετικες μορφες νεοπλασιας,οι 22 εμφανιστηκαν σε γυναικες που λαμβαναν Ραλοξιφενη

ΤΑΜΟΞΙΦΕΝΗ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ

ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ η οιστραδιολη επιφερει ωριμανση και εξελιξη σε καρκινους οι οποιοι χαρακτηριζονται ως ER+ Η Ταμοξιφενη αρκετα δραστικο φαρμακο εναντια στον καρκινο του μαστου υδροξυ-Ταμοξιφενη αυξηση του κυνδινου για καρκινο της μητρας παρενεργειες από το αναπνευστικο

διακριση των καρκινων που παρουσιαζονται στο μαστικο αδενα,σε δυο κατηγοριες ERα+ και σε ΕRα- και οι δυο τυπου υποδοχεων μπορουν να είναι παροντες σε καρκινους του μαστου,σε διαφορετικες όμως συγκεντρωσεις και παιζοντας διαφορετικους ρολους

ανταγωνιστικη δραστηριοτητα προκαλειται κυριως από την βασικη αλυσιδα –Ο-(CH2)2N(CH3)2 μεσω αποκλεισμου της 12ης ελικας του DNA που κωδικοποιει τις υποδεκιτκες ακολουθειες πρωαγει τη μεταφραση αλληλουχιων που κωδικοποιουν ενζυμικους αναστολεις όπως είναι η αντι-αρωματαση

Οι οιστρογονικοι υποδοχεις δρουν με δυο διαφορετικους δρομους οι ογκοι του μαστου εχουν τετοια ιστολογικη προελευση και οι υποδοχεις δρουν υπο τετοια βαση,ώστε είναι ανθεκτικοι απεναντι στην Ταμοξιφενη Το γεγονος αυτό,σε συνδιασμο με άλλες παρενεργειες της Ταμοξιφενης οδηγησε στην αναζητηση νεων εκλεκτικων υποδοχεων

ΜΕΤΑΛΛΟΓΕΝΗ ΠΑΡΑΓΩΓΑ Ανοργανα συμπλεγματα με στοιχεια μεταλλα ειχαν από παλια γνωστες αντικαρκινικες ιδιοτητες Τιτανιο,Σιδηρος,Μολυβδαινιο,και Βαναδιο συγκροτησαν ανασχηματισμενα,συνθετα μορια Ταμοξιφενης αντικατασταση του αρωματικου δακτυλιου της β- θεσεως του μοριου της Ταμοξιφενης με μεταλλικο αρωματικο δακτυλιο

μεγαλυτερη ισχυς λιποφιλος χαρακτηρας αλυσιδες διαφορων μηκων με η=2,3,4,5…. πειραματα στα οποια χρησιμοποιηθηκαν κυτταρα του τυπου MCF7 και MDA-MB231 ERα+ και ERα- αντίστοιχα

Μεγαλο όμως ενδιαφερον παρουσιαζουν τα αποτελεσματα της συγκρισης της δρασης των μεταλλικων παραγωγων MDA-MB231 τα μεταλλικα παραγωγα,εμφανιζουν ογκοκατασταλτικη δραση η οποια και εδώ εξαρταται από το μηκος της αλυσιδας τους Χαρακτηριστικο είναι ότι οι μεταλλικες ριζες από μονες τους δεν εχουν απολυτως καμμια δραση επι των νεοπλασματικων κυτταρων.

ΠΡΟΤΕΙΝΩΜΕΝΟΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΜΕΤΑΛΛΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΕR α σαν ρυθμιστης ορισμενων γονιδιων που ελεγχουν αντιοξειδωτικα φαινομενα στο κυτταρο καθορισμος των συγκεντρωσεων των δραστικων ελευθερων ριζων Εισαγωντας αυτή την οργανο-μεταλλικη λειτουργια που απελευθερωνει ΟΗ- η Ταμοξιφενη εμφανιζει διαφορετικη συμπεριφορα αναλογα με το ειδος των υποδοχεων (ferrocifens),όχι μονο δρουν αλλαζοντας τη στερεοδομη των υποδοχεων όπως και η Ταμοξιφενη,αλλα επιπλεον δημιουργουν και έναν οξειδοτικο παραγοντα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΡΡΕΝΑ ΑΤΟΜΑ διαφοροι τυποι κυτταρων του ανδρα,όπως οι οστεοβλαστες και τα κυτταρα των μαστων,διαθετουν υποδοχεις για οιστρογονα συγγενης ελλειψη των γονιδιων που κωδικοποιουν τους συγκεκριμενους οιστρογονικους υποδοχεις-οστεοπόρωση

μετατροπη της τεστοστερονης,με τη βοηθεια του ενζυμου αρωματαση που εδρευει σε διαφορους ιστους όπως είναι ο λιπωδης εμπλεκονται ενεργα στη διαδικασια της υπερπλασιας του προστατη δημιουργια της γυναικομαστιας π.χ. σε παχυσαρκα ατομα.

μη ορμονικης φυσης αντιοιστρογονο ανδρωβλαστωματα και οι ογκοι Leydig πρωλακτινωμα με Ταμοξιφενη μπλοκαρουμε τους οιστρογονικους υποδοχεις αποφευγεται η εξελιξη της επιδρασης των παραγχθεντων οιστρογονων.

ανταγωνιστικη δραση στο ενδομητριο Χαρακτηριστικος δεικτης της συμπεριφορας αυτης είναι το γεγονος ότι σε κανενα πειραμα επι υγειους τουλαχιστον υποστωματος δεν εμφανηστηκαν μητρορραγικα επισοδια,πραγμα που θεωρηθηκε ότι σχετιζεται με τις εντονα αντι-μιτωτικες,αντι-αποπτωτικες και αντι-υπερπλαστικες ιδοτητες της Ραλοξιφενης τοσο στο ενδομητριο,στο πλακωδες επιθηλιο,οσο και στους γαλακτοφορους,μαζικους αδενες

συγκριτικη επιδραση των εκλεκτικων τροποποιητων 3ης γενιας Ly353381HCL χαμηλου σταδιου καρκινο του μαστου υψηλοτερο κινδυνο για προσβολη γενετικος επιτοπος BRCA1 και BRCA2,πραγμα που προδιαθετει κατά 10% επιπλεον σε καρκινο του μαστου.

καθυστερημενη κατανομη επι των ιστων όταν λαμβανονται per. os νεα μοριακα σχηματα του βενζοθειοφαινικου δακτυλιου της που επιτρεπουν καλυτερες φαρμακοκινητικες ιδιοτητες CP-336156 60% καλυτερη ιστικη κατανομη

Ligand ERa ERb 17b-Estradiol 100 Diethylstilbestrol 468 295 Tamoxifen 6 7

Κυριο μελος της ομαδας των ενεργοποιητων αποτελει ο SRC-1 που διαθετει ιδιοτητες ιστονης (ακετυλοτρανσφερασης) επιτρεπει την αποσυμπιεση της χρωματινης «αποσβαινεται» από αναστολεις όπως ο SMRT με δραση από-ακετυλοτρανσφερασης. Ο μετασχηματισμος της Η-12 (helix-12),δημιουργει την καταλληλη δομη επι των υποδοχεων ώστε να μπορεσουν να δρασουν μορια του τυπου SRC-1 ακολουθιες της μορφης:Λευκινη-Χ-Χ-Λευκινη-Λευκινη,οπου Χ είναι ένα οποιοδηποτε αμινοξυ.